


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
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文檔簡(jiǎn)介
無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心葛均友無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第1頁(yè)123|42
|Cont
tents培養(yǎng)基灌裝相關(guān)法規(guī)要求怎樣設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝方案
培養(yǎng)基灌裝評(píng)價(jià)與調(diào)查常見(jiàn)問(wèn)題及FDA
483缺點(diǎn)
國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第2頁(yè)3
|
無(wú)菌藥品基本理念無(wú)菌藥品生產(chǎn)須滿(mǎn)足其質(zhì)量和預(yù)定用途要求,應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原污染。生產(chǎn)人員技能、所接收培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)關(guān)鍵原因無(wú)菌藥品生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證方法及規(guī)程進(jìn)行
|處理或成品檢驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第3頁(yè)空調(diào)系統(tǒng)資質(zhì)職責(zé)公用設(shè)施人員操作生產(chǎn)設(shè)備環(huán)境監(jiān)控容器密封質(zhì)量確保|
質(zhì)量控制質(zhì)量受權(quán)人
過(guò)程控制4
|無(wú)菌特征組成清潔消毒
質(zhì)量確保更衣確認(rèn)
人員衛(wèi)生
文件體系物料質(zhì)量
無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第4頁(yè)5
|
培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)---使用培養(yǎng)基作為藥品替換品(Placebo)進(jìn)行無(wú)菌模擬生產(chǎn),對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。
–
培養(yǎng)基灌裝在某種意義上是一個(gè)挑戰(zhàn)性試驗(yàn),因?yàn)閹缀踉?/p>
全部情況下,微生物在培養(yǎng)基中繁殖和生長(zhǎng)要比在實(shí)際
產(chǎn)品中更輕易全方面反應(yīng)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程采取無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品能力。
|各國(guó)藥品法規(guī)要求基本內(nèi)容。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第5頁(yè)6
|培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)
相關(guān)法規(guī)要求
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第6頁(yè)7
||
ng
US
FDA和EU
GMP要求
FDA
CGMP
無(wú)菌工藝藥品指南An
aseptic
processing
operatio
on
should
be
validated
using
a
microbiological
growth
mediu
um
in
place
of
the
product.
This
process
simulati
ion,
also
known
as
a
media
fill.
EU
GMP
Annex1
無(wú)菌藥品生產(chǎn)Validation
of
aseptic
processin
should
include
a
process
simulation
test
using
a
nutrient
t
medium
(media
fill).國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第7頁(yè)8
| GMP附錄一:無(wú)菌制劑第四十七條無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)包含培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品劑型以及培養(yǎng)基選擇性、澄清度、濃度和滅菌適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)無(wú)菌生產(chǎn)工藝,包含全部對(duì)產(chǎn)品無(wú)菌特征有影響關(guān)鍵操作,及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)各種干預(yù)和最差條件。 培養(yǎng)基模擬灌|裝試驗(yàn)首次驗(yàn)證,每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后,應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次六個(gè)月進(jìn)行1次,每次最少一批。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第8頁(yè)9
| GMP附錄一:無(wú)菌制劑 培養(yǎng)基灌裝容器數(shù)量應(yīng)足以確保評(píng)價(jià)有效性。批量較小產(chǎn)品,培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應(yīng)最少等于產(chǎn)品批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是零污染,應(yīng)遵照以下要求: (1)灌裝數(shù)量少于5000支時(shí),不得檢出污染品; (2)灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí): 有1支污染,需調(diào)查,可考慮重復(fù)試驗(yàn); 有2支污染,需調(diào)查后,進(jìn)行再驗(yàn)證。 (3)灌裝數(shù)量超出10000支時(shí): | 有1支污染,需調(diào)查; 有2支污染,需調(diào)查后,進(jìn)行再驗(yàn)證。 (4)發(fā)生任何微生物污染時(shí),均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第9頁(yè)批量(瓶)3000允許染菌數(shù)量(瓶)010
|
注冊(cè)申報(bào)要求SFDA
化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求()
…
培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作一個(gè)系統(tǒng)驗(yàn)證,是判斷無(wú)菌確保水平關(guān)鍵伎倆…工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。
|4750
63007760≤1≤2≤3國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第10頁(yè)fofo
|11
|
相關(guān)指南文件PDA
關(guān)于培養(yǎng)基模擬灌裝技術(shù)匯報(bào)
–
PDA
Technical
Repo
ort
No.
