廣州兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的介入治療

一、概述視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Retinoblastoma，RB)是兒童最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率約為1∶15000至1∶20000，國(guó)內(nèi)活產(chǎn)兒發(fā)病率為1∶11800至1∶23160。占兒童致盲原因的5%，發(fā)病年齡90%小于3歲。無(wú)種族，無(wú)地域及性別差異。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第一頁(yè)，共六十頁(yè)。一、概述根據(jù)聯(lián)合國(guó)2004年的人口統(tǒng)計(jì)調(diào)查，我國(guó)發(fā)病人數(shù)是僅次于印度、位居世界第二多的國(guó)家。單眼發(fā)病約占60%，發(fā)病年齡平均27個(gè)月；雙眼發(fā)病約占40%，發(fā)病年齡平均7.2個(gè)月。三側(cè)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是指在雙眼發(fā)病的基礎(chǔ)上，顱內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)腫瘤，多發(fā)于蝶鞍上（17%）或者松果體（83%），屬于雙眼發(fā)病的一種特殊類型。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二頁(yè)，共六十頁(yè)。一、概述遺傳型（占40％）由患病的父母或父母為突變基因攜帶者遺傳，或由正常父母的生殖細(xì)胞突變所致者，為常染色體顯性遺傳。發(fā)病早，多為雙側(cè)，視網(wǎng)膜上有多個(gè)腫瘤病灶，易發(fā)生第二惡性腫瘤。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三頁(yè)，共六十頁(yè)。RB1基因發(fā)生變異或者缺失，無(wú)法產(chǎn)生正常的pRB（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白）視網(wǎng)膜母細(xì)胞就會(huì)不停地增殖，無(wú)法分化成正常的視網(wǎng)膜細(xì)胞，形成腫瘤。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四頁(yè)，共六十頁(yè)。一、概述非遺傳型約占60％，由患者本人的視網(wǎng)膜母細(xì)胞發(fā)生突變（體細(xì)胞突變）所致。此型不遺傳，發(fā)病較晚，多為單眼，視網(wǎng)膜上僅見(jiàn)單個(gè)病灶，不易發(fā)生第二惡性腫瘤。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第五頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)多發(fā)生于嬰幼兒，早期不易發(fā)現(xiàn)根據(jù)腫瘤的表現(xiàn)和發(fā)展過(guò)程一般可分四期。

1.眼內(nèi)生長(zhǎng)期：外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無(wú)視力障礙，一般不易被早期發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時(shí)，瞳孔區(qū)將出現(xiàn)黃光反射，故稱黑蒙性貓眼，此時(shí)常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第六頁(yè)，共六十頁(yè)。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第七頁(yè)，共六十頁(yè)。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第八頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)眼底改變：圓形或橢圓形，邊界清楚，單發(fā)或多發(fā)，白色或黃色結(jié)節(jié)狀隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血點(diǎn)，可為早期診斷提供一些臨床依據(jù)。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第九頁(yè)，共六十頁(yè)。正常左眼眼底圖正常右眼眼底圖廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十頁(yè)，共六十頁(yè)。RB患兒眼底圖廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十一頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)分級(jí)具體描述A期（風(fēng)險(xiǎn)很低）遠(yuǎn)離重要組織結(jié)構(gòu)的、局限于視網(wǎng)膜內(nèi)散在的小腫瘤（直徑≤3mm），距離黃斑﹥3mm，距離視神經(jīng)﹥1.5。無(wú)玻璃體或網(wǎng)膜下的種植。B期（風(fēng)險(xiǎn)較低）在A期基礎(chǔ)上，沒(méi)有大小和位置的限制，沒(méi)有玻璃體或視網(wǎng)膜下的種植，視網(wǎng)膜下液局限于腫瘤基底部3mm以內(nèi)。C期（風(fēng)險(xiǎn)中等）在B期的基礎(chǔ)上，可以有局限的（≤3mm）細(xì)小的玻璃體和視網(wǎng)膜下種植，視網(wǎng)膜下液局限于一個(gè)象限內(nèi)。D期（高風(fēng)險(xiǎn)）彌散的玻璃體或視網(wǎng)膜下的種植，和/或巨大的、非散在的內(nèi)生或者外生型的腫瘤，可以有油脂狀的玻璃體種植或無(wú)血管的團(tuán)塊；視網(wǎng)膜下種植可以是片狀；視網(wǎng)膜脫離可以超過(guò)一個(gè)象限。E期（極高風(fēng)險(xiǎn)）眼球的解剖或者功能受到腫瘤的損害，具有以下癥狀之一的：新生血管性青光眼；大量的球內(nèi)出血；無(wú)菌性眶蜂窩織炎；腫瘤達(dá)到玻璃體前面；腫瘤觸及晶狀體；彌漫浸潤(rùn)型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；眼球癆；懷疑視神經(jīng)受到侵犯。國(guó)際眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分級(jí)IIRC廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十二頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)

