NJP-3500型膠囊填充機清潔驗證方案邱

1、NJP-3500型膠囊填充機清潔驗證方案起草人：日期：年月日審核人：日期：年月日批準(zhǔn)人：日期：年月日實施日期：年月日江西中興漢方藥業(yè)有限公司設(shè)備清潔驗證方案編號：設(shè)備清潔驗證方案編號：STP/YZFA(04)004-01第第 頁在本方案實施前，應(yīng)對方案實施過程中涉及人員進行培訓(xùn)，以保證方案順利實施，并做好培訓(xùn)記錄。5風(fēng)險評估經(jīng)驗證與確認(rèn)小組人員共同進行風(fēng)險評估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險、改進及控制措施提出了確認(rèn)要求；評估依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程，分析詳見下表。風(fēng)險評估分析表風(fēng)險因素風(fēng)險影響可能性P嚴(yán)重性S可測性D風(fēng)險系數(shù)風(fēng)險控制措施或確認(rèn)項目單體設(shè)備設(shè)計缺陷、材質(zhì)未達要求或維護保養(yǎng)不力。導(dǎo)致設(shè)備清潔不能達

2、到要求。2316確認(rèn)做好IQ、OQ、PQ，加強設(shè)備維護保養(yǎng)。人員未按清潔操作規(guī)程操作導(dǎo)致清潔操作失敗。2316加強員工培訓(xùn)，實行隨時監(jiān)控。未在最難清潔部位取樣。取樣標(biāo)準(zhǔn)不具有代表性。24216列入驗證項目清潔工具選擇不合理導(dǎo)致清潔不徹底，甚至二次污染。2316清潔消毒操作規(guī)程中已明確規(guī)定選擇具體清潔工具?？照{(diào)系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)，或日常監(jiān)控不到位導(dǎo)致空氣潔凈度不合格，微生物污染。23212驗證前進行確認(rèn)清潔劑選擇不合理；導(dǎo)致產(chǎn)品活性成分殘留量超標(biāo)或難于清潔的輔料殘留量超標(biāo)。1414事先做好清潔劑選擇準(zhǔn)備工作，按照ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉?；清潔劑的選用不恰當(dāng)，清潔性能差、殘留量高。清潔

3、劑殘留量超標(biāo)。1414合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。在設(shè)備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（待清潔放置時間）太長。導(dǎo)致在清潔后放置過程中設(shè)備被污染。23318列入驗證項目，通過清潔驗證確認(rèn)待清潔放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，再次被污染。在清潔后放置過程中設(shè)備被污染。23318殘留量限度制定不合理，檢驗方法未經(jīng)確認(rèn)或驗證導(dǎo)致殘留量檢驗結(jié)果錯誤，或檢驗結(jié)果的不準(zhǔn)確24216殘留量限度按驗證指南制定；列入驗證項目，QC需對殘留量的檢驗方法進行靈敏度確認(rèn)，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。清潔效果目檢不合格，有可見殘留物及殘留

4、氣味，導(dǎo)致藥品受污染。24216列入驗證項目設(shè)備未徹底清潔，導(dǎo)致上批產(chǎn)品殘留超過限度，藥品受到污染。24216列入驗證項目清潔后菌落數(shù)過多，微生物限度檢查不合格，導(dǎo)致下批藥品受到污染。24216列入驗證項目風(fēng)險系數(shù)（RPN）=嚴(yán)重性系數(shù)（S）X發(fā)生率系數(shù)（P）X可預(yù)測性（或為可發(fā)現(xiàn)性、可控制性）系數(shù)（D）；RPNW7,且單個風(fēng)險系數(shù)小于4,該風(fēng)險為I類風(fēng)險；當(dāng)8WRPNW16時，該風(fēng)險為H類風(fēng)險；當(dāng)RPN16時，該風(fēng)險為m類風(fēng)險；II類風(fēng)險以上或單個的風(fēng)險值=4,就需要進行風(fēng)險控制。6NJP-3500型膠囊填充機概述設(shè)備基本情況：NJP-3500型膠囊填充機由膠囊料斗、膠囊順序裝置、藥粉料斗、

