華法林臨床應(yīng)用

華法林的臨床應(yīng)用和監(jiān)測(cè)新型抗凝藥物研發(fā)是近年來(lái)心血管疾病治療中最活躍的部分，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的最常用藥物，例如靜脈血栓栓塞性疾病、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病和瓣膜置換術(shù)后，也包括某些特殊情況下動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的抗凝治療。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要維Kγ－羧化后才能具有生物活性，華法林通過(guò)抑制維生素K2,3－環(huán)氧化物（維生素KKCS一、華法林劑量和監(jiān)測(cè)必須密切監(jiān)測(cè)用藥劑量防止過(guò)量或劑量不足。凝血酶原時(shí)間（prothrombintime,PT）VII、因子X(jué)PT6VIIXIIPT（2）隨華法林劑量不同大約口服后2-7天出現(xiàn)抗凝作用。ACC/AHA指南中建議華法林初始劑量為5-10mg，（1）但是與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，因此劑量低于西方人。（3）中國(guó)人心3mg5-7INR2.0。曾有報(bào)道較高負(fù)荷劑量華法林能安全且迅速達(dá)到目標(biāo)INR，但并沒(méi)有廣泛接受，（5）如果需要快速抗凝，則需要肝素和華法林聯(lián)合應(yīng)用4INR21-23mg。INR1-2411INRINRINR2.0～3.0INR2.01.81.82.0、2.91.82.5-5mg5-20％，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。二、INR異常的處理INRINR5-20INRINRINRINR升高明顯（4.0-10.0）時(shí)，暫停華法林1天或數(shù)天，重新開(kāi)始用藥時(shí)減少每周用量并密切監(jiān)測(cè)。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應(yīng)用維生素K、輸1注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。應(yīng)用維生素K，避免劑量過(guò)高，應(yīng)使其能迅速降1低INR到安全范圍而不應(yīng)低于治療水平，即不會(huì)使重新應(yīng)用華法林時(shí)產(chǎn)生抵抗，也不會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。維生素K可以靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K1

可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，而口服維生素K的有1效性可以預(yù)測(cè)，安全，但起效較慢。（6）INR5.0-9.0K1

劑量1.0-2.5mg有效，當(dāng)INR9.0K（5mg）。當(dāng)迫切需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，也可以靜脈內(nèi)緩慢1KK1

