【培訓(xùn)課件】藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

1、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（ GCP ）主要內(nèi)容容：1、藥品品臨床研研究的監(jiān)監(jiān)管規(guī)范范2、藥品品臨床試試驗的分分期3、GCP的的核心和和基本原原則4、與臨臨床試驗驗相關(guān)的的部門及及其職責(zé)責(zé)5、臨床試驗驗中存在在的主要要問題6、臨床床試驗流流程圖藥品臨床床研究的的監(jiān)管規(guī)規(guī)范中華人人民共和和國藥品品管理法法藥品臨臨床試驗驗質(zhì)量管管理規(guī)范范（GCP）藥品非非臨床研研究質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范（GLP）藥品研研究實驗驗記錄暫暫行規(guī)定定藥品研研究和申申報注冊冊違規(guī)處處理辦法法藥品研研究機(jī)構(gòu)構(gòu)登記備備案管理理辦法（現(xiàn)備備案2000家家）藥品臨臨床研究究若干規(guī)規(guī)定藥物臨臨床試驗驗機(jī)構(gòu)資資格認(rèn)定定辦法（待發(fā)發(fā)布）藥品安

2、安全性評評價機(jī)構(gòu)構(gòu)資格認(rèn)認(rèn)定辦法法（待待發(fā)布）藥品臨床床試驗的的分期：分四期（I、II、III、IV期）I期臨床床試驗（n=20-30例，健康志志愿者或或病人）初步的臨臨床藥理理學(xué)及人人體安全全性評價價試驗。在人體上上進(jìn)行新新藥研究究的起始始期，為為制定給給藥方案案提供依依據(jù)。1、耐受受性Tolerance2、藥代代動力學(xué)學(xué) Pharmacokinetics3、生物物利用度度和生物物等效性性 Bioavailibility/BioequivalenceII期臨臨床試驗驗（n100對，患者者）多中心隨隨機(jī)盲法法對照臨臨床試驗驗，對新新藥有效效性、安安全性作作出初步步評價，推薦臨臨床給藥藥劑量。I

3、II期期臨床試試驗（試驗組組300例例，患者者）擴(kuò)大的多多中心臨臨床試驗驗。應(yīng)遵遵循隨機(jī)機(jī)對照雙雙盲原則則，進(jìn)一一步評價價有效性性、安全全性。IV期臨臨床試驗驗（n2000例，患患者）新藥上市市后監(jiān)測測。在廣廣泛使用用條件下下考察療療效和不不良反應(yīng)應(yīng)（注意意罕見不不良反應(yīng)應(yīng)）。GCP的的核心：1、充分分保護(hù)受受試者的的權(quán)益和和保障其其安全。（倫理性性）2、試驗驗資料完完整、準(zhǔn)準(zhǔn)確、公公正、結(jié)結(jié)果科學(xué)學(xué)可靠。（科學(xué)性性）GCP的的基本原原則：1、臨床床試驗必必須遵循循倫理原原則，符符合赫赫爾辛基基宣言、GCP及遵遵守藥品品管理的的法規(guī)法法則。2、在試試驗前，必須周周密考慮慮該試驗驗治療效效果和可

4、可能產(chǎn)生生的危害害，預(yù)期期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)現(xiàn)的危害。選擇臨臨床試驗驗方法必必須符合合科學(xué)和和倫理要要求。GCP的的基本原原則：3、受試試者的權(quán)權(quán)益、安安全應(yīng)受受到最大大程度的的保護(hù)。保護(hù)受受試者的的隱私權(quán)權(quán)。4、進(jìn)行行藥品臨臨床試驗驗必須有有充分的的臨床前前和臨床床資料作作為科學(xué)學(xué)依據(jù)。GCP的的基本原原則：5、臨床床試驗必必須具有有科學(xué)性性，試驗驗方案應(yīng)應(yīng)具有詳詳細(xì)的規(guī)規(guī)定和描描寫。6、臨床床試驗必必須遵循循方案實實施，該該方案必必須經(jīng)倫倫理委員員會批準(zhǔn)準(zhǔn)。受試試者應(yīng)在在參加臨臨床試驗驗前簽署署知情同同意書。應(yīng)給受受試者提提供醫(yī)療療關(guān)愛。（權(quán)衡衡利弊）GCP的的基本原原則：7、研究究者都

