ICU急性腎損傷的診治進(jìn)展課件

1、ICU急性腎損傷的診治進(jìn)展Clin Chest Med. 2009 Mar;30(1):29-43背景定義生物學(xué)標(biāo)志診斷方式釓暴露透析治療選擇藥理干預(yù)和今后方向: 胰島素強(qiáng)化治療與血糖管理 促紅細(xì)胞生成素 生物人工腎背 景急性腎損傷（AKI）在住院病人中發(fā)病率很高，重癥監(jiān)護(hù)（ICU）患者AKI的發(fā)病率波動(dòng)于1.5%-24%，其中需要透析的患者的死亡率高達(dá)78%，且存活下來(lái)的病人中1/3仍需要長(zhǎng)期透析治療。Uchino等對(duì)來(lái)自23個(gè)國(guó)家54個(gè)中心、12歲以上的22269名ICU收治病人中并發(fā)嚴(yán)重AKI的1738名患者進(jìn)行了研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為血BUN大于84 mg/dL，和/或少尿（12小時(shí)尿量小于

2、200ml）。結(jié)果顯示，死亡率與以下因素具有顯著相關(guān)性：高齡、納入標(biāo)準(zhǔn)的滯后、SASP*II、機(jī)械通氣、血管升壓藥和/或強(qiáng)心藥的應(yīng)用、血液病、 敗血癥 、 心源性休克 、 肝腎綜合征 、 收治于?？艻CU（與綜合ICU的患者比較), ICU規(guī)模小 (床位小于10張的 ICU與大于30張的ICU間的比較)。 *SASP：簡(jiǎn)化的急性生理狀況評(píng)分系統(tǒng)背 景AKI發(fā)生時(shí)間具有相應(yīng)的預(yù)后價(jià)值。法國(guó)一項(xiàng)多中心的研究對(duì)ICU中1086名AKI患者進(jìn)行的研究，按發(fā)生AKI的時(shí)間將患者分組：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分別為61%、71%、81%，需透析治療的患者比例分別為51%、58%、6

3、4%。結(jié)果可能為第一組中腎前性氮質(zhì)血癥病人比例較大所影響。合并癥的影響作用：美國(guó)一項(xiàng)對(duì)來(lái)自5個(gè)ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了幾種常見(jiàn)的慢性合并癥：慢性腎病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同時(shí)也得出AKI失代償臟器數(shù)平均為2.9個(gè)。合并癥可用于解釋隨著時(shí)間的推移,雖然予以腎臟支持和重癥監(jiān)護(hù)治療， AKI患者總體死亡率仍未能得到改善。AKI的定義表1 AKI的RIFLE與AKIN分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)AKI的定義關(guān)于AKI定義時(shí)怎樣設(shè)定其閾值仍需要進(jìn)一步探討。目前有證據(jù)顯示GFR細(xì)微的下降即能引起不同的住院病人死亡率的增加。一項(xiàng)薈萃分析顯示，隨著AKI患者血肌酐逐層增加，死

4、亡率也遞增。AKI的遠(yuǎn)期預(yù)后 AKI遠(yuǎn)期影響，包括生存率、腎臟功能恢復(fù)和生活質(zhì)量。近來(lái)關(guān)于AKI危重病人的腎功能遠(yuǎn)期預(yù)后和生存率的調(diào)查結(jié)果令人不安。除了院內(nèi)死亡率高外，有報(bào)道顯示AKI危重病人出院后的死亡率也相當(dāng)高。有報(bào)道指出與同年齡、同性別的普通人相比，大多數(shù)（并非全部）需要腎臟替代治療的AKI幸存者，其出院后幾月乃至幾年內(nèi)生活質(zhì)量受影響，尤其是體力和日常生活方面。這些結(jié)果提示我們可能嚴(yán)重低估了AKI相關(guān)疾病的真正影響。最近的研究開(kāi)始關(guān)注AKI對(duì)腎功能的長(zhǎng)期影響，如HRQOL研究（嚴(yán)重AKI對(duì)健康相關(guān)生活治療） 、2007年美國(guó)國(guó)立研究所在AKI自然發(fā)展史研究中設(shè)立了U01項(xiàng)目基金。AKI診

