慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀

關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀18.10.20221第1頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20222內(nèi)容摘要近年來慢性乙型肝炎（CHB）的治療發(fā)生了許多變化，包括病原治療（抗病毒）、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前獲準(zhǔn)用于治療CHB的藥物包括：干擾素α-2b、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇干擾素α-2a/α-2b和替比夫定。具有抗HBV效能、目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已在國外獲得批準(zhǔn)用于治療CHB的藥物包括：替諾福韋、恩曲他濱和替諾福韋＋恩曲他濱的復(fù)合制劑（Truvada）。第2頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20223目錄1、乙肝病毒復(fù)制的影響

2、抗病毒治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇3、抗病毒治療方案的選擇4、抗病毒治療療程的選擇5、核營類藥物的耐藥問題6、核苷類藥物的安全性問題7、結(jié)語附：乙型肝炎病毒的實(shí)驗(yàn)診斷與臨床分析第3頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20224乙肝病毒復(fù)制的影響一、乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是影響慢性乙型肝炎預(yù)后的關(guān)鍵因素。慢性乙肝是一種進(jìn)展性疾病，病毒復(fù)制是慢性乙肝疾病進(jìn)展的主要病因。研究顯示，HBVDNA水平越高，發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌機(jī)率越高，HBVDNA水平越低，肝纖維化評(píng)分越好，發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌機(jī)率越低。提示HBVDNA水平預(yù)測(cè)乙肝病人預(yù)后的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子。一項(xiàng)包含11893例臺(tái)灣男性的調(diào)查研究（平均隨訪8.5年）顯示，HBeAg和HBsAg均陽性的患者，其HCC（肝細(xì)胞癌）的累積發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性或兩者均陰性的人群（圖1）。第4頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20225圖1狀況與肝細(xì)胞癌的關(guān)系第5頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20226一項(xiàng)臺(tái)灣隊(duì)列研究對(duì)3851例HBsAg陽性者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪，結(jié)果顯示，HBVDNA水平≥105者，肝細(xì)胞癌累積發(fā)生率就越高。提示HBVDNA高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素（圖2）。第6頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20227因此，目前AALSD、EASL、APARSL以及我國的乙肝治療指南都把最大限度地長(zhǎng)期抑制HBVDNA復(fù)制或清除HBV作為慢乙肝抗病毒治療的目標(biāo)，從而減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。二、抗病毒治療的時(shí)機(jī)就目前抗病毒藥物的療效而言，把最大限度地長(zhǎng)期抑制HBVDNA復(fù)制作為首要目標(biāo)，大約70—90％接受治療的慢乙肝患者可以達(dá)到此目標(biāo)，把HBeAg的陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為第二目標(biāo)，約20％—40％左右的接受治療的患者可能達(dá)到，把HBsAg的陰轉(zhuǎn)第7頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20228

或血清學(xué)轉(zhuǎn)換或徹底消除HBV作為終極目標(biāo)，其可能達(dá)到的機(jī)率大約10％左右。為了盡可能達(dá)到慢乙肝抗病毒治療的較好療效，如何優(yōu)化抗病毒策略是臨床醫(yī)師必須認(rèn)真研究的問題。優(yōu)化策略主要包括：治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇、治療方案的選擇、如何監(jiān)測(cè)應(yīng)答和耐藥、以及療程的確定。