5、應(yīng)應(yīng)具備承承擔(dān)該項項臨床試試驗的專專業(yè)特長長、資格格和能力力。8、所有有臨床試試驗文件件應(yīng)完整整記錄、處理及及保存。歸納起來來保保護(hù)護(hù)受試者者保證科學(xué)學(xué)性與臨床試試驗相關(guān)關(guān)的部門門有：申辦者研究者倫理委員員會SFDA/SDA受試者研究者的的職責(zé)1、主要要研究者者的資格格：1）合法法的行醫(yī)醫(yī)資格2）具有有試驗方方案中要要求的專專業(yè)知識識經(jīng)驗或或得到有有經(jīng)驗的的研究者者指導(dǎo)。3）熟悉悉臨床試試驗的有有關(guān)資料料與文獻(xiàn)獻(xiàn)4）所在在醫(yī)院具具有充足足的人力力和設(shè)備備（有好好的團(tuán)隊隊）5）熟悉悉GCP、遵守守國家有有關(guān)法律律、法規(guī)規(guī)和道德德規(guī)范。研究者的的職責(zé)2、與申申辦者共同簽署署臨床試驗驗方案，并嚴(yán)格格

6、按方案案和本規(guī)規(guī)定執(zhí)行行。3、研究究者應(yīng)獲獲得倫理委員員會的書面批批準(zhǔn)。4、有良良好醫(yī)療療設(shè)備、實驗室室設(shè)備、人員配配備的醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)。5、獲得得臨床研研究批準(zhǔn)準(zhǔn)，保證證在規(guī)定定時間內(nèi)內(nèi)完成臨臨床實驗驗。研究者的的職責(zé)6、確保保有足夠夠數(shù)量并并符合方方案入選選標(biāo)準(zhǔn)的的受試者者進(jìn)入臨臨床試驗驗。（確定納入入、排除除標(biāo)準(zhǔn)。尤其是是排除標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不能能漏）7、如方方案不符符合客觀觀規(guī)律則則進(jìn)行修修訂，但但修訂后后的方案案必須經(jīng)經(jīng)倫理委委員會批批準(zhǔn)后方方能執(zhí)行行。8、了解解并熟悉悉試驗用用藥的性性質(zhì)、作作用、療療效和安安全性。9、確保保試驗協(xié)協(xié)作者熟熟知試驗驗相關(guān)信信息。研究者的的職責(zé)10、應(yīng)應(yīng)向受試試者

7、說明明有關(guān)臨臨床試驗驗的詳細(xì)細(xì)情況，并獲得得知情同同意書。11、負(fù)負(fù)責(zé)作出出與臨床床試驗相相關(guān)的醫(yī)醫(yī)療決定定，保證證受試者者出現(xiàn)的的不良事事件得到到適當(dāng)?shù)牡闹委煛?2、保保證受試試者安全全，及時時報告嚴(yán)嚴(yán)重不良良事件，并采取取適當(dāng)?shù)牡闹委煷氪胧＃▍^(qū)別不不良事件件和藥品品不良反反應(yīng)）研究者的的職責(zé)13、在在試驗文文件上簽簽名，以以確保將將數(shù)據(jù)準(zhǔn)準(zhǔn)確、完完整、及及時、合合法地記記錄在病病例報告告表（CRF）中。14、CRF的的任何信信息均有有原始資資料支持持。15、任任何改動動，均有有日期、簽名和和解釋。16、相相關(guān)文件件避免損損毀，需需保存上上市后5年。研究者的的職責(zé)17、接接受申辦辦者派遣遣

