醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-課件

第五章多基因疾病的遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1本章節(jié)重點(diǎn)掌握多基因遺傳、質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀、閾值和遺傳率的概念掌握多基因遺傳的特征和多基因病的特點(diǎn)掌握多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)2本章節(jié)重點(diǎn)掌握多基因遺傳、質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀、閾值和遺傳率的

多基因遺傳（polygenicinheritance）主基因（majorgene）微效基因（minorgene）

累加效應(yīng)（additiveeffect）3多基因遺傳（polygenicinheritance所影響的疾病稱為多基因遺傳病，這類疾病的群體患病率較高，一般在0.1%～1%之間，少數(shù)疾病可更高，15%～20%的人受多基因病所累。4所影響的疾病稱為多基因遺傳病，這類疾病的41.質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）

一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀

2.數(shù)量性狀（quantitativecharacter）

第一節(jié)數(shù)量性狀的多基因遺傳51.質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）一120cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高單基因遺傳的性狀或疾病決定于單個(gè)的主基因，其變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以把變異個(gè)體明顯地區(qū)分為2～3群，這2～3群之間差異顯著，具有質(zhì)的不同，常表現(xiàn)為有或無的差異，所以這類性狀稱為質(zhì)量性狀。1.質(zhì)量性狀（qualitativecharacter）6120cmPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性7PKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性7

多基因遺傳的性狀則與單基因性狀不同，其變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同變異個(gè)體之間只有數(shù)量上的差異，而無質(zhì)的不同，這類性狀稱為數(shù)量性狀?？梢杂谜龖B(tài)分布曲線表示。正常人群身高2.數(shù)量性狀（quantitativecharacter）8多基因遺傳的性狀則與單基因性狀不同，其變數(shù)量性狀9數(shù)量性狀9數(shù)量性狀130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)10數(shù)量性狀130140150160二、數(shù)量性狀的多基因遺傳AA’BB’CC’A、B、C增加5cmA’B’C’降低5cm

AABBCCA’A’B’B’C’C’

F1

AA’BB’CC’11二、數(shù)量性狀的多基因遺傳AA’BB’CC’P

AABBCCA’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’F1

AA’BB’CC’AA’BB’CC’F2？？？12PAABBCCTotal0’1’2’3’4’5’6’1

6

15

2015

6

113Total0’1’2015156611

0’

1’2’3’4’5’6’高矮

Total0’1’2’3’4’5’6’1

6

15

20

15

6

1195

185

175165

155

145

1351420151566110’1’多基因遺傳的特點(diǎn)

1.兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型。但也有一定變異范圍，這是環(huán)境影響的結(jié)果。

AABBCCA’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’15多基因遺傳的特點(diǎn)1.兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1多基因遺傳的特點(diǎn)

2.兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分仍是中間類型，但其變異范圍要比子1代更為廣泛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端變異的個(gè)體。這除環(huán)境因素影響外，基因的分離和自由組合對(duì)變異產(chǎn)生也有作用。

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’16多基因遺傳的特點(diǎn)2.兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2多基因遺傳的特點(diǎn)

3.在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣，然而大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少，在這些變異的產(chǎn)生上，多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都有作用。17多基因遺傳的特點(diǎn)3.在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣

1.兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型。但也有一定變異范圍，這是環(huán)境影響的結(jié)果。2.兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分仍是中間類型，但其變異范圍要比子1代更為廣泛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端變異的個(gè)體。這除環(huán)境因素影響外，基因的分離和自由組合對(duì)變異產(chǎn)生也有作用。3.在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣，然而大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少，在這些變異的產(chǎn)生上，多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都有作用。181.兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代都是18回歸現(xiàn)象：

數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群的平均值靠攏，英國科學(xué)家Galton提出。平均值高身材19回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群的平均值身材矮小

數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人群的平均值靠攏，英國科學(xué)家Galton提出?；貧w現(xiàn)象：20平均值身材矮小數(shù)量性狀在遺傳過程中子代將向人第二節(jié)疾病的多基因遺傳一、易患性與發(fā)病閾值易感性(susceptibility)：遺傳基礎(chǔ)易患性（liability）：遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素

21第二節(jié)疾病的多基因遺傳一、易患性與發(fā)病閾值21閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值易患性與發(fā)病閾值22閾值(threshold)正態(tài)分布曲線中與關(guān)系

