無菌藥品（附檢查指南）

1、- PAGE 19 -附錄1：無菌藥品第一章 范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 第二章 原則第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，

2、采用機械連續(xù)傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 檢查時需注意：是否以文件形式對“靜態(tài)”和“動態(tài)”條件進行界定，明確相應的設備運轉情況 及人員限制情況 ，必要時應按操作間的不同分別界定。不同潔凈級別潔凈區(qū)的再確認頻次是否合理，是否根據(jù)風險管理情況制定再確認周期。第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作

3、的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA級(1)352020352020 B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1

4、。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免5.0m懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 檢查時需注意： 是否以文件形式規(guī)定了潔凈級別確認的最小取樣點和取樣量 在潔凈級別確認時，A級區(qū)的采樣量否不少于1m3，所采用的粒子計數(shù)器流速能否滿足需求 必要時是否根據(jù)風險分析結果和歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)自行建立D級區(qū)的動態(tài)懸浮粒子限度。第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空

5、氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半

6、徑對測試結果的影響。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。 （六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時，應當進行調查。（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。（九）應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 檢查時需注意：是否以文件形式明確動態(tài)監(jiān)測過程，規(guī)定監(jiān)測點、監(jiān)測時機和監(jiān)測時間等未采用在線監(jiān)測系統(tǒng)時，是否明確了動態(tài)監(jiān)測人員，對相關人員進入潔凈區(qū)及動態(tài)監(jiān)

7、測操作是否進行了必要的培訓和考核，是否存在由于人員不規(guī)范操作而造成潔凈區(qū)污染的風險第十一條 應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A

8、級1111B級10555C級1005025D級20010050注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。 檢查時需注意：微生物動態(tài)監(jiān)測是否對關鍵生產(chǎn)產(chǎn)生不良影響表面和操作人員監(jiān)測取樣宜在關鍵操作完成后立即進行，不得在清場或消毒后進行動態(tài)沉降菌的監(jiān)測能否覆蓋整個關鍵操作過程是否根據(jù)風險評估結果確定微生物動態(tài)監(jiān)測取樣點，取樣點是否有代表性應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。 檢查時需注意：在警戒限和糾偏限運行一段時間后，是否進行必要的回顧并依據(jù)實際生產(chǎn)

9、情況對警戒限和糾偏限進行完善生產(chǎn)過程控制變更（例如，高效過濾器變更等）后，是否依據(jù)實際監(jiān)測數(shù)據(jù)對警戒限和糾偏限進行重新確認或變更。潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口

10、瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉運和存放。C級1.灌裝前可除菌

11、過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。 檢查時需注意：是否通過文件對相應產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境進行規(guī)定應按藥品GMP規(guī)定確定企業(yè)產(chǎn)品分類，即屬于最終滅菌產(chǎn)品或非最終滅菌產(chǎn)品，相應的生產(chǎn)環(huán)境應符合上述表格中的要求處于未寶劍密封狀態(tài)下的產(chǎn)品轉運條件是否符合要求，是否存在產(chǎn)品被污染的風險 。相應容器、器具的準備過程是否在規(guī)定生產(chǎn)環(huán)境中進行第四章

12、 隔離操作技術第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。隔離操作器是指配備B級（ISI5級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)提出隔離操作器的應用范圍在隔離操作器工藝應用中，需根據(jù)使用特性和需求制定用戶需求標準（URS），URS應在項目進程中應被清晰地定

13、義和及時歸檔企業(yè)應根據(jù)隔離操作器的使用特性，設計隔離操作器的氣流、壓差、構造材料、所處環(huán)境、類型等對隔離操作器的傳輸裝置提出要求，可以設計成單門或者雙門，也可是同來料滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)對隔離操作器內(nèi)物料傳遞的防污染措施提出要求 檢查時需注意：企業(yè)是否根據(jù)生產(chǎn)工藝的需要選擇合適的隔離操作器隔離器的特點：小的封閉空間，操作者不進入，關鍵工藝核心區(qū)（A級）位于D級背景下操作者只在停產(chǎn)期間打開設備，人通過手套箱進行操作生物去污染方式為隔離器內(nèi)部表面局部消毒，或者更經(jīng)常地在隔離器內(nèi)部進行噴霧或蒸汽消毒操作者與無菌工藝核心相互隔離，隔離方式為通過隔離罩、隔離窗、隔離手套箱或者部件傳遞口由于人是無菌生

14、產(chǎn)過程中最大的污染源，隔離器技術是將人與生產(chǎn)工藝完全的一種方法， 并且隔離器不需要在A級背景環(huán)境，可以在D級區(qū)的背景環(huán)境下 隔離器的類型封閉式隔離器：封閉式隔離器運行時，與周圍環(huán)境換氣必須通過高效過濾器。 1.1 無菌用途的隔離器：特點是將污染排除在隔離器外。設備通常在正壓下運行，在使用前需按規(guī)程有效地進行去污染 ，一般用于處理無菌物料的隔離器需遵循以下原則： 1.1.1 在隔離器內(nèi)所有工作和物料的處理必須遠程控制完成，在運行時不能有人員或身體部位直接進入隔離器的操作 1.1.2 所有進入隔離器的物料必須被去污染或滅菌，并且必須直接經(jīng)過去污染或滅菌系統(tǒng)進入，或經(jīng)過快速轉移艙進入 1.1.3 去