5、斷方式 AKI的基本診斷方法包括：詳細(xì)的病史和體格檢查、尿液分析、選擇性進(jìn)行尿生化檢查、泌尿系影像學(xué)檢查。病史應(yīng)側(cè)重于腎功能喪失的速度、合并的系統(tǒng)疾病和相關(guān)尿路癥狀（特別是提示梗阻的癥狀）。有必要詢問(wèn)用藥史以發(fā)現(xiàn)有潛在毒性的藥物。下表2 列出了AKI相關(guān)的藥物及腎損傷類型。體格檢查能直接發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)疾病的證據(jù)和詳細(xì)評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。而后者通常需要介入性監(jiān)測(cè)，特別在少尿患者中，由于體格檢查的準(zhǔn)確度受限，其臨床表現(xiàn)常與查體互相矛盾。表2 急診用藥誘發(fā)急性腎損傷分類AKI診斷方式留取新鮮標(biāo)準(zhǔn)行尿沉渣鏡檢對(duì)評(píng)估AKI必不可少變形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞慣性提示腎小球腎炎或血管炎無(wú)菌性膿尿或白細(xì)胞管型提示間質(zhì)性腎炎

6、可能性大Muddy Brown管型和/或腎小管上皮細(xì)胞通常見(jiàn)于ATN患者，能助于區(qū)分ATN和腎前性氮質(zhì)血癥，后者為正常沉積物，偶為透明管型。嗜酸性粒細(xì)胞常用于篩選間質(zhì)性腎炎，但其特異性及敏感性有限，在合并AKI的急性腎小球腎炎、粥樣硬化性腎病、及其他常見(jiàn)急性病患者（如腎盂腎炎、前列腺炎）中均可出現(xiàn)。AKI與釓暴露腎源性系統(tǒng)性纖維化（NSF）是一種全身性纖維化疾病，主要表現(xiàn)在皮膚病變上。雖然這種疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但約有10的病例發(fā)生在未接受透析的慢性腎病患者。有報(bào)道指出在嚴(yán)重AKI的患者中也有相關(guān)這類疾病的發(fā)生。建議AKI的病人避免接觸釓。當(dāng)患者需要行磁共振強(qiáng)化檢查時(shí)，1、避免

7、使用有潛在毒性的對(duì)比劑（釓雙胺歐乃影和釓噴酸葡胺注射液馬根維顯）；2、簽署知情同意書。對(duì)于接受透析的病人，接觸釓后應(yīng)立即進(jìn)行血液透析，不過(guò)應(yīng)當(dāng)指出，尚沒(méi)有證據(jù)透析能減少發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。AKI的透析治療 -透析模式10年前，美國(guó)腎臟基金會(huì)調(diào)查結(jié)果：大多數(shù)醫(yī)生偏向于選擇IHD進(jìn)行腎臟支持治療（超過(guò)75），CRRT和腹透 200mg/dl）和維持在較正常的氮質(zhì)血癥組（血BUN維持100-150mg/dl），結(jié)果顯示越早干預(yù)和BUN進(jìn)一步下降均能明顯下調(diào)死亡率，故我們需通過(guò)調(diào)整干預(yù)的時(shí)機(jī)和RRT劑量，使患者的BUN逐步降至更低。透析劑量的量化標(biāo)準(zhǔn)：最近，取代規(guī)定RRT達(dá)到一個(gè)絕對(duì)的BUN水

8、平，采用了源自長(zhǎng)期血液透析領(lǐng)域的尿素清除率這一概念。1、對(duì)于IHD而言，它是一個(gè)無(wú)單位的參數(shù)：KT/ Vurea。IHD考慮治療劑量的同時(shí)，治療的頻次也必須考慮。2、CRRT中血液和透析液使用流速很低，生成的超濾液就BUN方面而言與血液是等滲的。因此，廢液量可看作是尿素清除率。CRRT可通過(guò)測(cè)量廢液量與KT/Vurea直接比較尿素清除率，而IHD則不能。AKI的透析治療 -透析劑量最近，唯一一個(gè)旨在研究腎臟支持治療的劑量或強(qiáng)度對(duì)發(fā)生AKI的危重病患者死亡率影響的多中心試驗(yàn)發(fā)表了其研究結(jié)果，即急性腎功能衰竭臨床試驗(yàn)研究網(wǎng)（ATN）。它特點(diǎn)在于:1、綜合使用RRT，而不限定于一種模式。2、設(shè)定IH