23正態(tài)分布曲線中與關(guān)系23易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系

24易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系24在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。二、遺傳度(遺傳率)25在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重2626包括一些常見病和常見的先天畸形，每種病的發(fā)病率均高于1/1,000。發(fā)病有家族聚集傾向。發(fā)病率有種族(或民族)差異。近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著?；颊唠p親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。三、多基因病的遺傳特點(diǎn)27包括一些常見病和常見的先天畸形，每種病的發(fā)病率均高于1/1,四、影響多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素1.患者一級(jí)親屬發(fā)病率與群體發(fā)病率的關(guān)系

群體發(fā)病率為0.1％～1％遺傳率為70％～80％應(yīng)用Edward公式

患者一級(jí)親屬發(fā)病率=28四、影響多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素1.患者一級(jí)親屬發(fā)病率與群體發(fā)病率為0.1％～1％遺傳率為70％～80％應(yīng)用Edward公式

患者一級(jí)親屬發(fā)病率=唇裂和/或腭裂的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%29群體發(fā)病率為0.1％～1％應(yīng)用Edward公式患者一級(jí)親屬群體患病率、遺傳率與患者一級(jí)親屬發(fā)病關(guān)系圖解30群體患病率、遺傳率與患者一級(jí)30

例如：無腦畸形和脊柱裂的患病率為0.38％，在圖中橫軸上查出0.38之點(diǎn)，作一垂直線與縱軸平，已知此病的遺傳度為60％，從圖中找出遺傳度60％的斜線，把它和0.38的垂直線相交點(diǎn)作一橫線在縱軸上的一點(diǎn)近于4，即表明該病的一級(jí)親屬患病率接近4％。

31例如：無腦畸形和脊柱裂的患病率為0.38％，在圖中橫四、影響多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素1.患者一級(jí)親屬發(fā)病率與群體發(fā)病率的關(guān)系

群體發(fā)病率為0.1％～1％遺傳率為70％～80％應(yīng)用Edward公式

患者一級(jí)親屬發(fā)病率=32四、影響多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素1.患者一級(jí)親屬發(fā)病率與2.一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。例一對(duì)夫婦已生了一個(gè)唇裂患兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%；如果他們又生出了一個(gè)唇裂患兒，問再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如何？

這表明這對(duì)夫婦都帶有更多的易感性基因，他們雖然都未患唇裂，但其易患性更為接近閾值，所以下次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增高2-3倍，即近于10%。332.一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。例一對(duì)夫婦已生了

3.一家庭中，患者病情越嚴(yán)重，后代復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高343.一家庭中，患者病情34如：一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%兩側(cè)唇裂并發(fā)腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5.74%35如：一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%35閾值低高

易患性平均值0.5%0.1%

例：先天性幽門狹窄女性患者兒子19.4%女兒7.3%男性患者兒子5.5%女兒2.4%４.當(dāng)一種多基因病的群體發(fā)病率有性別差異

時(shí)，表明不同性別的易患性閾值是不同的36閾值低高易患性平均值0.5%0.1%卡特效應(yīng)（Cartereffect）群體發(fā)病率高（閾值低）的性別患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低群體發(fā)病率低（閾值高）的性別患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高37卡特效應(yīng)（Cartereffect）群體發(fā)病率高（閾值低

第十一章多基因遺傳病38第十一章多基因遺傳病掌握多基因遺傳病和復(fù)雜性疾病等概念熟悉精神分裂癥、糖尿病、哮喘的遺傳特點(diǎn)了解精神分裂癥、糖尿病、哮喘等多基因遺傳病的臨床癥狀及發(fā)病因素。本章節(jié)重點(diǎn)39掌握多基因遺傳病和復(fù)雜性疾病等概念

許多常見病或多發(fā)畸形的發(fā)病率為0.1%～1%，有家族聚集現(xiàn)象，即同胞中的患病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，大約只有1％～10％。同時(shí)，發(fā)病還受到環(huán)境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎(chǔ)的復(fù)雜疾病，稱為多基因遺傳病。40許多常見病或

第一節(jié)精神分裂癥

精神分裂癥（schizophrenia）：其終生發(fā)生率為1％，城市居民發(fā)病率（7.11％）明顯高于農(nóng)村（4.26％）。收入水平低的發(fā)生率（10.16％）高于經(jīng)濟(jì)收入水平高的居民（4.75％）。女性發(fā)生率高于男性（比例為1.6︰1）。

8齡童患精神分裂癥總懷疑同學(xué)要害他不敢去學(xué)校41第一節(jié)精神分裂癥

一、精神分裂癥的臨床特征

多起病于青壯年（一）聯(lián)想障礙（二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)（三）意志活動(dòng)減退或缺乏（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群（五）缺乏自知力42一、精神分裂癥的臨床特征42二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素①脆性染色體畸變，已發(fā)現(xiàn)的脆性位點(diǎn)有8q24和19p13；