15、污染方式必須是可重復和可量化的 1.2生物安全式隔離器：特點是防止隔離器內(nèi)有毒物料釋放到隔離器外，設備通常在負壓下運行，在敞開前需清除所有潛在的有害物料，生物安全式隔離器應用需遵循以下原則： 1.2.1 在隔離器內(nèi)所有工作和物料的處理必須遠程控制完成，在運行時不能有人員或身體部位直接進入隔離器的操作 1.2.2 隔離器中的所有物料必須被清潔，或按相關流程保證有害物不被釋放到周圍環(huán)境中去。 1.2.3 清潔方式必須是以可重復和量化的 1.3兼有無菌用途和生物安全式功能的封閉式隔離器：通常在正壓下運行，有額外的安全措施例如負壓鎖。在人員操作附近，需考慮附加的人員保護設備敞開式隔離器：在設備運行時，

16、物料的進出是連續(xù)的或是半連續(xù)的，因此需維持高于內(nèi)部天南地北一個級別的保護，敞開式隔離器不與周圍環(huán)境交換未過濾的空氣，敞開式隔離器在封閉時去污染 ，然后在生產(chǎn)時開啟 2.1 無菌用途的隔離器：除了在生產(chǎn)過程中存在的開口外，敞開式隔離器和以上封閉工隔離器滿足同樣的總則。需設計容器部件的進出，防止來自周圍環(huán)境的污染 2.2 兼有無菌用途和生物安全式功能的敞開式隔離器：這些隔離器和普通的敞開式隔離器以及生物安全式隔離器相似，需設計清潔程序，確保有毒污染在離開隔離器之前被 去除。為了保持內(nèi)部環(huán)境的無菌性，設計應預防空氣的進入。 隔離器的構造材料 只要滿足功能需要，并且材料充分結實以抵抗刺穿或損壞以確保系

17、統(tǒng)完整性的材料均可以使用。一般隔離器的外部結構被 稱為“柔性墻”或“剛性墻”。常用的構造材料聚氯乙烯（PVC）用于柔性墻，不銹鋼用于剛性墻。用于生物安全式用途的隔離器通常是剛性墻結構，以確保較強的表面清潔。 空氣處理系統(tǒng)： 以無菌試驗用隔離器為例，用于無菌試驗的隔離器裝有截菌過濾器（要求為HEPA高效過濾器）。靜態(tài)時，隔離器符合ISO14644中確定的A級潔凈室空氣懸浮粒子的要求。然而，隔離器在動態(tài)時無需達到 A級的條件，對空氣流速或換氣率也無要求，盡管隔離系統(tǒng)是防泄漏的，但它仍需與周圍環(huán)境進行氣體交換，當存在直接與外界環(huán)境相通的開口時，隔離器內(nèi)的無菌狀態(tài)是通過保持對外界持續(xù)的空氣正壓來維持的

18、，用于無菌試驗的隔離器的氣流既可為單向流，也可為亂流。 敞開式隔離器，需要評估在作用過程中維持壓差的能力，隔離器內(nèi)部和外部的壓差應被連續(xù)監(jiān)測，并應設計有警報裝置，并應使用后備電池和緊急發(fā)電器來維持關鍵區(qū)域的壓差。 背景環(huán)境：用于無菌生產(chǎn)的隔離器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū) 隔離器的操作方式：隔離器內(nèi)的物料處理方式可經(jīng)過手套、套裝或自動操作。隔離器應盡量使用自動化操作來減少隔離器操作，當人員操作不可避免，需進行系統(tǒng)評估并謹慎執(zhí)行。設備應被設計在不破壞隔離器環(huán)境就能發(fā)現(xiàn)故障，并能進行應急維修以及進行常規(guī)檢查維修。手套：在手套材料的設計中應該考慮使用的頻率，以及化學耐受性。普遍使用的材料包括氯丁二烯

19、橡膠和Hypalon橡膠。由于很多溶劑及其蒸汽對手套有化學腐蝕性，手套應定期進行更換，手套應在使用前和使用中都經(jīng)常進行檢查。套裝或半套裝：一些隔離器使用中采用套裝或半套裝，這種方式相比手套在隔離器內(nèi)有更廣泛的活動空間。 采用隔離器進行無菌生產(chǎn)的用戶需求標準（URS）：無菌性保證：無菌性保證是隔離器URS的最重要的內(nèi)容。隔離器是通過將關鍵區(qū)域和操作人員隔離開，通過微生物截流過濾器過濾進來的空氣，通過隔離器、過程設備和物料的去污染和滅菌來維持一個無菌的環(huán)境。密封性環(huán)境控制泄漏測試監(jiān)測系統(tǒng)環(huán)境的微生物監(jiān)測 隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)