第8頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.20229抗病毒治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇理論上所有慢性HBV感染者都應(yīng)接受抗病毒治療。但實(shí)際上，目前臨床上使用的抗病毒藥物對(duì)于HBV攜帶者（即肝功能始終正常的慢性HBV感染者）的療效均不佳，且存在價(jià)格昂貴、變異和耐藥以及長(zhǎng)期安全性未明等風(fēng)險(xiǎn)，因而一般都把這些處于免疫耐受期的慢性HBV感染者排除在治療適應(yīng)癥之外。此外，研究發(fā)現(xiàn)40歲前實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者肝硬化的發(fā)生率顯著降低（圖3）。第9頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202210圖3HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡與肝硬化發(fā)生的關(guān)系第10頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202211由此，抗病毒治療的適應(yīng)癥和時(shí)機(jī)的選擇就變得十分重要了。當(dāng)然，隨著科技的進(jìn)步，將來可能研發(fā)出新的、療效更為強(qiáng)大、適用于所有慢性HBV感染者的藥物，因而所有的HBV攜帶者都是潛在的治療對(duì)象。根據(jù)國內(nèi)外乙肝治療指南的條件，以下可以作為抗病毒治療的適應(yīng)癥：◆血清HBVDNA高◆ALT異常◆老年、活動(dòng)性炎癥或活體組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)高度纖維化、肝硬化的臨床證據(jù)◆ALT或HBVDNA處于臨界值：監(jiān)測(cè)，如果持續(xù)存在，考慮肝活檢處于免疫耐受期的慢性HBV感染者，特別是年輕者，一般不推薦進(jìn)行抗病毒治療?？上葘?duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)，待出現(xiàn)治療指征后再開始治療。必要時(shí)可進(jìn)行第11頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202212

肝組織活檢，如果存在活動(dòng)性炎癥或纖維化，則應(yīng)進(jìn)行治療。對(duì)于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV感染者，特別是家族中多發(fā)肝硬化或肝癌者，預(yù)計(jì)其在將來10—2O年間發(fā)生肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)極高，應(yīng)考慮給予治療。第12頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202213抗病毒治療方案的選擇慢乙肝的抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程。因此從長(zhǎng)期治療的需要考慮，平衡長(zhǎng)期利益（抗病毒效能和應(yīng)答持久性）與風(fēng)險(xiǎn)（副作用和耐藥性），以及經(jīng)濟(jì)承受力和患者依從性是非常重要的。目前獲批用于慢乙肝抗病毒治療的二大類藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)（表1)，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情來選擇，實(shí)施個(gè)體化治療方案。表1二類抗乙肝病毒藥物的比較第13頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202214第14頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202215一般而言，在抑制HBVDNA方面，干擾素的療效不如核苷類似物，但干擾素聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定能增進(jìn)病毒抑制。在HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，聚乙二醇化干擾素的應(yīng)答率最高，且停藥后可進(jìn)一步升高，但聯(lián)合拉米夫定并不增加血清轉(zhuǎn)換率。如果選擇基線高ALT（基線ALT≥5～10xULN以內(nèi)）和低HBVDNA（≤10㏒10）的亞洲病人，PEG-IFN-alfa-2a治療后HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)36一52%，且其中有10％左右的患者可實(shí)現(xiàn)HbsAg的陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這是目前其他抗病毒藥物都達(dá)不到的。因此，如果初治患者年齡較輕（40歲以內(nèi)）、基線ALT≥5～10xULN以內(nèi)）、HBVDNA≤10㏒10

、無其他慢性疾病、且對(duì)干擾素耐受良好，應(yīng)首選干擾素治療。如果經(jīng)濟(jì)條件能夠承受，應(yīng)首選聚乙二第15頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202216

醇化干擾素。當(dāng)患者存在干擾素治療無效、不能耐受干擾素、具有干擾素使用禁忌癥、年齡偏大、肝功能失代償?shù)惹闆r時(shí)，就要選擇核苷類藥物治療。由于核苷類似物服藥期通常超過1年，雖然長(zhǎng)療程治療可在一定程度上增加HbeAg血清轉(zhuǎn)換率，例如：阿德福韋酯治療5年后，其HbeAg血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)48％，如果選擇合適的患者（基線ALT≥2xULN的HbeAg陽性患者），替比夫定治療104周時(shí)HbeAg血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)36%，但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，這些藥物引起的變異和耐藥問題是影響其長(zhǎng)期應(yīng)用的主要因素。雖然恩替卡韋的耐藥率最低（5年的數(shù)據(jù)顯示其耐藥率僅1.2%)，但長(zhǎng)療程治療并未明顯增加其HbeAg血清轉(zhuǎn)換率。第16頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202217因此，對(duì)于初治患者，最好選擇強(qiáng)效、低耐藥、安全性好的藥物。為了降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意核苷類藥物早期應(yīng)答的狀況，即：阿德福韋酯治療6—12個(gè)月、拉米夫定／替比夫定／恩替卡韋治療3—6個(gè)月的應(yīng)答狀況。如早期應(yīng)答不理想，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，加用第二種藥物或換用其他抗病毒藥物，以提高療效，避免或降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。第17頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202218抗病毒治療療程的選擇