28,
Process
Simulation
Testing
or
Sterile
Bulk
Pharmaceutical
Chem
micals,
Revised
Supplement
–
PDA
Technical
Repo
ort
No.22
1996,
Process
Simulation
Testing
or
Aseptically
Filled
Products
)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第11頁(yè)12
|培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第12頁(yè)13
|
1、試驗(yàn)涵蓋范圍模擬必須包含產(chǎn)品成為無(wú)菌狀態(tài)后全部無(wú)菌生產(chǎn)工藝步驟(如轉(zhuǎn)運(yùn),
灌裝,
裝載/卸載,
凍干,
加塞,
軋蓋)
模擬必須包含全部無(wú)菌處理(如灌裝線(xiàn)設(shè)置,
無(wú)菌連接,人員干擾操作)
培養(yǎng)基灌裝研究不包含非無(wú)菌混合操作或產(chǎn)品除菌工藝(如無(wú)菌過(guò)濾)
培養(yǎng)基制備和滅菌能夠與產(chǎn)品
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第13頁(yè)14
|
2、多產(chǎn)品簡(jiǎn)化試驗(yàn)思緒一條灌裝線(xiàn)生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品時(shí),
依據(jù)以下原因可被劃分為不同類(lèi)型組
灌裝工藝
不一樣容器、密封方式由此選出兩個(gè)或更多個(gè)在以下方面能涵蓋全部其它相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)品:
容器大小、開(kāi)放或密封設(shè)計(jì)
灌裝線(xiàn)速度和干預(yù)
|
凍干,
貯存容器形式、轉(zhuǎn)移方式推薦使用類(lèi)似于矩陣式試驗(yàn)設(shè)計(jì),選擇產(chǎn)品和工藝國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第14頁(yè)15
|
模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)包裝容器代表性選擇:
–
對(duì)于多規(guī)格、容器形狀不一樣灌裝生產(chǎn)線(xiàn),應(yīng)對(duì)不一樣大
小、形狀容器進(jìn)行評(píng)定。
–
多數(shù)可能選取最大敞口直徑容器和最低生產(chǎn)線(xiàn)速度;
–
有時(shí)也會(huì)選擇輕易倒落小型容器用來(lái)代表最差情況,
因可能需要更多人工干預(yù);
–
當(dāng)不能兼顧
|
時(shí),應(yīng)考慮選取有代表性幾個(gè)容器進(jìn)行培
養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第15頁(yè)材質(zhì)與安裝質(zhì)量16
|
3、驗(yàn)證與確認(rèn)穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量性能確認(rèn)及工藝驗(yàn)證(PQ/PV)可靠設(shè)備性能
運(yùn)行確認(rèn)(OQ)安裝確認(rèn)(IQ)
|用戶(hù)需求與設(shè)計(jì)
設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第16頁(yè)17
|
驗(yàn)證開(kāi)始前準(zhǔn)備工作設(shè)備設(shè)施確認(rèn)
HVAC及壓空系統(tǒng)(或氮?dú)猓┐_實(shí)認(rèn)
設(shè)備在線(xiàn)清洗和滅菌CIP
P,SIP滅菌工藝驗(yàn)證
濕熱、干熱滅菌工藝
除菌過(guò)濾驗(yàn)證及空氣過(guò)濾器完整性檢測(cè)
容器/膠塞密封完好性測(cè)試人員培訓(xùn)
|
無(wú)菌更衣確認(rèn)環(huán)境監(jiān)控符合要求國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第17頁(yè)18
|
4、模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)最差情況:高于或低于正常范圍條件程度,與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗條件。宜盡可能模擬實(shí)際無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程,并包含產(chǎn)品加工中“最差情況”。其設(shè)計(jì)應(yīng)含有以下幾方面代表性:
–
時(shí)間代表性
|
–
運(yùn)行代表性
–
包裝容器代表性國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第18頁(yè)19
|
模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)間代表性:
–
應(yīng)選擇正常工作階段不一樣時(shí)間間隔,并考慮可能
中止、換班。培養(yǎng)基灌裝應(yīng)連續(xù)足夠長(zhǎng)時(shí)間,覆
蓋允許工藝時(shí)間程度,并包含實(shí)際加工中最常發(fā)生
操作。操作代表性:
–
依據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生動(dòng)作或操作來(lái)設(shè)計(jì)培養(yǎng)基
|
中發(fā)生、允許和禁止干預(yù)事件一覽表,并在試
驗(yàn)中進(jìn)行模擬。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第19頁(yè)20
|
模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)運(yùn)行代表性:應(yīng)模擬包含“最差情況”生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝。(如:最大干預(yù)次數(shù)、模擬加卸料、可能生產(chǎn)線(xiàn)停機(jī)糾正、灌裝針/管調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線(xiàn)過(guò)濾器更換以及所用人員數(shù)量等)
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第20頁(yè)|21
|
最差條件設(shè)計(jì)(1)儲(chǔ)存時(shí)間驗(yàn)證灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置最長(zhǎng)時(shí)間
–
1.
灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料需要再滅菌(除菌
)時(shí)間間隔
?
用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定最長(zhǎng)保留時(shí)間設(shè)備部件、儲(chǔ)
罐、無(wú)菌物料參加培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)
–
2.
產(chǎn)品從無(wú)菌過(guò)濾到灌封加塞完成所需要時(shí)間
?
無(wú)菌過(guò)濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)
品最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后密封前儲(chǔ)存時(shí)間國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第21頁(yè)22
|
最差條件設(shè)計(jì)(2)最長(zhǎng)灌裝連續(xù)時(shí)間最保守設(shè)計(jì):在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中,模擬生產(chǎn)用時(shí)最長(zhǎng)批量所需要時(shí)間,其中包含正常干擾時(shí)間(換班、設(shè)備維修)。(普通不采取)其它設(shè)計(jì):1
1.在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)2.為了降低灌封瓶數(shù),在每批試驗(yàn)開(kāi)始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基,
|
–
任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行
–
在正常生產(chǎn)過(guò)程中所需最長(zhǎng)時(shí)間,包含可能發(fā)生事件,人員
換班等國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第22頁(yè)|擬一次23
|
最差條件設(shè)計(jì)(3)干預(yù)設(shè)計(jì)全部干預(yù)都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行統(tǒng)計(jì)正常—每班次都會(huì)發(fā)生(灌封線(xiàn)裝配,稱(chēng)量調(diào)整,加膠塞/鋁蓋,處理倒瓶,中控取樣,環(huán)境監(jiān)測(cè),手工補(bǔ)充軋蓋等)非正?!钦G闆r才會(huì)發(fā)生(設(shè)備故障,灌封線(xiàn)堵塞,軌道調(diào)整,拆卸/替換破損部件)SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是允許,非正常干預(yù)最少每年模干預(yù)次數(shù)應(yīng)該等于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生次數(shù)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第23頁(yè)|設(shè)備組裝加入膠塞取出卡住膠塞取走倒下玻瓶手工裝載到凍干機(jī)放置熱電偶環(huán)境監(jiān)測(cè)-放置和取走培養(yǎng)皿操作人員進(jìn)出及更衣24
|干預(yù)舉例—冷凍干燥工藝不一樣區(qū)域玻瓶破碎設(shè)備故障更換灌裝針頭灌裝針頭位置調(diào)整自動(dòng)稱(chēng)量故障自動(dòng)加塞故障國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第24頁(yè)25
|
5、培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)頻率新建或生產(chǎn)工藝、設(shè)備、人員等重大變更后無(wú)菌工藝生產(chǎn)線(xiàn),必須經(jīng)最少連續(xù)三批合格培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)常規(guī)生產(chǎn)條件下再驗(yàn)證頻率,培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)通常按生產(chǎn)工藝每班次六個(gè)月進(jìn)行1次,每次最少一批。生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)不一樣規(guī)格無(wú)菌產(chǎn)品,則應(yīng)考慮不一樣規(guī)格產(chǎn)品原因,培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)最差情況進(jìn)行評(píng)定。
|員,確保每年最少參加一次成功培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第25頁(yè)26
|
變更后培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)變更及其評(píng)定
對(duì)產(chǎn)品或生產(chǎn)線(xiàn)每一個(gè)變更,均應(yīng)依據(jù)書(shū)面變更控
制系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定
。
假如經(jīng)過(guò)評(píng)定認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影響到無(wú)菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品
無(wú)菌確保水平,則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)