20、部和外部所處環(huán)境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 隔離操作器在用于無菌生產(chǎn)和試驗之前必須得到確認并且有文件記錄。 提出確認應包括的關鍵因素 檢查時需注意：安裝確認包括但不限于以下內(nèi)容：合同和相關文件：檢查購買合同和相關文件，確認設備和合同上簽訂的條款一致。供應商提供的文件：應按文件管理要求，妥善保存以便日后查閱。構造材料：檢查關鍵系統(tǒng)部件的構造材料與設計要求是否一致，核實要用的滅菌方法和構造材料的兼容性。內(nèi)部結構：根據(jù)設備圖紙檢查設備的尺寸和內(nèi)部結構是否和圖紙上的一致，內(nèi)部結構完全能夠適應以后將要進行的工作。安裝的介質，包括電源和壓縮空氣：檢查系統(tǒng)所需的公用介質是否

21、完備，是否與設計要求一致，檢查公用系統(tǒng)和隔離系統(tǒng)的所有連接，如滅菌器與壓縮空氣之間的連接、隔離器艙體與滅菌氣體管道之間的連接、以及隔離器艙體和通風管道之間的連接等都已正確連接并確認這些連接符合要求，電源和壓縮空氣均應按要求供給。零配件：檢查零配件的數(shù)量和種類。過濾器確認：過濾器包括高效過濾器和其他除菌濾器兩個部分，如：前過濾器，對高效過濾器和其他除菌過濾器均應經(jīng)過測試，確認性能符合要求，測試結果和證書的復印件應包括在安裝確認的總結中。同時還要核實空氣過濾系統(tǒng)的性能符合要求。隔離器體、袖子、手套（或半身操作服）以及更換檢查隔離器體，袖子和手套是否有可見破損，袖子和手套（或半身工作服）是否能按要求

22、更換。電腦軟件：列出所有與隔離系統(tǒng)相關的電腦軟件的名稱、數(shù)量和版本號。安裝確認包括但不限于以下內(nèi)容：1、懸浮粒子水平測試：一般僅在靜態(tài)下進行懸浮粒子計數(shù)的測試，但結果應符合靜態(tài)A級區(qū)的要求。2、性能檢查：該檢查的目的在于確認提醒和警報功能符合其性能要求。3、隔離器的完整性測試（隔離器體和手套）：用于確認隔離器在日常運行中是否能維持其完整性，以確保隔離器在使用滅菌化學試劑時的安全性，隔離器完整性包括隔離器艙體和手套或半身工作服的完整性。一般是通過測試系統(tǒng)的泄漏性來反映完整性，可以采用壓力下降試驗進行測試。手套的完整性是隔離器完整性測試的另一個重要部分。雖然壓降試驗合格，手套上也有可能存在著難以發(fā)

23、現(xiàn)的極微小的破洞，需要定期使用專門的手套測漏儀檢查手套的完整性。由于隔離器在正常運行時需維持20-50pa或以上的正壓，以防止可能發(fā)生的污染。為了維持恒定的正壓，驗證時必須證明能維持和控制設定的正壓值。滅菌器的功能、滅菌過程參數(shù)：參數(shù)包括滅菌劑每小時的消耗量，滅菌劑升溫至所需溫度所需的時間等，還包括廠商提供的反應滅菌器功能的其他參數(shù)。滅菌程序確認：該過程目的在于確認所執(zhí)行的滅菌程序各步驟正常，運行值和設定值相符。 目前用于隔離器滅菌的化學試劑有：過氧乙酸、二氧化氯、臭氧和過氧化氫，應嚴格根據(jù)所使用的化學試劑的特點選擇合適的滅菌方法，并在性能要求中對該方法進行詳細描述，還應確認滅菌化學試劑的濃度

24、和分布，確定待滅菌器具的裝載方式并進行記錄。 如果將較小的可移動的傳遞隔離器作為物品滅菌裝置，應確定傳遞隔離器的物料裝載方式，并記錄下裝載的放置圖。 滅菌程序完成后，要將滅菌試劑從隔離器中排除，使隔離器內(nèi)滅菌試劑劑量為安全濃度。排除過程可通過由滅菌器或其他方法提供（如：隔離器自身的空氣處理系統(tǒng)）的新鮮無菌空氣進行替換來完成。6、滅菌程序的開發(fā)：滅菌程序開發(fā)的目的在于 確定日常滅菌程序中所必需的過程控制參數(shù)。生物指示劑被用來挑戰(zhàn)滅菌過程，應確定隔離器中滅菌試劑的分布以及滅菌時間和滅菌程序完成后的滅菌試劑排空時間，假如有傳遞隔離器，還應測試傳遞隔離器在滿載狀態(tài)下的上述項目。性能確認包括但不限于以下