②相互易位t：（1；7）（p22；q22）；

③部分三體：異常片段在5q11～q13、5p14.1以及8號(hào)三體；

④倒位異常：9p11～9q13、4p15.2～q21；

⑤缺失異常22q11.1、5q21～q23.1；

⑥非整倍體等。

這些染色體畸變只出現(xiàn)在個(gè)別精神分裂癥患者中，因而并非是該病的特異性變異。43二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素①脆性染色體畸變，已發(fā)現(xiàn)的脆性

近年來，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析方法和全基因組掃描技術(shù)，已發(fā)現(xiàn)眾多基因或位點(diǎn)可能是精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域。

（二）5-HTR2A基因13q14（三）HLA基因（四）KCNN3基因（一）DRD3基因3q13.3Ser/GlyBalⅡ限制性片段多態(tài)性44近年來，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析方法和全基因組

第二節(jié)糖尿病

（diabetesmellitus，DM）一、糖尿病的臨床特征是以慢性血糖升高為特征的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的綜合癥。

1型DM屬于自身免疫性疾病。這類患者由于胰島β細(xì)胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達(dá)，使得β細(xì)胞成為抗原遞呈細(xì)胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應(yīng)被激活，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胰島細(xì)胞炎癥。45第二節(jié)

2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長，出現(xiàn)胰島β細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對(duì)胰島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%～39%，2型DM的發(fā)病率占DM的90%～95%。

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二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素

（一）1型DM

在丹麥、芬蘭和瑞典等北歐國家發(fā)病率較高，而在我國、日本和韓國等亞洲國家則較為少見。這種差異可解釋為不同遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

截止2007年2月26日，懷疑的1型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。47二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素在丹麥、芬蘭（二）2型DM

截止2007年2月19日，懷疑的2型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。48（二）2型DM截止2007年2月19日，懷疑第三節(jié)哮喘

全球患病率約為1%～4%。我國華南地區(qū)為0.69%，北京地區(qū)為5.29%。以兒童多見，男性發(fā)病率略多于女性，農(nóng)村多于城市，有季節(jié)和時(shí)間性發(fā)病特點(diǎn)，如冬季或夜間常發(fā)作。

49第三節(jié)哮

一是哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點(diǎn)，即陽性哮喘家族史是本病發(fā)生的一個(gè)高危因素；二是同卵雙生的發(fā)病一致率高于二卵雙生。哮喘的發(fā)生、發(fā)展由宿主遺傳易感性和環(huán)境暴露相互作用所決定。全基因組掃描、候選基因技術(shù)和連鎖分析等研究表明，多個(gè)染色體區(qū)與哮喘相關(guān)，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等區(qū)域。哮喘發(fā)生遺傳因素50

一是哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點(diǎn)，即1、下列不屬于多基因病特點(diǎn)的是DA、群體發(fā)病率>0.1%B、環(huán)境因素起一定作用C、有家族聚集傾向D、患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為25%或50%E、系譜分析不符合孟德爾遺傳方式511、下列不屬于多基因病特點(diǎn)的是D512、多基因遺傳的遺傳基礎(chǔ)是2對(duì)或2對(duì)以上微效基因，這些基因的性質(zhì)是C

A、顯性B、隱性C、共顯性D、顯性和隱性E、外顯不全522、多基因遺傳的遺傳基礎(chǔ)是2對(duì)或2對(duì)以上微效基因，這些基因的3、癲癇是一種多基因遺傳病，在我國該病的發(fā)病率為0.36%，遺傳率約為70%。一對(duì)表型正常夫婦結(jié)婚后，頭胎因患有癲癇而夭折。如果他們?cè)俅紊及d癇的風(fēng)險(xiǎn)是CA、70%B、60%C、6%D、0.6%E、0.36%533、癲癇是一種多基因遺傳病，在我國該病的發(fā)病率為0.36%，4、在多基因遺傳病中，利用Edward公式估算患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，必須注意公式應(yīng)用的條件是AA、群體發(fā)病率0.1％~1％，遺傳率為70%~80%B、群體發(fā)病率70%~80%，遺傳率為0.1％~1％C、群體發(fā)病率1％~10%，遺傳率為70%~80%D、群體發(fā)病率70%~80%，遺傳率為1％~10%E、任何條件不予考慮均可使用544、在多基因遺傳病中，利用Edward公式估算患者一級(jí)親屬的5、易患性正態(tài)分布曲線中，代表發(fā)病率的面積是DA、平均值左面的面積B、平均值右面的面積C、閾值與平均值之間的面積D、閾值右側(cè)尾部的面積E、閾值左側(cè)尾部的面積