2.青光眼期：腫瘤體積逐漸增大，使眼壓升高，引起繼發(fā)性青光眼，出現(xiàn)眼痛、頭痛、惡心、嘔吐、眼紅等。兒童眼球壁彈性較大，長(zhǎng)期的高眼壓可使球壁擴(kuò)張，眼球膨大，形成特殊的所謂"牛眼"外觀。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十三頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)3.眼外期：（1）最早發(fā)生的是瘤細(xì)胞沿視神經(jīng)向顱內(nèi)蔓延。（2）腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內(nèi)，導(dǎo)致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長(zhǎng)，甚至可突出于瞼裂之外，生長(zhǎng)成巨大腫瘤。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十四頁(yè)，共六十頁(yè)。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十五頁(yè)，共六十頁(yè)。二、臨床表現(xiàn)4、全身轉(zhuǎn)移期：轉(zhuǎn)移可發(fā)生于任何一期。轉(zhuǎn)移途徑：

（1）多數(shù)經(jīng)視神經(jīng)或眶裂進(jìn)入顱內(nèi)。

（2）經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨及肝臟或全身其他器官。

（3）部分經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移到附近淋巴結(jié)。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十六頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療治療原則：RB治療的首要目標(biāo)是考慮腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，挽救患兒生命，其次是保留眼球，然后再考慮保存有用視力。

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十七頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療手術(shù)治療(包括眼球摘除、眼眶內(nèi)容物剜除)RB治療的歷史已有200年，1809年蘇格蘭醫(yī)生JamesWardrop開(kāi)創(chuàng)手術(shù)治療RB的先例，而眼球摘除也成為19～20世紀(jì)世界上治療RB的惟一和標(biāo)準(zhǔn)方法。

單純的眼摘對(duì)于晚期腫瘤仍為主要的首選方法

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十八頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療1921年美國(guó)Verhoeff醫(yī)生開(kāi)創(chuàng)放射治療RB成功的先例，使眼球摘除和外部放射治療成為半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)世界上RB治療學(xué)的兩個(gè)基石。外部放射治療腫瘤的位置起了決定作用遠(yuǎn)離視神經(jīng)，黃斑和鋸齒緣的腫瘤，屬于低危險(xiǎn)性，預(yù)后較好。缺點(diǎn)：

1.造成視神經(jīng)損傷，白內(nèi)障。

2.眼眶周圍正常組織的損傷，例如眶骨，顱腦甚至對(duì)側(cè)正常眼球。

3.眼眶發(fā)育畸形。

4.顯著增加第二惡性腫瘤的發(fā)生率（發(fā)生率隨著時(shí)間而增加，尤其對(duì)于遺傳型的RB，繼發(fā)第二腫瘤的危險(xiǎn)更高）。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第十九頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療

隨著生活質(zhì)量的提高，許多家長(zhǎng)希望能采取保守治療的方法，希望在保證患兒生命的同時(shí)，盡可能地保存患兒眼球，甚至視力，提高患兒將來(lái)的生活質(zhì)量。先通過(guò)化療減少腫瘤的體積，再聯(lián)合局部治療的方法達(dá)到治愈目的，故也稱“化學(xué)減容法”。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療

手術(shù)治療

---三線治療外部放射治療---二線治療化療減容+局部治療(如激光光凝治療、冷凍治療、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ㄖ委煛\層鞏膜貼敷放射療法)。---一線治療廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療其它治療方法，例如基因治療，球內(nèi)注射，靶向治療，單克隆抗體等。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療化學(xué)治療國(guó)際上RB的主要化療方案是CEV/CTV（卡鉑、依托泊苷或替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿）CCTV方案（環(huán)孢霉素A成為CCTV方案）環(huán)孢霉素A可以抑制RB細(xì)胞P-糖蛋白的高度表達(dá)，阻斷細(xì)胞膜上的多重耐藥泵，減少腫瘤細(xì)胞的耐藥。有效率：95%*復(fù)發(fā)率：83%*（*WilsonMW,GalindoCR,HaikBG.Multigentchemotherapyasneoadjuvanttreatmentformultifocalintraocularretinoblastoma.Ophthalmology,2001,108(11):2106.)

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療全身性副作用：如粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、化療期間抵抗力低下，容易繼發(fā)感染。臨床耐藥問(wèn)題繼發(fā)性白血病（近年世界范圍內(nèi)報(bào)導(dǎo)了16例全身化療后導(dǎo)致急性白血病病例*）

（*GombosDS,HungerfordJ,AbramsonDH,etal.Secondaryacutemyelogenousleukemiainpatientswithretinoblastoma.Ischemotherapyafactor.Ophthalmology2007;114:1378–83.）廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療鑒于化學(xué)治療的全身性副作用，臨床耐藥問(wèn)題，以及導(dǎo)致繼發(fā)性白血病等問(wèn)題，國(guó)際同行對(duì)局部化療（介入治療）作了積極的探索。由于文化的關(guān)系，在日本，經(jīng)常遇到一些家庭寧愿視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤孩子未治療而死亡，也不愿意讓外科醫(yī)生為其挽救生命的眼球摘除術(shù)。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療局部化療的介入技術(shù)，即使用球囊導(dǎo)管阻礙頸內(nèi)動(dòng)脈穹窿上大腦供血，再經(jīng)導(dǎo)管于球囊近端灌注化療藥，迫使化療藥大部直接進(jìn)入眼動(dòng)脈，起到局部化療的作用。