8、的監(jiān)查查員和稽稽查員的的監(jiān)查及及藥品監(jiān)監(jiān)督部門門的稽查查和視察察。18、與與申辦者者商定有有關(guān)臨床床試驗的的費用，并在合合同中寫寫明。19、試試驗完成成后，必必須寫出出總結(jié)報報告，簽簽名并注注明日期期送申辦辦者。研究者的的職責(zé)20、提提前終止止或暫停停一項臨臨床試驗驗必須通通知受試試者、申申辦者、倫理委委員會和和國家藥藥品監(jiān)督督管理局局，并闡闡明理由由。文件記錄錄非常重重要，沒有記錄錄=沒有有做但耗時耗耗力，因因此，記記錄需要要人力和和團(tuán)隊申辦者的的職責(zé)定義：發(fā)發(fā)起一項項臨床試試驗，并并對該試試驗的啟動、管管理、財財務(wù)和監(jiān)監(jiān)查負(fù)責(zé)的公公司、機(jī)機(jī)構(gòu)和組組織。申辦者的的職責(zé)1、負(fù)責(zé)責(zé)發(fā)起、申請、組

9、織、監(jiān)查和和稽查一一項臨床床試驗，并提供供試驗經(jīng)經(jīng)費。2、選擇擇臨床試試驗的機(jī)機(jī)構(gòu)和研研究者，認(rèn)可其其資格及及條件以以保證試試驗的完完成。3、提供供研究者者手冊，內(nèi)容包包括試驗驗藥物的的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)學(xué)、藥理理學(xué)、臨臨床資料料和數(shù)據(jù)據(jù)（以前前的和進(jìn)進(jìn)行的）。申辦者的的職責(zé)4、獲得得SDA臨床試試驗和倫倫理委員員會批文文后開始始試驗。5、與研研究者共共同設(shè)計計方案，簽署雙雙方同意意的試驗驗方案及及合同。6、提供供試驗用用藥。7、指派派監(jiān)查員員，監(jiān)督督試驗的的進(jìn)行。8、建立立臨床試試驗的質(zhì)質(zhì)量控制制和質(zhì)量量保證體體系。申辦者的的職責(zé)9、與研研究者共共同迅速速研究所所發(fā)生的的嚴(yán)重不不良事件件，采

10、取取必要的的措施保保證受試試者的安安全和權(quán)權(quán)益，并并及時向向藥品監(jiān)監(jiān)督部門門和衛(wèi)生生行政部部門報告告，同時時向涉及及同一藥藥品的臨臨床試驗驗的其它它研究者者通報不不良事件件。申辦者的的職責(zé)10、對對臨床試試驗中發(fā)發(fā)生與試試驗相關(guān)關(guān)的損害害或死亡亡的受試試者提供保險險，承擔(dān)治治療的經(jīng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償償，也應(yīng)應(yīng)向研究究者提供供法律上上與經(jīng)濟(jì)濟(jì)上的擔(dān)擔(dān)保，但但醫(yī)療事事故所致致者除外外。11、提提前終止止或暫停停一項臨臨床試驗驗必須通通知研究究者、倫倫理委員員會和SDA，并說明明理由。申辦者的的職責(zé)12、研研究者不不遵循方方案或有有關(guān)法規(guī)規(guī)，申辦辦者應(yīng)指指出以求求糾正，如情況況嚴(yán)重或或堅持不不改，則則應(yīng)終止止

11、研究者者參加試試驗并向向SDA報告。監(jiān)查員的的職責(zé)1、是申申辦者和和研究者者之間的的主要聯(lián)聯(lián)系人。2、監(jiān)查查的目的的是為了了保證臨臨床試驗驗中受試試者的權(quán)權(quán)益受到到保障，試驗記記錄與報報告的數(shù)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確確、完整整無誤，保證試試驗遵循循已批準(zhǔn)準(zhǔn)的方案案和有關(guān)關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員工工作內(nèi)容容：1、確定定研究單單位及研研究者2、確認(rèn)認(rèn)試驗前受試者簽簽署知情情同意書書3、了解解試驗進(jìn)進(jìn)度4、確認(rèn)認(rèn)CRF與原始始資料一一致5、確認(rèn)認(rèn)不良事事件記錄錄在案6、核實實試驗藥藥物是否否按法規(guī)規(guī)提供稽查（Audit）指由不直直接涉及及試驗的的人員所所進(jìn)行的的一種系統(tǒng)性檢檢查，以判定定試驗的的實施、數(shù)據(jù)的的記錄和和分析是是