9、D的KT/ Vurea 為1.2。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者（心血管SOFA評(píng)分2）接受IHD治療，而血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者（心血管SOFA評(píng)分2,）根據(jù)當(dāng)?shù)夭僮鳁l件接受CVVHDF或SLED治療。受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)干預(yù)組：強(qiáng)化治療組接受每周 6 次的IHD或SLED，或35 ml/kg/h 的CVVHDF，次強(qiáng)化治療組則接受每周 3 次的IHD/SLED、 或20 ml/kg/h 的 CVVHDF 。兩組的院內(nèi)存活率或60天的存活率、及任一其他次要終點(diǎn)事件（包括腎功能恢復(fù)及非腎臟的器官衰竭率）無(wú)顯著差異。ATN研究的結(jié)果不應(yīng)該被曲解為RRT“劑量”無(wú)關(guān)緊要，他們的意見(jiàn)是：接受每周3次IHD/S

10、LED治療患者KT/ Vurea 超過(guò)1.2，和接受CVVHDF治療患者廢液流速大于20 ml/kg/h，不能降低總體死亡率也不能改善幸存者的腎功能轉(zhuǎn)歸。*SOFA：序貫器官功能不全評(píng)分系統(tǒng)AKI的透析治療 -透析劑量目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有助于進(jìn)一步理解RRT劑量對(duì)患者預(yù)后的影響：RENAL研究：比較ICU中常規(guī)劑量（40mL/kg/h）與強(qiáng)化劑量（25mL/kg/h）開(kāi)始治療后90天內(nèi)的死亡率IVOIRE研究：比較在感染性休克和發(fā)生AKI患者中高容量（70 mL/kg/h）和標(biāo)準(zhǔn)容量（35 mL/kg/h）CVVH的治療結(jié)果。AKI的透析治療 -小結(jié)顯而易見(jiàn)，如果想要進(jìn)一步改善AKI的危重

11、患者的預(yù)后，需要在選擇RRT模式之外改進(jìn)護(hù)理方案、增加RRT劑量超過(guò)最低閾值。但最近研究復(fù)雜疾病的單方面治療的試驗(yàn)說(shuō)明了這種方法的局限性。 AKI的病理生理復(fù)雜，如想治療成功，可能需要多方面的探討。我們寄希望于更全面的RRT策略盡早出現(xiàn)。選擇藥理干預(yù)和今后方向以往的AKI的藥物治療學(xué)試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)令人失望。最近常把AKI看作是損傷后普遍的典型的分子反應(yīng)觸發(fā)的多系統(tǒng)的功能障礙，這就使得AKI和其治療的策略需再次調(diào)整。目前正在積極探究干預(yù)措施，作為目前新出現(xiàn)的具有藥理作用的治療AKI的藥品，其中胰島素強(qiáng)化治療（IIT）和促紅細(xì)胞生成素（EPO）目前已投入使用治療危重癥。（1）胰島素強(qiáng)化治療與血糖管理

12、高血糖已成為評(píng)估危重疾病，包括腎功能衰竭、結(jié)局的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因子。治療高血糖對(duì)疾病結(jié)局的有什么影響，包括對(duì)AKI的進(jìn)展有什么影響，成為最近研究的焦點(diǎn)。Leuven研究證實(shí)：IIT降低血糖能顯著減低ICU患者死亡率，及降低需行RRT的急性腎功能衰竭的發(fā)病率。也有薈萃分析得出以下結(jié)論：IIT對(duì)于AKI的有利作用可能為AKI的一級(jí)預(yù)防而不是逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的腎功能損害。可能機(jī)制：1、血糖代謝障礙可通過(guò)增加副作用如敗血癥相關(guān)AKI，間接對(duì)腎功能造成負(fù)面影響。2、高血糖可通過(guò)加速危重病人的急性炎癥反應(yīng)和加劇氧化應(yīng)激加劇直接導(dǎo)致腎損傷。3.IIT通過(guò)其調(diào)脂作用來(lái)充當(dāng)內(nèi)毒素清除劑，阻止腎臟損傷。4、IIT也可