25、內(nèi)容：在性能確認中主要應確認滅菌程序的效力以及滅菌化學試劑的充分排放兩方面，性能確認的測試項目，都應時行至少三次連續(xù)的驗證過程以確認結果的重現(xiàn)性，即滅菌程序能重現(xiàn)5-6個對數(shù)單位致死率的能力及排除程序的重現(xiàn)能證明排除滅菌試劑至安全濃度的能力。滅菌過程完成后，隔離器內(nèi)的無菌狀態(tài)主要通過隔離器自身的空氣處理系統(tǒng)，適當?shù)奈锪蟼鬟f操作，還有最重要的是通過保證無菌操作手套的完整性來維持的。所有的性能確認數(shù)據(jù)應進行總結、評價和歸檔。清潔確認包括但不限于以下內(nèi)容：同一隔離器中進行多個產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)時，需要考慮產(chǎn)品殘留的影響，尤其產(chǎn)品是抗菌劑時，它的殘留可能會影響隨后進行的試驗中檢出低水平污染的能力。當產(chǎn)品為

26、抗菌粉末時，由于粉末容易擴散，殘留污染則是一個值得重視的問題，對于無菌試驗隔離器系統(tǒng)來說，清潔劑無可見污染的程度即為可接受標準。隔離器的清潔方法、頻率、設備和材料都應有文件記錄。再驗證：隔離器和再驗證和附屬設備可按照目前無菌生產(chǎn)的要求來進行。 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應當進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。要求必須有嚴格的無菌維持體系確保隔離器的無菌狀態(tài)。 檢查時需注意：隔離器內(nèi)無菌狀態(tài)的維持：微生物的監(jiān)測：是否對隔離器內(nèi)進行微生物監(jiān)測，是否制定了微生物日常取樣的方案，并按要求執(zhí)行。懸浮粒子監(jiān)測：是否對隔離器內(nèi)進行空氣懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測，注意懸浮粒子的取樣是否采用對隔離器內(nèi)無菌狀

27、態(tài)的維持不產(chǎn)生風險的方式。完整性測試：是否對隔離器定期進行檢漏測試日常儀表校驗：是否對關鍵量具和儀器時行校驗。 人員培訓：是否對相關操作人員針對隔離系統(tǒng)運行和維護所必需的操作規(guī)程進行培訓，是否對滅菌試劑使用過程中操作人員的安全性進行評估。第五章 吹灌封技術第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。吹灌封設備是指將熱縮性材料吹制成容器

28、并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續(xù)進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作提出吹灌封設備、人員、潔凈區(qū)環(huán)境的具體要求。 檢查時需注意：用于生產(chǎn)非最終滅菌的吹灌封技術要求：吹瓶-灌裝-封口整個過程是否在無菌條件下操作完成，設備自身的潔凈度是否能達到A級標準設備安裝的潔凈環(huán)境是否能達到C級的要求，在靜態(tài)條件下，環(huán)境的懸浮粒子和微生物均是否達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物是否達到標準。人員的著裝是否符合A/B級潔凈區(qū)的式樣。 用于生產(chǎn)最終滅菌的吹灌封技術要求：設備安裝的潔凈環(huán)境是否能達到D級的要求。 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性、設

29、備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。 對吹灌封技術環(huán)境監(jiān)控、人員、工藝、設備、容器的密封性等的驗證提出要求。 檢查時需注意：環(huán)境監(jiān)控和驗證：潔凈度級別和監(jiān)測人員驗證：是否對進入潔凈區(qū)人員做出要求設備驗證：是否對相應設備滅菌后進行無菌性驗證，同時對聚合物擠壓成型、塑料產(chǎn)品相容性、成型、單位重量差異、CIP、SIP等重點項目，是否進行控制和驗證容器的密封性驗證：是否通過物理性測試或微生物挑戰(zhàn)試驗，來確認容器的密封性能是否良好。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應當嚴加控制，檢查和監(jiān)督應當盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。 對進入潔凈區(qū)人

30、員數(shù)量和控制提出要求。 檢查時需注意：是否有文件規(guī)定不同潔凈級別的潔凈區(qū)內(nèi)允許進入的人數(shù)，是否需批準，經(jīng)過專門培訓的人員方可進入無菌操作區(qū)內(nèi)，是否采取有效的措施對進入潔凈區(qū)的人數(shù)進行控制，進入潔凈區(qū)的人員是否及時記錄是否有供監(jiān)督檢查用的參觀走廊，以避免檢查人員對無菌生產(chǎn)區(qū)造成污染。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內(nèi)容應當包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應當對他們進行特別詳細的指導和監(jiān)督。第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產(chǎn)無關的微生物

31、培養(yǎng)的工作人員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應當嚴格執(zhí)行相關的人員凈化操作規(guī)程。 對進入潔凈區(qū)的工作人員培訓提出要求。 檢查時需注意：是否對所有進入關鍵區(qū)域的人員（包括清潔工和設備維修工）進行有效的培訓，是否有培訓教材、考核記錄、培訓檔案。培訓的內(nèi)容是否包括但不限于以下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）、無菌操作技術、潔凈室行為、微生物學、衛(wèi)生學、穿衣技術、接觸法取樣方法、污染控制、受微生物污染的藥物對病人安全的危害、關鍵工藝特性、無菌生產(chǎn)區(qū)域操作的特定書面規(guī)程等。是否制訂了培訓計劃，監(jiān)督人員是否定期再評估每位從事無菌操作的員工的能力及每個操作者在實際操作中對書面規(guī)程的符合性，如