12、否與試試驗方案案、藥品品臨床試試驗管理理規(guī)范與與法規(guī)要要求相符符。倫理委員員會成員員組成：由1、醫(yī)醫(yī)學(xué)專業(yè)業(yè)人員2、法律律專家3、非醫(yī)醫(yī)務(wù)人員員組成的的獨立組織織其職責(zé)為為核查臨臨床試驗驗方案及及附件是是否合乎乎道德，并為之之提供公公眾保證證，確保保受試者者的安全全、健康康和權(quán)益益受到保保護(hù)。該委員會會的組成成和一切切活動不不應(yīng)受臨臨床試驗驗組織和和實施者者的干擾擾或影響響。倫理委員員會組成成規(guī)定:至少有5人組成成有不同性性別的委委員有從事非非醫(yī)藥相相關(guān)專業(yè)業(yè)的工作作者（法法律專家家）有來自其其他單位位的委員員委員中參參與臨床床試驗者者不投票票非委員專專家不投投票倫理委員員會職責(zé)責(zé)赫爾辛基基宣

13、言倫理委員員會保保護(hù)受受試者的的權(quán)益和和安全知情同意意書倫理委員員會職責(zé)責(zé)的基本本要求1、保護(hù)受試試者的權(quán)權(quán)益，并并確保試試驗的科科學(xué)性和和可靠性性。2、確保保臨床試試驗中的的受試者者的權(quán)益益的公共共保證3、確保倫理理委員會會組成和和運(yùn)作無無偏見4、工作應(yīng)應(yīng)相對獨獨立，不不受任何何參與試試驗者的的影響。5、倫理理委員會會應(yīng)有其其工作程程序，所所有會議議及其決決議應(yīng)有有記錄。倫理委員員會職責(zé)責(zé)從保障受受試者的的角度嚴(yán)嚴(yán)格審議議方案。審議內(nèi)內(nèi)容有1、研究者的的資格、經(jīng)驗、是否有有充分的的時間參參加審議議試驗要要求。2、試驗驗方案是是否適當(dāng)當(dāng)，包括括研究目目的、受受試者及及其他人人員可能能遭受的的風(fēng)

14、險和和受益及及試驗設(shè)設(shè)計的科科學(xué)性。倫理委員員會職責(zé)責(zé)審議內(nèi)容容有3、受試試者入選選方法、知情同同意書是是否完整整易懂、獲取知知情同意意書方法法是否適適當(dāng)。4、受試試者因參參加臨床床試驗而而受到損損害甚至至死亡時時，給予予治療或或保險措措施。5、對試試驗方案案提出的的修正意意見是否否可接受受。6、定期期審查臨臨床試驗驗進(jìn)行中中受試者者的風(fēng)險險程度。倫理委員員會職責(zé)責(zé)倫理委員員會應(yīng)接接到申請請后盡快快開會，審閱討討論、簽簽發(fā)書面面意見，并附上上出席會會議委員員名單、其專業(yè)業(yè)及本人人簽名。批文上應(yīng)應(yīng)附方案案號及審審閱文件件。倫理委員員會意見見：同意不同意作需要的的修正后后同意終止或暫暫停已批批準(zhǔn)的