5、膠囊充填計量盤、膠囊鎖合裝置、膠囊分裝轉(zhuǎn)臺膠囊制品成品出口、殘次膠囊剔除裝置、箱內(nèi)主傳動機構(gòu)和電器控制系統(tǒng)。設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn)評價方法：對照設(shè)備DQ確認(rèn)方案及報告，逐個確認(rèn)設(shè)備是否符合GMP要求。標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行消毒或滅菌。并完成設(shè)備確認(rèn)表。6.3固體車間環(huán)境潔凈度、純化水系統(tǒng)的確認(rèn)評價方法：審核固體車間潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)是否經(jīng)確認(rèn)，檢查溫、濕度及壓差記錄對潔凈區(qū)檢測情況，并審核純化水系統(tǒng)是否經(jīng)確認(rèn)。標(biāo)準(zhǔn)：固體車間潔凈區(qū)應(yīng)達到D級潔凈度要求，不影響設(shè)備清潔后效果，然后填寫固體車間環(huán)境潔凈

6、度、純化水系統(tǒng)的確認(rèn)表。7清潔效果驗證驗證前準(zhǔn)備工作進行本項驗證前，所有與本次驗證有關(guān)的主要設(shè)備均已完成確認(rèn)，儀器、計量器具等應(yīng)校正合格，檢驗方法符合對本次驗證精密度、準(zhǔn)確度、選擇性的要求。本驗證是在取樣回收率和檢驗方法學(xué)驗證完成后進行的，以確保其檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性。驗證前需做好以下準(zhǔn)備工作：對驗證所需儀器、儀表、量具校正情況進行檢查，并填寫驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況。參照產(chǎn)品、殘留物的確定：我公司NJP-3500型膠囊填充機目前只填充復(fù)方公英膠囊一個品種，故選定復(fù)方公英膠囊為參照產(chǎn)品，以復(fù)方公英膠囊作為殘留物參照物。檢查驗證所需文件資料并做好記錄。清潔劑、消毒劑、清潔方法的

7、選擇清潔劑的選擇水是最好的且無毒的清潔劑，清潔之后對設(shè)備不會產(chǎn)生殘留，不存在交叉污染風(fēng)險，因此NJP-3500型膠囊填充機選擇純化水為最終清潔劑。清潔劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)飲用水符合國家飲用水GB5749-2006生活用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。純化水符合中國藥典2010版二部純化水項下標(biāo)準(zhǔn)。7.1.4.2消毒劑的選擇消毒劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)75%乙醇符合中國藥典2010版二部乙醇項下標(biāo)準(zhǔn)。7.1.4.3清潔方法：按-3500型膠囊填充機清潔消毒操作規(guī)程執(zhí)行。7.2驗證設(shè)備與產(chǎn)品接觸面積、取樣位置及取樣面積如下表：設(shè)備型號名稱取樣位置取樣方法產(chǎn)品接觸面積取樣數(shù)量NJP-3500型膠囊填充機沖桿及模塊淋洗水微生物限度100ml殘留

8、限度100ml計量盤淋洗水微生物限度100ml殘留限度100ml料斗內(nèi)部位棉簽擦拭微生物限度25cm2殘留限度25cm27.3限度標(biāo)準(zhǔn)7.3.1殘留物限度7.3.1.1棉簽擦拭采用一般標(biāo)準(zhǔn)：活性成分在后續(xù)生產(chǎn)品種中殘留量出現(xiàn)應(yīng)不超過10mg/kg,單位面積設(shè)備表面殘留限度mg/曲復(fù)方公英膠囊固體制劑部分藥粉直接接觸的設(shè)備是ZTH-1000全自動提升混合機（混合桶總表面積約為6）NJP-3500型膠囊填充機（藥粉料斗表面積約0.5面,計量盤和填充孔表面積約0.3面,填充桿表面積約0.1面，所以NJP-3500型膠囊填充機總表面積約0.9面），故復(fù)方公英膠囊固體制劑部分公用總表面積約6.9面，復(fù)方