開始抗病毒治療以后，臨床醫(yī)生就面臨著療程選擇的問題，即何時(shí)停止治療。這必須根據(jù)選擇的藥物和患者的具體情況而定。1．干擾素干擾素的免疫調(diào)節(jié)效果在治療停止后仍持續(xù)存在，即所謂后效應(yīng)。但干擾素需要注射給藥，副作用較多，且費(fèi)用較高?！魧?duì)于干擾素耐受性及應(yīng)答均較好的HBeAg陽性患者：常規(guī)干擾素的療程一般主張為18～24個(gè)月，聚乙二醇化干擾素alfa-2a的療程一般為12～18個(gè)月，也有主張更長(zhǎng)療程者。第18頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202219◆對(duì)于干擾素耐受性及應(yīng)答均較好的HBeAg陰性患者：常規(guī)干擾素的療程一般主張使用至少24個(gè)月，聚乙二醇化干擾素alfa-2a的療程為18個(gè)月以上，是否更長(zhǎng)的療程療效更好，目前尚無定論?！魧?duì)于干擾素耐受性良好，且發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，宜繼續(xù)鞏固治療6個(gè)月以上。2．核苷類藥物核苷類藥物的病毒抑制效應(yīng)多數(shù)在治療停止后消失，僅在少數(shù)患者可維持應(yīng)答。因此，核苷類藥物的治療終點(diǎn)很難制定，一般應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而有所不同。一般而言，病毒學(xué)應(yīng)答越早，即在治療開始后12～24周內(nèi)出現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)和／或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者，其遠(yuǎn)期療效也較好，停藥后病情反彈率較低。第19頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202220◆HBeAg陽性患者：當(dāng)患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)給予核苷類藥物鞏固治療≥12個(gè)月以上，70％～90％的患者可達(dá)到持久的病毒抑制，如果患者只出現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)而無HBeAg消失，則90％的患者將出現(xiàn)病毒復(fù)發(fā)和肝炎病情反彈的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前HBeAg陽性患者的治療終點(diǎn)推薦為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。但即使如此，仍有部分患者可發(fā)生HBVDNA再復(fù)制或病情反彈。因此，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是否是核苷類似物治療的理想終點(diǎn)，目前仍無定論。要不發(fā)生變異和耐藥就應(yīng)終生使用。◆HBeAg陰性患者：不同乙肝治療指南都認(rèn)為HBeAg陰性患者核苷類藥物的治療時(shí)間比HBeAg陽性患者應(yīng)更長(zhǎng)，目前對(duì)HBeAg陰性患者的治療終點(diǎn)推薦為HBeAg消失。但HBeAg陰性患者接受核第20頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202221

苷（酸）類似物治療5年，達(dá)到HBsAg消失的可能性約為5％。因此，HBeAg陰性患者只要不發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，就應(yīng)繼續(xù)治療。當(dāng)然，應(yīng)答不好或發(fā)生變異耐藥者另當(dāng)別論?！粢寻l(fā)生肝硬化患者：治療終點(diǎn)尚不清楚。對(duì)于失代償性肝硬化者，一般推薦終生治療。第21頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202222核苷類藥物的耐藥問題耐藥問題是影響核苷類藥物抗病毒療效的主要因素。與耐藥有關(guān)的主要因素包括：病毒因素、宿主因素和治療因素。病毒因素包括：HBV的高復(fù)制率、HBV復(fù)制過程中逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能、以及現(xiàn)有的抗病毒藥物都對(duì)HBVcccDNA沒有作用，這三個(gè)因素決定了HBV耐藥是必然。宿主因素包括：年齡、依從性等。治療因素包括：治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥的選擇、藥物的選擇及治療方法等。由于核苷類藥物的作用機(jī)制是抑制乙肝病毒復(fù)制，因而停藥后都有不同程度的病情反彈，故目前傾向于延長(zhǎng)治療時(shí)間。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，這類藥物都會(huì)引起出現(xiàn)不同程度的病毒變異和耐藥。根據(jù)目前的臨床第22頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202223