32、不但有理論培訓的考核，還應通過無菌工藝模擬試驗對員工進行關鍵操作確認和技能考核后，方能允許員工在關鍵區(qū)域獨立進行關鍵操作。是否對未受培訓的外部人員（如外部維修人員或施工人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，進行特別詳細的指導和監(jiān)督，并有記錄。第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應當由指定的人員采取適當?shù)拇胧?對潔凈區(qū)員工身體出現(xiàn)異常情況時的處理要求。 檢查時需注意：從事無菌藥品生產(chǎn)的員工如果患病（如咳嗽、感冒和其他類型感染）時，是否及時向負責的管理人員報告，如患病情況可能影響產(chǎn)品質量，管理者

33、是否根據(jù)要求采取適當?shù)拇胧５诙龡l 應當按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或將污染物帶入潔凈區(qū)。 提出潔凈區(qū)關鍵操作區(qū)的良好行為規(guī)范的要求。 檢查時需注意：是否通過驗證確定進入潔凈區(qū)的人數(shù)是否制定了關鍵區(qū)域更衣和洗手的操作規(guī)程人員手消毒的要求人員在潔凈區(qū)移動的要求：緩慢和小心移動保持整個身體在單向氣流通道之外用不危害產(chǎn)品無菌性的方式進行必要的操作在關鍵區(qū)域內(nèi)對人員行為的要求是否采用了經(jīng)過驗證的更衣程序第二十四條 工作服及其質量應當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡

34、須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐?。工作服應當不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內(nèi)，應當戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內(nèi)，袖口應當塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或

35、C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應當按照相關操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。 檢查時需注意：是否根據(jù)企業(yè)的具體情況建立了合理的更衣標準操作程序，并對操作人員進行培訓，考核，確保遵照規(guī)程執(zhí)行是否制定監(jiān)控計劃、更衣確認程序，以評估操作人員按規(guī)程更衣后保持衛(wèi)生要求的能力。第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要

36、的進入。B級潔凈區(qū)的設計應當能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。 廠房設施的布局必須進行整體設計，在滿足生產(chǎn)和設備布局要求的同時，考慮到房間特定功能，便于生產(chǎn)、操作、清潔和維護（常規(guī)和非常規(guī)），具有合適的氣流方向，并提供最佳的人流、物流和產(chǎn)品轉移方法。 檢查時需注意：檢查潔凈廠房的設計圖紙，是否符合規(guī)范要求，無菌操作區(qū)的設計是否能保證外界對無菌環(huán)境影響程度最低。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。 對潔凈區(qū)設施的設計提出要求 檢查時需注意：檢查潔凈區(qū)內(nèi)設施的設計建造是否有易于積塵的死角和不便于清潔的部位所有潔凈區(qū)的內(nèi)

37、表面，是否通過設計確保其易于清潔、消毒，并且在需要時可進行滅菌第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應當有適當?shù)脑O計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。 對無菌生產(chǎn)區(qū)排水設施提出要求 檢查時需注意：空氣潔凈度A/B級醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)不應設置地漏?？諝鉂崈舳菳級、C級的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）應避免設置水池和地漏，必須設置時，要求地漏材質不易腐蝕，內(nèi)表面光潔，易于清洗，有密封蓋，并應耐消毒滅菌。檢查排水設施的管理文件：水池、地漏設置位置、區(qū)域、安裝情況地漏、水池下有無液封裝置，是否

38、耐腐蝕地漏的水封裝置是否有效，下水管的口徑大小是否能保證污水排放時不溢出周圍地面 空氣潔凈度A級、B級醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)不宜設置排水溝。第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。氣鎖是指設置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。氣鎖間分為人員氣鎖間和物料氣鎖間，設置氣鎖的目的是在人員或物料出入時，控制氣流，能盡量減少微生物和其他污染

39、。本條與第三十一條提出應按氣鎖方式對更衣室進行設計和管理的具體要求。 檢查時需注意：檢查廠房工藝布局圖，對進入不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，是否能保證其合理性。進入不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的結晶措施是否有相應的文件規(guī)定。氣鎖間的氣流組織、空氣流速是否經(jīng)過確認，各氣鎖間的門是否能維持操作區(qū)域具有一定的壓差更衣室后段的靜態(tài)潔凈級別是否與其相應的潔凈區(qū)級別相同洗手設施是否只安裝在更衣的第一階段第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時打開。 檢查時需注意：現(xiàn)場檢查氣鎖間兩側的門是否不會同時打開，采取的互鎖設施是否有效