15、試試驗知情同意意書（1）獲得知情情同意書書是研究究者的責(zé)責(zé)任。研究者應(yīng)應(yīng)遵從注注冊法規(guī)規(guī)、GCP、赫赫爾辛基基宣言，在受試試者試驗驗開始前前獲得知知情同意意書。知知情同意意書應(yīng)獲獲得倫理理委員會會的書面面批準(zhǔn)。當(dāng)任何新新方案變變更或影影響受試試者決定定的信息息，均需需修訂。修訂版版知情同同意書應(yīng)應(yīng)經(jīng)倫理理委員會會書面批批準(zhǔn)。應(yīng)應(yīng)通知受受試者，并有記記錄。知情同意意書（2）受試者參參加試驗驗應(yīng)是自自愿的，有權(quán)隨隨時退出出試驗而而不會遭遭到歧視視和報復(fù)復(fù)，其醫(yī)醫(yī)療待遇遇與權(quán)益益不受影影響。提供給受受試者的的費用要要適當(dāng)。（能接受的的價格，太高、太低都都不好）必須讓受受試者了了解到，參加試試驗及在在

16、試驗中中的個人人資料均均屬保密密。倫理理委員會會、SDA和申申辦者的的工作需需要時，按規(guī)定定可以查查閱受試試者的資資料。知情同意意書（3）告知試驗驗?zāi)康?、過程與與期限、檢查操操作、受受試者可可能的受受益和可可能發(fā)生生的風(fēng)險險，可能能被分配配到試驗驗的不同同組別。試驗期間間，受試試者可隨隨時了解解與其有有關(guān)的信信息資料料。在獲得知知情同意意書前，研究者者應(yīng)給予予受試者者或法定定代理人人足夠的的時間了了解試驗驗的細(xì)節(jié)節(jié)，并有有機(jī)會獲獲得對試試驗質(zhì)疑疑的滿意意回答。知情同意意書（4）知情同意意的過程程應(yīng)采用用受試者者或其法法定代理理人能理理解的語語言和文文字（不不能用專專業(yè)術(shù)語語）。如發(fā)生與與試驗相

17、相關(guān)的損損害，受受試者可可以獲得得治療和和適當(dāng)?shù)牡谋ｋU補(bǔ)補(bǔ)償。由受試者者本人或或其法定定代理人人在知情情同意書書上簽署署姓名和和時間，執(zhí)行知知情同意意過程的的研究者者亦應(yīng)簽簽署姓名名和時間間。知情同意意書（5）受試者或或其法定定代理人人均無閱閱讀能力力時，整整個過程程需一名名見證人人在場，經(jīng)過仔仔細(xì)解釋釋知情同同意書后后，受試試者親自自簽字，不能代代簽，見見證人簽簽署姓名名和時間間。對無行為為能力的的受試者者，如果果倫理委委員會原原則上同同意，研研究者認(rèn)認(rèn)為受試試者參加加試驗符符合其本本身利益益時，則則這些患患者也可可以進(jìn)入入試驗。同時應(yīng)應(yīng)由其法法定監(jiān)護(hù)護(hù)人簽署署姓名和和時間。知情同意意書（6

18、）如發(fā)現(xiàn)涉涉及試驗驗用藥的的重要新新資料則則必須將將知情同同意書作作書面修修改送倫倫理委員員會批準(zhǔn)準(zhǔn)后，再再次取得得受試者者同意。注冊法規(guī)規(guī)部門的的職責(zé)范圍：1、提供供藥物研研發(fā)的法法定框架架（制定時間間表）2、保護(hù)護(hù)受試者者的權(quán)益益和安全全3、保障障臨床試試驗設(shè)計計的科學(xué)學(xué)性4、提供供醫(yī)藥工工業(yè)和研研究基地地臨床試試驗和藥藥物研發(fā)發(fā)的法律律和科學(xué)學(xué)建議。注冊法規(guī)規(guī)部門的的職責(zé)5、臨床床試驗方方案的審審核6、科學(xué)學(xué)支持法規(guī)部門門應(yīng)有臨臨床試驗驗方法學(xué)學(xué)專家通常請臨臨床各學(xué)學(xué)科、毒毒理、生生物藥理理和生物物統(tǒng)計學(xué)專專家與倫理委委員會溝溝通注冊法規(guī)規(guī)部門的的職責(zé)7、不良良事件/反應(yīng)報報告制度度的制