后繼續(xù)進(jìn)行華法林治療時(shí)，可以給予肝素直到維生素K1

的作用被逆轉(zhuǎn)，患者恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng)。三、華法林的臨床應(yīng)用預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長(zhǎng)預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長(zhǎng)期使用口服華發(fā)林抗凝應(yīng)該至少延長(zhǎng)1治療期限取決于出血危險(xiǎn)和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的平衡，如果血栓形成是原發(fā)的或者危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，則治療時(shí)間應(yīng)該延長(zhǎng)。長(zhǎng)期中等強(qiáng)度抗凝（INR2-3）33cS（7）冠心病冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防均以抗血小板藥物為主。1960-1999313INR2.8-4.86-7.7低強(qiáng)度華法林優(yōu)于單用阿司匹林，但出血更多。如果患者服用阿司匹林禁忌，可以中等強(qiáng)度華法林替代。人工心臟瓣膜置換術(shù)INR3.0－4.5；第二代瓣膜：二尖瓣置換術(shù)后建議INR3.0－3.5，而主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR2.5－3.0。2004年ACCPINR2.0－3.0。（9）4（目標(biāo)INR3.6－4.8）中機(jī)械瓣患者的一項(xiàng)回顧性研INR<2.5INR>5.0（10）心房顫動(dòng)房顫患者只要具有下列情況必須抗凝治療：一項(xiàng)高危因素（血栓栓塞病史、風(fēng)濕性瓣膜病、人工瓣膜置換、左心房血栓）或兩項(xiàng)中危因素[年齡≥75（射血分?jǐn)?shù)≤35％或縮短指數(shù)<25％0（11）但是日本的研究報(bào)道，對(duì)于年齡大于75時(shí)，可以考慮降低INR（1.6-2.5）用于缺血性卒中和系統(tǒng)栓塞的一級(jí)預(yù)防。（12）81-325mg特殊情況的抗凝治療圍手術(shù)期抗凝INR1.3-1.54-5INR或預(yù)防劑量低分子肝素UFH5000ULMWH2UFH（或LMWH）與華法林重疊。具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，當(dāng)INR（術(shù)前2），開(kāi)始全劑量UFHLMWHUFH5UFHLMWH，12-24作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物。妊?期間抗凝口服抗凝藥物能通過(guò)胎盤并造成胚胎病，尤其在妊?最初3124-5抗凝和抗血小板長(zhǎng)期聯(lián)合/或氯吡格雷。沒(méi)有明確證據(jù)支持聯(lián)合用藥的療效和安全性，但是聯(lián)合用藥必然增加出血風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，應(yīng)采用抗血小板藥物的最低有效劑75-100mg，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)華法林劑量使INR2.0。2-9％。雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)都比較繁瑣，但通過(guò)專業(yè)門診對(duì)病人隨訪和教育進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性。國(guó)外已有家INRⅩaⅡa（13）安全性。參考文獻(xiàn)HirshJ,FusterV,AnsellJ,HalperinJL;AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeCardiologyFoundation.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy.JAmCollCardiol.2003May7;41(9):1633-52.ZivelinA,RaoLV,RapaportSI.Mechanismoftheanticoagulanteffectofwarfarinasevaluatedinrabbitsbyselectivedepressionofindividualprocoagulantvitamin-Kdependentclottingfactors.JClinInvest1993;92:2131–40.ThamLS,GohBC,NafzigerA,etal.Awarfarin-dosingmodelinAsiansthatusessingle-nucleotidepolymorphismsinvitaminKepoxidereductasecomplexandcytochromeP4502C9.ClinPharmacolTher.2006Oct;80(4):346-55.膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的隨機(jī)對(duì)照研究。中華心血管病雜志；2006，34（4）：295-298EckhoffCD,DidomenicoRJ,ShapiroNL.Initiatingwarfarintherapy:5mgversus10mg.Pharmacother.2004Dec;38(12):2115-21CrowtherMA,DouketisJD,SchnurrT,etal.OralvitaminKlowerstheinternationalnormalizedratiomorerapidlythansubcutaneousvitaminKinthetreatmentofwarfarin-associatedcoagulopathy:arandomized,controlledtrial.AnnInternMed2002;137:251–4.BullerHR,AgnelliG,HullRD,HyersTM,PrinsMH,RaskobGE.Antithrombotictherapyforvenousthromboembolicdisease:theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest.2004Sep;126(3Suppl):401S-428SAnandSS,YusufS.Oralanticoagulanttherapyinpatientswithcoronaryarterydisease:meta-analysis.JAMA1999;282:2058–67.SalemDN,SteinPD,Al-AhmadA,BusseyHI,HorstkotteD,MillerN,PaukerSG. therapyinvalvularheartdisease--nativeandprosthetic:theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest.2004Sep;126(3Suppl):457S-482S.Review.CannegieterSC,RosendaalFR,WintzenAR,etal.Optimaloralanticoagulanttherapyinpatientswithmechanicalheartvalveprostheses:theLeidenartificialvalveandanticoagulationNEnglJMed1995;333:11–7.FusterV,RydenLE,CannomDS,CrijnsHJ,CurtisAB,EllenbogenKA,HalperinJL,LeHeuzeyJY,KayGN,LoweJE,OlssonSB,PrystowskyEN,TamargoJL,WannS,SmithSCJr,JacobsAK,CD,AndersonJL,AntmanEM,HalperinJL,HuntSA,NishimuraR,OrnatoJP,PageRL,RiegelB,PrioriSG,BlancJJ,BudajA,CammAJ,DeanV,DeckersJW,DespresC,DicksteinK,LekakisJ,McGregorK,MetraM,MoraisJ,OsterspeyA,TamargoJL,ZamoranoJL;AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines;EuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuidelines;EuropeanHeartRhythmAssociation;HeartRhythmSociety.ACC/AHA/ESC2006GuidelinesfortheManagementofPatientswithAtrialFibrillation:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheEuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuidelines(WritingCommitteetoRevisethe2001GuidelinesfortheManagementofPatientsWithAtrialFibrillation):developedincollaborationwiththeEuropeanHeartRhythmAssociationandtheHeartRhythmSociety.2006Aug15;114(7):e257-354.Noabstractavailable.YasakaM,MinematsuK,YamaguchiT.Optimalintens