40、氣鎖間內(nèi)部是否有隔離措施如隔離帶、更鞋凳等隔開的兩部分第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應當特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設備及該區(qū)域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。本條與以下第三十三條、第三十四條、第三十五條對無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的關鍵區(qū)域的空調凈化系統(tǒng)的管理及運行做出了具體規(guī)定。 檢查時需注意：檢查關鍵區(qū)域空調凈

41、化系統(tǒng)的驗證資料，是否對風速、空氣質量、氣流組織、換氣次數(shù)等確保凈化能力的參數(shù)進行了考察，檢查空調凈化系統(tǒng)日常監(jiān)測情況。檢查已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域，是否有適合有效的凈化保護措施。生產(chǎn)時使用特殊物料（如致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌）的，空氣凈化系統(tǒng)是否保持相對負壓，該區(qū)域的排風是否進行處理，避免污染。第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。 檢查時需注意：檢查關鍵區(qū)域的凈化氣流方式的錄像，是否符合要求。第三十四條 應設送風機組故障的報警系統(tǒng)。應當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應當定期記錄

42、或者歸入有關文擋中。 檢查時需注意：檢查送風機組故障處理的管理情況檢查壓差表或壓差傳感裝置的安裝圖紙，是否根據(jù)生產(chǎn)實際需要安裝（如在不同潔凈級別區(qū)間），是否有管理文件規(guī)定定期記錄壓差，是否按要求實施。第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置適當?shù)某轱L裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質量沒有不利影響。 檢查時需注意：檢查軋蓋操作區(qū)的設置是否對產(chǎn)品質量有不利影響。第八章 設備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。對無菌生產(chǎn)區(qū)傳送帶的設計提出具體要求。 檢查時需注意：檢查A/B級潔凈區(qū)內(nèi)使

43、用的傳送帶與較低級別區(qū)域的傳送帶是否斷開檢查無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的關鍵區(qū)域使用的傳送帶是否能夠在線清潔和消毒，如洗瓶區(qū)域的傳送帶第三十七條 生產(chǎn)設備及輔助裝置的設計和安裝，應當盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。對設備的維修保養(yǎng)提出要求，盡量避免對潔凈室（區(qū)）潔凈環(huán)境的污染為了提高藥品的質量，盡量采用CIP，另外設備的在線滅菌功能（SIP),尤其是在線蒸汽滅菌也是無菌生產(chǎn)設備選擇時應考慮的。 檢查時需注意：現(xiàn)場檢查生產(chǎn)設備及輔助裝置的設計和安裝是否符合要求檢查設備的滅菌方式和滅菌效果，查相應的確認文件和記錄第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應

44、當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的運行、停機等的管理提出要求 檢查時需注意：為了維持無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度的要求，企業(yè)是否保證空調凈化系統(tǒng)能夠連續(xù)運行檢查管理文件， 是否針對空調系統(tǒng)停機后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)做出規(guī)定，潔凈級別的確認參考相關條款第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進行設備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應當對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。對潔凈區(qū)內(nèi)設備維修對潔凈環(huán)境的影響提出要求 檢查時需注意：檢查潔凈區(qū)內(nèi)設備維修記錄，是否評估了維

45、修過程對潔凈區(qū)潔凈度或無菌狀態(tài)的影響。如有影響，是否有相應的管理規(guī)程要求對潔凈區(qū)進行必要的清潔、消毒或滅菌，是否進行了必要的監(jiān)測，并記錄。第四十條 關鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應當經(jīng)過確認，并進行計劃性維護，經(jīng)批準方可使用。 檢查時需注意：設備確認，檢查設備的維護保養(yǎng)計劃、記錄第四十一條 過濾器應當盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而對產(chǎn)品質量造成不利影響。 檢查時需注意：禁止使用含有石棉的過濾器檢查過濾器過濾材質的證明材料，是否不脫落纖維，是否吸附藥液組分，是否釋放異物檢查過濾器的管理文件以及過濾系統(tǒng)的驗證資料第四十

46、二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經(jīng)過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。企業(yè)應根據(jù)需要配備氣體系統(tǒng)，包括壓縮空氣系統(tǒng)和惰性氣體系統(tǒng)。其中壓縮空氣通常用于設備驅動，而惰性氣體（通常為氮氣）用于隔絕氧氣保護產(chǎn)品。無菌產(chǎn)品需要使用清潔的壓縮空氣和氮氣，并在進入無菌生產(chǎn)區(qū)或與無菌容器、物料接觸前經(jīng)過可靠的除菌過濾。 檢查時需注意：是否根據(jù)產(chǎn)品特性和工藝特點制定壓縮空氣的質量標準：如露點、含油量、微生物含量等內(nèi)容是否根據(jù)產(chǎn)品工藝需要控制氮氣的微生物含量限度無菌生產(chǎn)工藝使用的壓縮空氣和氮氣是否經(jīng)過除菌過濾，除菌過濾器和呼吸器的完整性測試是否完善