9、公英膠囊固體制劑部分填充批量為132Kg標(biāo)準(zhǔn)MAC。X標(biāo)準(zhǔn)MAC。XMBS=Atotal10 x1326.9=191.3043mg/m2/400=0.48mg/25cm2MACOmg/kg最大允許攜帶量;MBSkg批量;Att/m2所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備總表面積。7.3.1.2淋洗水規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10X10-6,對于本驗證，最終沖淋水中活性物質(zhì)殘留量不得超過10PPM。取樣方法擦拭法：設(shè)備按照清潔消毒操作規(guī)程清潔完畢后，事先對鑷子、棉簽進行滅菌，采用無菌生理鹽水中潤濕的棉簽，用鑷子將藥簽靠在溶劑瓶上擠壓至無液滴，在設(shè)備的最難清潔部位（見

10、7.2項下取樣位置）用棉簽擦拭法分別取樣（取樣面積25cmz棉簽）。將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直，見棉簽擦拭取樣示意圖。取樣工具及溶劑：無菌棉簽、鑷子、具塞無菌試管；0.1mol/L鹽酸溶液、無菌生理鹽水、純化水；取樣完成后，將已擦拭的棉簽直接放入具塞無菌試管，在試管上注明產(chǎn)品名稱、編號、取樣部位、取樣日期、取樣目的等相關(guān)信息。淋洗法：設(shè)備按照清潔消毒操作規(guī)程清潔完畢后，對設(shè)備（見7.2項下取樣位置）進行沖洗水的取樣，三角瓶取的樣作比色

11、管作澄清度檢驗（取樣量100ml/瓶）。取樣工具：三角瓶、比色管。取樣完成后，在已取沖洗水樣的三角瓶上，注明產(chǎn)品名稱、編號、取樣部位、取樣日期、取樣目的等相關(guān)信息?；钚猿煞肿钚z測濃度的確認(rèn)待系統(tǒng)穩(wěn)定后，記錄基線60分鐘，以1分鐘內(nèi)基線波動幅度作為基線噪聲；再取活性成分（諾氟沙星）對照品溶液，按諾氟沙星膠囊項下含量測定方法色譜系統(tǒng)條件進樣測試，記錄色譜圖，計算最小檢測濃度CL。最小檢測濃度計算基于下面的公式：C=2NCV/20HLd式中：CL：最小檢測濃度，g/ml；Nd:基線噪聲-峰高，mmC：標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度，g/ml；H：標(biāo)準(zhǔn)溶液的平均色譜峰高，mmV：進樣體積注：若CL10PPm，則活性成

12、分殘留量的測定符合要求若CLN10PPm，則活性成分殘留量的測定不符合要求測試結(jié)果：記錄于清潔驗證活性殘留量檢查記錄中。驗證方法外觀目測法：設(shè)備內(nèi)表面光潔、干凈、無可見污物、無前批生產(chǎn)遺留物。用干凈濕潤白綢布擦拭設(shè)備各個部位，白綢布應(yīng)無污跡。沖洗水澄清度將沖洗水樣與飲用水樣同置白色背景前，平視觀察，沖洗水樣的顏色與純化水樣比較，不得更深，且不得有明顯可見異物。沖洗水澄清度的結(jié)果判斷若顏色與純化水一致且無明顯可見異物，則清潔符合要求。若顏色與純化水不一致或有明顯可見異物，則清潔不符合要求，繼續(xù)進行清潔或修訂清潔規(guī)程。檢驗結(jié)果：記錄于清潔驗證澄清度檢查記錄?；钚詺埩袅框炞C棉簽取樣：在車間生產(chǎn)后按照