研究資料，在核苷類似物的初治患者中，拉米夫定的耐藥率最高，治療l年后為15％～30％,5年后可高達(dá)70%；替比夫定耐藥率次之，l年后為4%,2年后為9％～22％；阿德福韋酯耐藥率較低，但治療5年后仍可達(dá)30％；恩替卡韋的耐藥率最低，5年后大約1.2％。而拉米夫定耐藥的患者，再接受恩替卡韋治療，其耐藥率可大大提高，恩替卡韋治療2、3、4年后的耐藥率分別為11％、27％和39％。這是因?yàn)槔追蚨?、替比夫定和恩替卡韋都有M204V/I和L180M變異位點(diǎn)，存在交叉耐藥的情況（表2）。只有阿德福韋酯與它們沒有交叉耐藥位點(diǎn)。因此，當(dāng)這三個(gè)藥物中任何一個(gè)藥物發(fā)生耐藥的時(shí)候，均不或改用任何其他二個(gè)藥物，只能選擇阿德福韋酯、替諾福韋或者干擾素。第23頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202224表2．目前臨床使用的核苷類藥物的耐藥位點(diǎn)第24頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202225核苷類藥物的安全性問題核苷類似物安全性較好，副作用較為罕見。臨床研究顯示，拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。雖然在治療HIV患者的文獻(xiàn)報(bào)道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期（前3個(gè)月）的婦女，但目前一般不推薦核苷類藥物用于妊娠婦女，因?yàn)槿焉飲D女是否可接受核苷類似物治療仍需進(jìn)一步研究。阿德福韋酯在劑量為10mg時(shí)，腎毒性的發(fā)生率罕見，5年的持續(xù)治療中腎毒性發(fā)生率僅為3％。但在失代償?shù)母斡不蚋我浦不颊?，腎毒性的發(fā)生率增加，可能與合并使用了其他具有腎毒性的藥物或發(fā)生肝腎綜合征有關(guān)。

第25頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202226替比夫定偶有肌病或周圍神經(jīng)炎的病例報(bào)告，特別是與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生率較高。因此一般不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示接受較高劑量恩替卡韋（30～40倍）具有致癌作用，雖然不能代表與人類的相關(guān)性，但值得警惕?？傊?，雖然目前的資料均提示核苷類藥物的安全性較好，但許多藥物的毒副作用是在進(jìn)入臨床使用多年后才顯現(xiàn)出來的。隨著核苷類藥物在臨床使用越來越普及、時(shí)間越來越長(zhǎng)，其導(dǎo)致病毒基因變異和耐藥的情況，其對(duì)人體生殖的影響、對(duì)人體健康的影響，其與其他藥物互相的影響等等，都是值得我們臨床醫(yī)師注意和警惕的。第26頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202227結(jié)語雖然迄今HBV的抗病毒治療取得重大的進(jìn)展，但治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥的選擇、治療方案的選擇、治療療程的確定、耐藥的問題等等均需要每一個(gè)臨床醫(yī)生慎重考慮、三思而行。以使患者獲得最佳療效、盡可能規(guī)避治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)，無愧于醫(yī)生的職責(zé)。以下幾點(diǎn)尤其值得引起重視：●除非有適應(yīng)癥，不要隨意使用抗病毒藥物，特別是核苷類似物?！裆髦剡x擇抗病毒藥物，個(gè)體化方案?！駥?duì)于療效欠佳或出現(xiàn)耐藥的患者，后續(xù)抗病毒藥物的選擇尤其重要。●多藥耐藥者應(yīng)停用全部抗病毒藥物，有條件者可做多靶位基因檢測(cè)，找出變異位點(diǎn)。護(hù)肝治療一段時(shí)間，等待時(shí)機(jī)。第27頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202228最新美國乙肝治療指南慢性乙肝（CHB）的治療目標(biāo)