47、壓縮空氣系統(tǒng)、惰性氣體系統(tǒng)是否經(jīng)確認后投入使用第九章 消毒第四十三條 應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。是否有文件對潔凈區(qū)清潔和消毒進行了規(guī)定，至少應包括清潔和消毒的周期和方法是否通過文件對所使用的消毒劑進行規(guī)定，至少應包括消毒劑的名稱、配制方法及更替周期是否通過文件對環(huán)境監(jiān)測進行規(guī)定，至少應包括監(jiān)測區(qū)域、監(jiān)測頻次、監(jiān)測時間及監(jiān)測對象，并保存相關監(jiān)測記錄是否存在使用紫外線消毒替代化學消毒的情況。紫外線消毒受波長限制較大，其消毒效果不如化學消毒 檢查時需注意：潔凈區(qū)的

48、清潔和消毒程序及有效期是否經(jīng)過驗證，是否定期經(jīng)過再驗證消毒效果驗證中是否用生物指示劑進行微生物挑戰(zhàn)試驗環(huán)境監(jiān)測點及采樣量的選取是否具有代表性潔凈區(qū)內(nèi)（特別是關鍵區(qū)域）一旦出現(xiàn)微生物超標的情況，是否進行必要的調查和菌種的鑒定若潔凈區(qū)由于設備維修或其他原因，如所規(guī)定的潔凈度和/或無菌狀態(tài)遭到破壞，是否對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒，確認符合要求后才重新開始生產(chǎn)操作。第四十四條 應當監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應當使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。是否通過文件對清潔劑/消毒劑的存放條件、存放期限及微生物監(jiān)測

49、情況進行規(guī)定，并保存相關的記錄A/B級潔凈區(qū)所用的消毒劑/清潔劑是否經(jīng)過無菌處理，一般為除菌過濾 檢查時需注意：配制后的消毒劑/清潔劑的存放期限是否經(jīng)過必要的驗證消毒劑/清潔劑除菌過濾所用過濾器是否經(jīng)過完整性測試配制后的消毒劑/清潔劑存放環(huán)境是否存在污染的風險，特別是用于A/B級區(qū)域經(jīng)無菌處理后的消毒劑/清潔劑的存放，能否有效避免二次污染第四十五條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。是否通過文件對潔凈區(qū)熏蒸進行了規(guī)定，至少應包括熏蒸方法、熏蒸區(qū)域、熏蒸時間、熏蒸周期，所采用的熏蒸劑及熏蒸后空氣置換時間是否對熏蒸程序、熏蒸時間、熏蒸劑的殘留水平、

50、熏蒸后空氣置換時間等關鍵項目進行了驗證，并定期進行再驗證熏蒸操作后，是否保存了必要的記錄 檢查時需注意：熏蒸效果驗證中是否采用生物指示劑進行微生物挑戰(zhàn)試驗熏蒸效果驗證中是否對各種影響因素進行了必要的考察，一般包括PH值、溫度、濕度、使用熏蒸劑性質、濃度、有機物的存在、接觸時間等第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采取措施降低污染。是否從人、機、料、法、環(huán)各個方面采取了降低污染的無菌保證措施特別對于非最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)，是否嚴格執(zhí)行了無菌生產(chǎn)工藝并通過相關驗證最終滅菌藥品在滅菌前是否對微生物污染水平進行考察并采取相應控制措施 檢查時需注意：是否對無菌藥品容器密

51、封完整性進行驗證直接接觸藥品容器的清潔、消毒或滅菌是否滿足無菌保證的要求，是否通過了相應的驗證是否對除菌過濾器進行完整性試驗，并進行了系統(tǒng)適應性驗證第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應當根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。

52、培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調查；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。 檢查時需注意：培養(yǎng)基是否按現(xiàn)行中國藥典要求進行促生長試驗培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是否模擬最差生產(chǎn)條件，至少應考慮到灌裝時間、灌裝速度、正常生產(chǎn)

53、中可能遇到的停機、設備維修、無菌區(qū)人數(shù)、人員更替及其出入無菌區(qū)的更衣情況等除無菌操作工之外需要進行無菌區(qū)的其他人員（如，QA監(jiān)督人員和設備維修人員）是否參與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗培養(yǎng)基模擬灌裝試驗結果超出規(guī)定要求時，是否進行相關的偏差調查并保存必要的記錄第四十八條 應當采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。是否通過文件對無菌生產(chǎn)相關驗證進行規(guī)定，并明確防止污染和交叉污染的措施驗證后設施、設備的清潔、消毒/滅菌是否采用經(jīng)過驗證的方法，并保存相關記錄 檢查時需注意：是否通過文件對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗后設施設備清潔、無菌區(qū)清場以及消毒/滅菌情況進行規(guī)定培養(yǎng)基模擬灌裝 試驗后是否對除菌過濾器進行了徹底的清