19、定定8、研究究基地的的視察視察常規(guī)規(guī)地、隨隨機(jī)或特特殊理由由研究者依依從方案案的程序序和實施施不良事件件/反應(yīng)應(yīng)的報告告視察稽查查的資料料違規(guī)國家法規(guī)規(guī)部門應(yīng)應(yīng)制定報報告和處處理臨床床試驗中中欺騙和和舞弊違違規(guī)的法法規(guī)為了減少少該類事事件的發(fā)發(fā)生，應(yīng)應(yīng)選擇合合格的研研究者參參加臨床床試驗我國在1999/00/01頒布了了藥品品研究和和申報違違規(guī)處理理辦法視察（Inspection）藥品監(jiān)督督管理局局對有關(guān)關(guān)一項臨臨床試驗驗文件、設(shè)施、記錄和和其他方方面進(jìn)行行官方審審閱，視視察可以以在試驗驗單位、申辦者者所在地地或合同同研究組組織所在在地進(jìn)行行。常規(guī)視察察視察有因視察察被視察單單位的選選擇1、隨

20、機(jī)機(jī)選擇（各期臨臨床試驗驗單位）2、受試試者入選選率過高高或過低低3、同時時承擔(dān)過過多的試試驗項目目4、不正正常的安安全性和和有效性性的結(jié)果果5、既往往有不良良記錄被視察單單位的選選擇6、監(jiān)查查員提出出了應(yīng)關(guān)關(guān)注的問問題7、地理理位置8、臨床床試驗超超出其專專業(yè)范圍圍內(nèi)9、臨床床試驗涉涉嫌違規(guī)規(guī)視察重點點1、倫理理委員會會意見/記錄2、知情情同意書書/知情情同意過過程3、對方方案的依依從/修修改和調(diào)調(diào)整4、準(zhǔn)確確的受試試者記錄錄5、試驗驗資料的的完整性性6、監(jiān)查查員對臨臨床試驗驗過程的的評價對申辦者者的視察察（申辦者者研究文文件、選選擇研究究者及CRF、研究藥藥物的質(zhì)質(zhì)量與管管理）對研究者者的

21、視察察（研究者者文件、知情同同意書內(nèi)內(nèi)容、對對方案的的依從性性、對臨臨床試驗驗現(xiàn)場的的視察、CRF和原始始資料、不良事事件、統(tǒng)統(tǒng)計與數(shù)數(shù)據(jù)處理理）臨床試驗驗中存在在的主要要問題1.申辦者和和或研研究者對對GCP缺少了解解，不遵遵照GCP要求進(jìn)行行設(shè)計和和研究。2.無或未取取得知情情同意書書3.未經(jīng)倫理理委員會會批準(zhǔn)即即開始臨臨床試驗驗臨床試驗驗中存在在的主要要問題4.缺乏臨床床試驗統(tǒng)統(tǒng)計專業(yè)業(yè)人員5.方案中無無試驗樣樣本量計計算依據(jù)據(jù)6.不遵守隨隨機(jī)化原原則和盲盲法要求求7.臨床試驗驗藥品無無發(fā)放、回收，銷毀記記錄臨床試驗驗中存在在的主要要問題8.出現(xiàn)失訪訪和中途途退出者者時隨意意增補(bǔ)受受試者9.不遵守試試驗方案案10.記錄不準(zhǔn)準(zhǔn)確、缺缺失或隨隨意涂改改，不能提供供所需的的原始文文獻(xiàn)11.修改試驗驗方案未未獲倫理理委員會會批準(zhǔn)或或未通知知試驗各各方臨床試驗驗中存在在的主要要問題12.缺乏臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量控制制機(jī)制13.無臨床試試驗標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作程程序(SOP)14.試驗結(jié)束束后有關(guān)關(guān)文件和和原始資資料不及及時歸檔檔15.研究資料料沒有價價值16.試試驗地不不合法17.臨臨床研究究涉嫌違違規(guī)處理原則則不批準(zhǔn)或或延遲批批準(zhǔn)已批準(zhǔn)品品種撤