主要目標(biāo)：盡可能地降低和保持血清HBVDNA在最低水平（即HBVDNA的持續(xù)抑制），達(dá)到肝臟疾病的緩解1、2。

最終目標(biāo)：防止疾病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭及

HCC1、2。第28頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202229美國乙肝治療指南對(duì)HBeAg陽性、HBeAg陰性慢性乙肝患者的治療推薦

2006美國消化學(xué)會(huì)慢性乙肝治療規(guī)范12007AASLD指南.不需要治療HBVDNAALT≤2×ULN觀察:當(dāng)ALT升高后考慮治療.每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ALT正常＊<20,000IU/MLHBVDNA>20,000IU/ML對(duì)于>40歲,ALT持續(xù)升高,介于正常值和2倍.有明顯組織學(xué)病變的患者考慮治療(<105COPIES/ML)(>105COPIES/ML)ULN之間,或有HLL家族史者考慮肝活檢肝活檢顯示組織學(xué)中有重度炎癥或明顯纖維.考慮肝活檢,特別是年齡>35-40歲者ALT正常＊HBeAg陽性化需治療如出現(xiàn)病變或ALT升高則治療觀察3-6個(gè)月,如無自發(fā)e抗原消失則治療

HBVDNAALT>2×ULN代償期治療前考慮肝活檢≥20,000IU/MLHBVDNA>20,000IU/ML如出現(xiàn)黃疸或肝臟代償立即治療.ADV,ETV或pegIFN-a是優(yōu)先選擇(≥105COPIES/ML)(>105COPIES/ML)可用于初始治療藥物:IFN-a/pegIFN-a,

的一線藥物ALT升高LVD,ADV,ETV或LDT.如HBVDNA水平很高,ADV或ETVLVD和LDT由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇應(yīng)比pegIFN-a優(yōu)先使用IFN-a無應(yīng)答或有禁忌者換用ADV/ETVALT≤1×ULNHBVDNA>2000IU/ML觀察,如果HBVDNA或ALT升高則治療.不需要治療HBVDNA(≤104COPIES/ML).每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ALT正常＊<2000IU/ML.有明顯組織學(xué)病變的患者考慮治療(<104COPIES/ML)ALT=1-2×ULNHBVDNA>2000IU/ML考慮肝活檢,顯示有中重度炎癥或明顯纖

(>104COPIES/ML)維化則治療.考慮肝活檢,如出現(xiàn)病變或ALT升ALT正常＊HBeAg陰性高則治療

HBVDNA≥2000IU/MLALT>2×ULNIFN-a/pegIFN-a,LVD,ADV,ETV或LDT.ADV,ETV或pegIFN-a是優(yōu)先選擇(≥104COPIES/ML)HBVDNA>20,000IU/ML初始治療的一線藥物ALT升高(>105COPIES/ML)LVD和LDT由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇.長(zhǎng)期治療需選擇口服藥物IFN-a無應(yīng)答或有禁忌者換用ADV/ETV第29頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202230美國乙肝治療指南對(duì)慢性乙肝肝硬化

患者的治療推薦.可以選擇治療或者觀察HBVDNA<2000IU/MLHBVDNA可測(cè),但<2000.考慮治療.治療優(yōu)先選擇ADV或ETV(<104COPIES/ML)

IU/ML(<104COPIES/ML)

ALT升高代償性肝硬化

.一線選擇ADV或ETVHBVDNA≥2000IU/MLHBVDNA>2000IU/ML.治療,LVD(或LDT),ADV,.需要長(zhǎng)期治療,可以選擇(≥104COPIES/ML)(>104COPIES/ML)ETV可用于初始治療;LVD

聯(lián)合治療和LDT由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇

.LVD(或ETV)+ADV無論HBVDNA≥或<200IU/MLHBVDNA不可測(cè).接受肝移植聯(lián)合治療(≥或<103COPIES/ML).需要長(zhǎng)期治療