54、潔和滅菌，清潔和滅菌是否采用經(jīng)過了驗證的方法第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。是否有文件規(guī)定無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水為注射用水，并遵照實施各使用點注射用水的運送方式能否有效防止污染，是否存在污染產(chǎn)品的風險注射用水系統(tǒng)是否通過驗證，并定期進行再驗證 檢查時需注意：是否定期對注射用水各使用點進行取樣和監(jiān)測，確認注射用水持續(xù)符合質量標準的要求注射用水監(jiān)測用TOC設備是否經(jīng)過必要的確認生產(chǎn)結束后各使用點能

55、否將殘存水排盡，是否存在污染的風險第五十條 必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。是否通過文件規(guī)定制藥用水，特別是注射用水的細菌內(nèi)毒素監(jiān)測情況，至少應包括監(jiān)測頻次、監(jiān)測點和監(jiān)測方法監(jiān)測結果是否存檔管理，是否依據(jù)歷史數(shù)據(jù)和風險評價情況制定必要的警界限和糾偏限監(jiān)測結果超出限度要求時，是否對偏差進行調查并制定相應的CAPA措施 檢查時需注意：細菌內(nèi)毒素檢查方法是否符合藥典標準是否依據(jù)風險評估結果對關鍵純化水使用點進行細菌內(nèi)毒素的監(jiān)測第五十一條 當無菌生產(chǎn)正在進行時，應當特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由

56、于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。是否通過文件對生產(chǎn)環(huán)境溫濕度進行必要的控制，并遵照實施是否通過文件對潔凈區(qū)人員操作及活動進行規(guī)定，并對相關人員進行培訓和考核 檢查時需注意：生產(chǎn)環(huán)境溫濕度的控制在符合生產(chǎn)工藝要求的基礎上，應考慮操作人員的舒適性，避免由于人員不規(guī)范操作而造成的環(huán)境污染 現(xiàn)場潔凈區(qū)內(nèi)，特別是A/B級關鍵區(qū)域內(nèi)操作人員的行為是否符合要求第五十二條 應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。是否根據(jù)產(chǎn)品特點及風險情況確定原輔料的內(nèi)控標準對主要物料供應商確認時，是否重點關注供應商的生產(chǎn)過程中對微生物

57、污染、細菌內(nèi)毒素或熱原污染風險的控制措施 檢查時需注意：非最終滅菌產(chǎn)品的原輔料宜檢查微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原是否對供應商及其供應的物料進行年度質量回顧分析無菌產(chǎn)品原輔料貯存過程中是否存在污染風險第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。是否對潔凈區(qū)內(nèi)使用的容器材質進行規(guī)定，特別是無菌區(qū)內(nèi)使用的容器潔凈區(qū)所使用的容器和物料的清潔方法是否經(jīng)過驗證 檢查時需注意：進入無菌區(qū)的潔具材質是否容易脫落纖維，是否會造成無菌區(qū)的污染對無菌區(qū)所用容器和物料供應商審計中，是否對其微生物和微?？刂拼胧┻M行確認第五十四條 應當采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒

58、污染。直接接觸藥品包裝材料、容器及設備的清洗方法是否通過驗證是否對潔凈區(qū)內(nèi)操作人員的活動進行規(guī)范，潔凈服能否防止微粒的發(fā)散是否對生產(chǎn)環(huán)境進行必要的監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)超標情況能否及時報警和處理 檢查時需注意：對于采用濕熱滅菌處理的包裝材料及容器具，如膠塞，清洗過程中，要關注清洗方法驗證中是否對除熱原的能力進行了考察清洗方案驗證中應對以下因素方面進行考察：可見異物檢測、清洗溫度、清洗溶劑的用量、溶劑殘留等膠塞清洗，應對清洗的次數(shù)進行規(guī)定，并經(jīng)過相應的驗證第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。是否規(guī)定包裝材料、容器和設備最終清洗到使用的時間限度，時間限度的建立是否有驗證數(shù)據(jù)的支

59、持是否通過文件規(guī)定最終清洗后包裝材 料、容器和設備的貯存條件、并遵照實施 檢查時需注意：最終清洗后包裝材料、容器和設備的運輸和貯存條件是否符合要求，能否有效防止污染必要時，玻璃容器（如，西林瓶）最終清洗后到隧道烘箱的流轉過程中應有通過高效過濾器的過濾空氣的保護第五十六條 應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。是否根據(jù)貯存條件，通過文件規(guī)定包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間限度，并遵照實施間隔時間限度的確立是否有驗證數(shù)據(jù)的支持 檢查時需注意：是否對滅菌后的包裝材料、容

60、器和器具的存放時間進行驗證若發(fā)生時間限度偏離的情況 ，是否進行了必要的偏差調查并制定相應的CAPA措施第五十七條 應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。是否根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件，通過文件的規(guī)定藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的時間限度，并遵照實施藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）時間限度的確立是否有驗證數(shù)據(jù)支持 檢查時需注意：若發(fā)生時間限度偏離的情況，是否進行了必要的偏差調查并制定相應的CAPA措施當確定各生產(chǎn)階段藥液的存放時間時，應充分評估生物負荷和內(nèi)毒素負荷，例如，藥液過濾前存放時限時間應考慮內(nèi)毒素負荷的顯著