13、清潔規(guī)程清潔完畢后，由驗證小組相關(guān)成員按7.4取樣方法在規(guī)定設(shè)備的規(guī)定部位取樣，在每個取樣部位取樣，每個樣用一支0.1mol/L鹽酸溶液潤濕的棉簽擦拭，填寫清潔驗證取樣記錄。淋洗水取樣在車間生產(chǎn)后按照清潔規(guī)程清潔完畢后，由驗證小組相關(guān)成員按7.4取樣方法在規(guī)定設(shè)備的規(guī)定部位取樣微生物限度法：棉簽擦拭檢測方法：用菌落計數(shù)法進行檢測。微生物取樣方法：與7.4擦拭法取樣一致，應(yīng)使用無菌棉簽擦拭，按表面微生物取樣要求取樣，另取1個棉簽不擦拭做空白對照。取樣部位：清潔結(jié)束后，直接在設(shè)備的最難清潔部位（見7.2項下取樣位置）取樣，在每個取樣部位取樣，每個樣用一支無菌生理鹽水潤濕的棉簽擦拭。培養(yǎng)基的準(zhǔn)備：采

14、用營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，倒培養(yǎng)皿。接種培養(yǎng)：取棉簽沖洗水各1ml于兩個培養(yǎng)皿中，立即傾注15-20ml已加熱融化45左右的營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，待培養(yǎng)基凝固后倒置，于3035培養(yǎng)72小時，觀察并記錄菌落總數(shù)。淋洗水;將100ml水樣用薄膜過濾法沖洗，沖冼后取出濾膜，菌面朝上貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，于3035培養(yǎng)72小時，觀察并記錄菌落總數(shù)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)外觀目測法肉眼目測法：用肉眼觀察設(shè)備所清潔表面，應(yīng)不得見可見殘留物。用綢布進一步擦拭，取30cm2的白綢布三塊，純化水洗凈，擰干，備用。目測結(jié)果：記錄于清潔驗證目測檢查記錄。殘留驗證標(biāo)準(zhǔn)確定將取樣棉簽放入。!14鹽酸100ml使溶解后，超聲溶出后即為取樣供試液，照

15、高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至3.00.1）-乙睛（87:13）為流動相A,乙睛為流動相B;；檢測波長278nm，按諾氟沙星膠囊項下含量測定方法計算含量（C供）。注殘留=C供/FF為取樣有效性（取0.5，即假設(shè)設(shè)備表面殘留主要有50%被洗脫出來）。殘留量的結(jié)果判斷若C殘留W0.48mg/25cm2,則清潔符合要求。若C殘留0.48mg/25cm2,則清潔不符合要求，繼續(xù)進行清潔或修訂清潔規(guī)程。檢驗結(jié)果：記錄于清潔驗證活性殘留量檢查記錄中。微生物限度：W50cfu/25cm2、W50cfu/ml檢驗結(jié)果：記錄于清潔驗證微生物限

16、度檢查記錄。最終結(jié)果判斷：通過以上驗證及數(shù)據(jù)分析,當(dāng)外觀目測法、殘留物限度檢查、微生物學(xué)方法驗證結(jié)果均為合格后，即可判斷該-3500型膠囊填充機設(shè)備清潔合格，公司制訂的NJP-3500型膠囊填充機設(shè)備清潔操作規(guī)程可靠,清潔結(jié)果有效。如果檢測不合格應(yīng)采取新的清潔方法,并進行再驗證。清潔效果的重現(xiàn)性驗證：每批生產(chǎn)后按照清潔規(guī)程清潔,按驗證方案檢查清潔效果、取樣并檢驗。重復(fù)上述過程三次,三次試驗的結(jié)果均應(yīng)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。8清潔效期驗證為保證設(shè)備嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔消毒后,在清潔有效期內(nèi)與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面的微生物數(shù)量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn),有效防止微生物的污染,需制定清潔效期。取樣方法清潔效期驗證取樣方法與7.4擦拭法取樣一致,取樣位置與清潔驗證相同,并在清潔驗證過程中的第一批設(shè)定微生物取樣。取樣記錄見清潔效期驗證取樣記錄。取樣間隔時間每次清潔干燥后，在車間每日正?？諝鈨艋闆r下，在清潔后24h、48h、72h、96h,連續(xù)四天目測及擦拭設(shè)備內(nèi)壁做外觀檢查、取樣檢