失代償肝硬化.等待肝移植

.接受肝移植,與移植中心

HBVDNA可測(cè)協(xié)調(diào)治療,優(yōu)先選擇LVD(或LDT)+ADV,ETV

LVD1、2和LDT2由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇第30頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202231美國乙肝治療指南內(nèi)容精選第31頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202232乙型肝炎病毒的實(shí)驗(yàn)診斷與臨床分析一、乙肝免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)意義臨床上常將HBsAg、HBeAg、抗-HBc三項(xiàng)陽性稱之為“大三陽”。這類患者病毒復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)。多見于急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、乙肝潛伏期、無癥狀乙肝表面抗原攜帶者。臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，在每個(gè)個(gè)體中都有其固有特征。診治需綜合判斷，采取不同措施。HBsAg、抗-HBe和抗-HBc三項(xiàng)陽性就叫做“小三陽”。這類患者病毒復(fù)制基本處于低水平，傳染性較弱，臨床大多表示疾病在好轉(zhuǎn)。不過，臨床上“小三陽”也常出現(xiàn)各型慢性肝炎、肝硬化者，這可能是由于體內(nèi)病毒出現(xiàn)不斷變異，原產(chǎn)生的抗體不能阻止第32頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202233

病毒復(fù)制，或感染了其它亞型的乙肝病毒，或體內(nèi)劇烈免疫紊亂，對(duì)這類患者需進(jìn)一步深人全面診治。近年來又在乙肝表面抗原中分離出前S1抗原與相應(yīng)的前S1抗體、前S2抗原與前S2抗體，通稱“三對(duì)半”、“四對(duì)半”；在臨床上陽性多見于慢活肝病人。二、HBVDNA檢測(cè)的意義HBVDNA稱為乙肝病毒脫氧核糖核酸。病毒從結(jié)構(gòu)上分為兩類一類是RNA病毒（核糖核酸病毒），另一類是DNA病毒（脫氧核糖核酸病毒），乙肝病毒屬于后者。病毒與細(xì)菌不同，細(xì)菌體內(nèi)含有兩種核酸（RNA和DNA)，而病毒體內(nèi)只含有一種核酸，或RNA或DNA。核酸是病毒的核心部分、病毒的第33頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202234

基因都在這里，沒有核酸，病毒就不能復(fù)制。因此，檢測(cè)HBVDNA是判斷乙肝病毒有無復(fù)制的“金指標(biāo)”。其臨床意義如下：1．如果乙肝病人是“小三陽”，一般說這是乙肝病毒進(jìn)入非復(fù)制狀態(tài)，傳染性消失或很低，病情也應(yīng)當(dāng)趨于穩(wěn)定。但實(shí)際情況并非如此，有時(shí)病人的轉(zhuǎn)氨酶仍然反復(fù)波動(dòng)，甚至出現(xiàn)黃疽，經(jīng)檢測(cè)HBVDNA發(fā)現(xiàn)其為陽性，說明病毒仍復(fù)制活躍、病情不穩(wěn)定與乙肝病毒活躍有關(guān)?！靶∪枴币腋我蚱銱BeAg陰性，醫(yī)生應(yīng)考慮病毒是否發(fā)生變異，由于病毒“變異”造成的，故也稱“異型乙型肝炎”。對(duì)此型乙肝不能掉以輕心，病情可能更重。第34頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.2022352．在檢測(cè)病人“二對(duì)半”時(shí)，僅發(fā)現(xiàn)其中1項(xiàng)陽性，如HBsAg陽性或單一的抗-HBC陽性，這并不能說明病人體內(nèi)的病毒有無復(fù)制，必需檢測(cè)HBVDNA，一旦陽性、就可肯定仍有病毒復(fù)制、也有傳染性。3．有一些肝炎病人的“二對(duì)半”5項(xiàng)全部陰性，甚至甲、丙、丁、成型肝炎病毒標(biāo)志物也是陰性，但病人的轉(zhuǎn)氨酶卻很高，有黃疽，肝功能損傷明顯、這是怎么回事呢？通過測(cè)HBVDNA后，可能發(fā)現(xiàn)為陽性，就此可斷定這種肝炎叫“慢性隱匿性乙肝”，在不明原因的肝炎中，此類型肝炎約占30—60％。4．有的乙肝病人竟被檢測(cè)到抗-HBS，這是保護(hù)性抗體，它的陽性說明感染結(jié)束，但為什么病人的病情依舊，并無好轉(zhuǎn)跡象？如HBVDNA陽性，問題又解決了，這叫“抗-HBS陽性乙肝”。第35頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202236三、HBVcccDNA定量檢測(cè)意義乙肝病毒（HBV)cccDNA的全稱是乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，是乙肝病毒前‘基因組RNA復(fù)制的原始合成模板，是乙肝病毒持續(xù)感染的關(guān)鍵因素，也是乙肝病毒復(fù)制的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，雖然其含量較少，每個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)只有約5～50個(gè)拷貝，但對(duì)于乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義。HBVcccDNA是乙肝病毒復(fù)制最特異的指標(biāo)，其靈敏性和準(zhǔn)確性都要超過目前常用的HBVDNA檢測(cè)。以往最為權(quán)威的檢測(cè)乙肝病毒的指標(biāo)是HBVDNA，但是臨床和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些乙肝病人血液檢查HBVDNA已經(jīng)呈陰性，但是病情并未緩解，患者病毒復(fù)制并未停止，原因在于患者病毒的核心“發(fā)動(dòng)機(jī)”并未搗毀。要想真正了解乙肝病毒復(fù)第36頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202237