13、通過(guò)調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞（細(xì)胞間粘附分子和E -選擇素）的異?；罨臀蓙y的內(nèi)皮型一氧化氮的合成來(lái)降低腎損傷。（1）胰島素強(qiáng)化治療與血糖管理目前IIT在危重病人治療中的干預(yù)作用存在爭(zhēng)議。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven試驗(yàn)的影響，然而，近日這個(gè)具有里程碑意義的研究，在其設(shè)計(jì)和泛化至所有危重癥方面受到了挑戰(zhàn)。此外，研究發(fā)生或未發(fā)生感染性休克危重病人的強(qiáng)化血糖治療的兩個(gè)歐洲的RCTs（VISEP 、GLUCONTROL ），因其存在安全方面的原因而提前結(jié)束了。 目前，一個(gè)大型的多中心隨機(jī)試驗(yàn)（NICE-SUGAR）正對(duì)不同危重癥患者進(jìn)行研究，以驗(yàn)證Leuven研究的結(jié)果，并以需行RRT的腎臟結(jié)局作

14、為預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)。直到結(jié)果得出之前，建議在應(yīng)用IIT及放寬血糖的控制方面均應(yīng)慎重。（2）促紅細(xì)胞生成素EPO被證實(shí)有獨(dú)立于造血以外的細(xì)胞保護(hù)作用：調(diào)節(jié)分裂、血管修復(fù)、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡等。迄今為止許多體外和體內(nèi)的AKI模式證實(shí)EFO通過(guò)預(yù)處理治療防止發(fā)生AKI，另外EPO能通過(guò)其血管和消炎作用促進(jìn)缺血性損傷恢復(fù)。但最近的報(bào)告指出EPO治療的CKD患者的心血管病發(fā)病率和死亡率有所增加，其中包括應(yīng)用最佳治療劑量的CKD患者。EPO去唾液酸結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)形式減輕了與紅細(xì)胞生成相關(guān)的不利影響。asialo EPO（去唾液酸基EPO）衍生物保留了正常的EPO受體的親和力，但半衰期極端，從而能降低其紅細(xì)

15、胞生成的能力，同時(shí)保留其細(xì)胞保護(hù)作用。asialo EPO注射劑已被證實(shí)可以降低老鼠活體模型造影劑相關(guān)的缺血性腎損，而對(duì)紅細(xì)胞壓積無(wú)不良影響。最近的機(jī)理研究顯示asialo-EPO減弱了造影劑相關(guān)腎小管細(xì)胞的凋亡，通過(guò)調(diào)整信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)JAK2/STAT5通路以利于下調(diào)壓力敏感型蛋白（如HSP70）的表達(dá)和capsase-3的活化。asialo-EPO腎臟保護(hù)作用的綜合特征，以及其臨床安全性和預(yù)防和促進(jìn)AKI轉(zhuǎn)復(fù)的最佳劑量均是令人振奮的前沿研究。（3）生物人工腎目前使用的RRT基本上旨在利于溶質(zhì)和水的清除。這種方法難以模仿人類腎臟代謝和內(nèi)分泌功能的拓展，并可能解釋RRT僅能有限改善AKI患者生存率。

16、解決以前忽視的腎臟功能來(lái)治療AKI的理想方式是生物人工腎，也被稱為腎小管輔助裝置（RAD），生物人工腎由血液濾過(guò)器組成，其內(nèi)部中空纖維內(nèi)表面排列著非自體的人腎小管細(xì)胞。該設(shè)備的臨床前研究表明，其內(nèi)的細(xì)胞能夠執(zhí)行運(yùn)輸和腎內(nèi)分泌和代謝功能。隨后的大型動(dòng)物的研究中串聯(lián)使用RAD和常規(guī)血濾器治療敗血癥相關(guān)的AKI，結(jié)果顯示多器官功能不全大幅減少。使用結(jié)合CRRT的RAD治療AKI的危重病人，其I / II期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示死亡率減少近一半。盡管預(yù)備試驗(yàn)的相關(guān)的設(shè)計(jì)和分析的確存在不足之處，初步臨床研究結(jié)果的確令人瞠目的。雖然將RAD作為AKI治療的常規(guī)治療措施仍存在重大障礙，但是其革命性的設(shè)計(jì)和早期試驗(yàn)結(jié)果讓我們有理由預(yù)言，真正的生物模擬治療即將出現(xiàn)，我們即將能通過(guò)一個(gè)有用的方式