缺點(diǎn)：因顱內(nèi)血管大量分支及側(cè)支的存在，大腦以及周圍血管分支仍接受了高濃度化療藥。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)。三、治療2006年始，美國(guó)同行開(kāi)始探索能否直接將微導(dǎo)管插入眼動(dòng)脈進(jìn)行局部灌注化療，這樣可以使腫瘤局部達(dá)到極高的化療藥量，而全身所接受的化療藥則極少。經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療術(shù)(TOAC)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)。經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療（TOAC）經(jīng)股動(dòng)脈插管，將導(dǎo)管選擇性插入眼動(dòng)脈，行眼動(dòng)脈灌注化療（區(qū)域性動(dòng)脈化療）。腫瘤組織藥物的高濃度和正常組織藥物較低濃度，從而降低全身毒副反應(yīng)的靶向治療方法。本質(zhì)：經(jīng)供血?jiǎng)用}的局部化療?；熝劭粕窠?jīng)介入兒科腫瘤TOAC廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)。操作方法在全麻下行（左側(cè)或右側(cè)）股動(dòng)脈Seldinger’s穿刺術(shù)，注射肝素(75IU/kg)全身肝素化。插入4FCobra導(dǎo)管于同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈。使用微導(dǎo)管超選擇眼動(dòng)脈插管。確定微導(dǎo)管在眼動(dòng)脈管后，行選擇性血管造影確認(rèn)，可見(jiàn)眼球及腫瘤染色。經(jīng)微導(dǎo)管灌注化療藥物（化療藥物為Melphalan+卡鉑，灌注化療時(shí)間約30分鐘）。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十頁(yè)，共六十頁(yè)。眼動(dòng)脈解剖圖廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)。左頸總動(dòng)脈造影(正、側(cè)位）廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)。左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈造影（減影與不減影對(duì)比）廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)。選擇性眼動(dòng)脈造影灌注化療：美法侖5mg+卡鉑20mg廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)。頸內(nèi)動(dòng)脈及眼動(dòng)脈超選擇性造影經(jīng)微導(dǎo)管灌注化療藥物（化療藥物為Melphalan5mg+卡鉑20mg

，灌注化療時(shí)間約30分鐘）。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)。病例資料收集我院2009年1月至2011年4月連續(xù)70例行經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療術(shù)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）患兒。男性38例（54.29%），女性32例（45.71%），其中雙眼RB25例（35.71%），單眼RB45例（64.29%）。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)。70例患兒共95只病眼，行TOAC術(shù)154次，平均每例行2.2次，雙眼同時(shí)行TOAC術(shù)55例（35.71%），共行眼動(dòng)脈插管209次。209次眼動(dòng)脈插管中，197次成功插至眼動(dòng)脈，技術(shù)成功率為94%，12次因眼動(dòng)脈變異或頸內(nèi)動(dòng)脈痙攣等原因?qū)е虏骞苁　?/p>

病例資料廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)。62例84只眼資料完整病例，平均隨訪2月-2年4月，術(shù)后穩(wěn)定25只眼（25/84，29.76%），其余59只眼（59/84，70.24%）復(fù)發(fā)或行眼摘。經(jīng)第一療程化療后，腫瘤基底最大直徑平均縮小37.2%；腫瘤厚度平均縮小46.7%。病例資料廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)后2只眼（2/84，2.38%）發(fā)生眼球萎縮。25例出現(xiàn)結(jié)膜充血，12例眼瞼稍腫脹，10例多淚，均于2-4周自行恢復(fù)。所有病例均未發(fā)生白血病、肝腎功能及聽(tīng)力損害等嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)。無(wú)導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡5例（5/62，8.06%）病例資料廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)。2009年1月6日全麻下行經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療術(shù)（TOAC）首例：女性，3歲，左眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十頁(yè)，共六十頁(yè)。選擇性眼動(dòng)脈造影廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)。介入治療術(shù)前及術(shù)后眼底照片對(duì)照術(shù)前術(shù)后一月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)。男性，2月，左眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼動(dòng)脈造影左頸內(nèi)動(dòng)脈造影廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)前術(shù)后眼底腫瘤變化術(shù)前術(shù)后一月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)前術(shù)后對(duì)照廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)前術(shù)后對(duì)照廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)前術(shù)后對(duì)照廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)。術(shù)前術(shù)后超聲對(duì)照(血供減少)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)。注意事項(xiàng)一：并發(fā)癥的預(yù)防骨髓抑制，多發(fā)于雙眼RB同時(shí)治療或小嬰兒病例（III度5/154，3.2%)；治療側(cè)的結(jié)膜充血；治療側(cè)眼瞼水腫；治療側(cè)眼多淚。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)。RB(眼周皮膚紅腫，多淚、紅腫、結(jié)膜充血)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院介入血管瘤科第五十頁(yè)，共六十頁(yè)。結(jié)膜充血眼瞼水腫多淚原因：非靶血管的灌注。措施：