制情況、傳染性和抗病毒治療的效果，最為權(quán)威的指標(biāo)應(yīng)該是HBVcccDNA，乙肝治療只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)。目前通過抽血化驗(yàn)檢測(cè)出外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)和肝組織的HBVcccDNA，這樣可以避免和克服以往乙肝病毒指標(biāo)檢測(cè)的局限性，cccDNA檢測(cè)是目前診斷乙肝病情和判斷療效最有潛力和價(jià)值的指標(biāo)。檢測(cè)HBVcccDNA有如下意義：1.cccDNA可作為評(píng)價(jià)抗乙肝病毒藥物的新指標(biāo)。目前臨床上評(píng)價(jià)干擾素、核苷類似物這些抗乙肝病毒藥物的療效，主要依靠檢測(cè)乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能變化情況以及肝組織的病理學(xué)改變等，這些指標(biāo)對(duì)臨床醫(yī)師判斷患者病情而言非常重要和實(shí)用，也是臨床醫(yī)師選用抗乙肝第37頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202238

病毒藥物的依據(jù)。然而對(duì)于乙肝治療是否取得實(shí)質(zhì)性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指標(biāo)；對(duì)于乙肝患者何時(shí)停用抗病毒藥物、停用抗病毒藥物后乙肝病毒是否會(huì)重新復(fù)制活躍導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)，則缺乏客觀而有效的指標(biāo)。開展外周血及肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA的動(dòng)態(tài)定量監(jiān)測(cè)可以解決這個(gè)問題。治療前后肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA含量的變化應(yīng)該納入到抗乙肝病毒藥物評(píng)價(jià)的指標(biāo)體系中來，從一定意義上說，只有能夠徹底清除HBVcccDNA的藥物，才能算是真正“有效”的抗病毒藥物。2．檢測(cè)HBVcccDNA可作為評(píng)價(jià)抗乙肝病毒是否能感染肝外組織的客觀指標(biāo)之一。乙肝病毒不僅僅是一種嗜肝病毒，它也有一定的泛嗜性，一些肝外第38頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202239

組織中也叫檢測(cè)到乙肝病毒DNA，如腎臟、胰腺以及外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）等。通過對(duì)人體其他組織器官的cccDNA的檢測(cè)，可以了解到肝外組織乙肝病毒感染情況。3．檢測(cè)HBVcccDNA可評(píng)價(jià)乙肝患者病情和傳染性大小。臨床研究發(fā)現(xiàn)，70％以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈陽性，說明乙肝患者病情輕重和乙肝病毒復(fù)制的強(qiáng)弱有一定關(guān)系。從理論上推測(cè)，當(dāng)肝臟組織處于炎癥活動(dòng)階段時(shí)，存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)和線粒體中的轉(zhuǎn)氨酶等酶類在肝細(xì)胞被破壞時(shí)能釋放到血液中，那么存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA分子在肝細(xì)胞變性、壞死時(shí)應(yīng)該也可以釋放到血液中，而且病情越嚴(yán)重、變性壞死的細(xì)胞越多，對(duì)于同一位患者而言，在某一時(shí)間段內(nèi)，其血液中的cccDNA水平應(yīng)該也相應(yīng)地越高。因此HBVcccDNA水平對(duì)判斷病情有意義。目前通過肝第39頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202240

活檢來監(jiān)測(cè)乙肝患者肝組織中的cccDNA水平變化存在著一定困難，因而監(jiān)測(cè)外周血cccDNA的動(dòng)態(tài)變化，更具有現(xiàn)實(shí)意義。四、HBV序列分析的意義HBV感染的臨床治療不能僅限于野生型病毒。詳細(xì)的病人病毒類型的分子信息顯然是很重要的，也是臨床個(gè)體化治療實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)。多年的研究表明，對(duì)乙型肝炎核酸測(cè)序分析很可能成為常規(guī)病毒藥物基因組學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它是一個(gè)準(zhǔn)確、有效的技術(shù)，能為慢性HBV感染病人實(shí)施治療及管理提供關(guān)鍵的分子信息。1.HBV耐藥突變點(diǎn)檢測(cè)的意義：在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)下，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝第40頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202241

病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，中國肝炎防治基金會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙肝防治指南》已經(jīng)發(fā)布。該指南中明確指出慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)癥，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。隨著抗病毒藥物治療的廣泛開展，病毒變異和耐藥株在不斷出現(xiàn)，即使是對(duì)同一種藥物，不同的耐藥病人，變異的位點(diǎn)也可以是不同的。如：常見的拉米夫定治療中產(chǎn)生的耐藥株包括v173L,L18OM和M2O4I/V。同其他方法相比，基因序列測(cè)定，在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上具有明顯優(yōu)勢(shì)。首先，基因序列測(cè)定是公認(rèn)的分型和突變檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。其次，基因序列測(cè)定檢測(cè)的是易突變區(qū)域的完整序列，醫(yī)生可根據(jù)病人對(duì)藥第41頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202242

物應(yīng)答情況與基因序列進(jìn)行橫向和縱向的比較，從而確定病原體類型和相關(guān)耐藥突變，可作出及時(shí)準(zhǔn)確的分析和治療，并有可能發(fā)現(xiàn)新的未報(bào)道的耐藥突變。現(xiàn)在新的治療藥物不斷涌現(xiàn)，新的耐藥位點(diǎn)也不斷被報(bào)道。由于基因序列分析法檢測(cè)的是易突變區(qū)的完整序列，對(duì)于已報(bào)道的屬于被測(cè)區(qū)新的點(diǎn)突變，醫(yī)生可以直接與原測(cè)序結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，指導(dǎo)用藥和后續(xù)治療，無需再重新研發(fā)設(shè)計(jì)新試劑，從而極大的節(jié)省了社會(huì)資源。2.HBV基因型分型檢測(cè)的意義：相關(guān)研究表明，HBV基因有著多種類型，不同的基因型之間存在著致病性上的差異，據(jù)了解，目前國內(nèi)外傳統(tǒng)的臨床診斷方法無法檢測(cè)病毒的基因型，以致于難以全面快速地反映HBV在患者體內(nèi)的感染第42頁，共48頁，2022年，5月20日，17點(diǎn)3分，星期三18.10.202243

狀況，在臨床上會(huì)表現(xiàn)為漏診、盲日用藥和延誤治療。當(dāng)前，按HBV基因組核苷酸序列將HBV分為A-F6型，其中A型主要見于北歐，B型和C型見于東亞和遠(yuǎn)東，D型見于世界各地，但以地中海區(qū)域、近東、中東和南亞多見，E型主要見于撤哈拉沙漠以南的西部地區(qū)，F(xiàn)型主要見于美州人，G型發(fā)現(xiàn)于法國和美國。我國A,B,C,D等4個(gè)基因型都