驗(yàn)。
比如,設(shè)施或設(shè)備改變、生產(chǎn)線(xiàn)配置變動(dòng)、人員重
|
環(huán)境監(jiān)控異常和無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性等。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第26頁(yè)|培養(yǎng)溫度27
|
6、試驗(yàn)用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度選擇培養(yǎng)基選擇
適應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng),包含細(xì)菌和真菌
很好澄明度,較小粘度
液體培養(yǎng)基易于除菌過(guò)濾
慣用培養(yǎng)基:3%大豆胰蛋白肉湯(TSB)
厭氧培養(yǎng)基僅在特殊情況下使用(FTM)
干粉工藝:具備與干粉產(chǎn)品流動(dòng)性能相同無(wú)菌TSB干粉或
無(wú)菌撫慰劑粉末(PEG,乳糖,甘露醇…)20-35℃,目標(biāo)值±2.5℃,不少于14天;如選擇兩個(gè)溫度,
則每一溫度下最少培養(yǎng)7天,從低溫開(kāi)始。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第27頁(yè)28
|
惰性替換粉末選擇惰性替換品選擇要求:
–
無(wú)活性、易滅菌
–
易溶解
–
對(duì)培養(yǎng)基促進(jìn)生長(zhǎng)作用無(wú)副作用
–
易灌裝,流動(dòng)性要好(培養(yǎng)基流動(dòng)性較差)慣用替換品
–
聚乙二醇Polyethylene
glycol
系列(PEG
6000,PEG
8000),
甘露醇Mannitol,乳糖Lactose等
|
–
事先需要伽馬輻照滅菌(鈷60,用量約15~25kGy)
–
應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌性、抑菌性和溶解度測(cè)試國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第28頁(yè)29
|
培養(yǎng)基適應(yīng)性檢驗(yàn)培養(yǎng)基適應(yīng)性檢驗(yàn)
應(yīng)符合培養(yǎng)基無(wú)菌性檢驗(yàn)及靈敏度檢驗(yàn)要求。本檢
查培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)前或同時(shí)進(jìn)行。
必須用藥典要求標(biāo)準(zhǔn)微生物或工廠(chǎng)特定微生物(分離
自環(huán)境人員監(jiān)測(cè)及無(wú)菌試驗(yàn))來(lái)進(jìn)行
通常為枯草芽孢桿菌、白色念珠菌,菌液濃度控制約在
100個(gè)菌/ml
加入菌液應(yīng)小于100
CF
FU/單位
|
生長(zhǎng)良好,判該培養(yǎng)基適應(yīng)性檢驗(yàn)符合要求國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第29頁(yè)30
|
7、灌裝體積與數(shù)量單位灌裝體積
選擇體積要使培養(yǎng)基能適當(dāng)?shù)亟佑|容器內(nèi)表面,而且適當(dāng)翻
轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn),接觸到密封件內(nèi)表面。
每只容器灌裝體積普通不少于總?cè)莘e1/3,但也要考慮保
留25
%
至40
%頂空能確保肯能存在微生物取得足夠氧
氣生長(zhǎng)。
對(duì)于厭氧灌裝:
用惰性氣體代替氧氣,
并使之完全充滿(mǎn)容器灌封試驗(yàn)數(shù)量
綜合考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和實(shí)際生產(chǎn)批量。
|
5000瓶,則培養(yǎng)基灌封最少應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)線(xiàn)最大批次量。
PIC
(>3000瓶):假如正常生產(chǎn)批次量低于3000瓶,則培養(yǎng)
基灌封最少應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)線(xiàn)最大批次量。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第30頁(yè)|31
|
8、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照培養(yǎng)基陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn):
隨機(jī)選取已經(jīng)完成14天培養(yǎng)灌裝培養(yǎng)基樣品,按照藥典要求
–
慣用枯草芽孢桿菌、白色念珠球菌或工廠(chǎng)特定菌作為陽(yáng)性菌
–
將每個(gè)菌種準(zhǔn)備含<100cfu
u/0.1ml菌液,每個(gè)菌種接種2支
培養(yǎng)基樣品,同時(shí)并平板計(jì)數(shù)(雙份)
–
對(duì)真菌在20-25°C下培養(yǎng),對(duì)細(xì)菌在30-35
°C下培養(yǎng),天天
檢驗(yàn),5天內(nèi)需有生長(zhǎng)跡象國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第31頁(yè)I.32
|MP
9、培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)FDA、EU
GMP
和中國(guó)新版GM
無(wú)菌附錄:灌封量<5000瓶時(shí),若有1瓶污染,需徹底調(diào)查,并重新驗(yàn)
證(3批)。II.
灌封量為5000-10000瓶時(shí),若有1瓶污染,視調(diào)查結(jié)果決定
是否需要重新進(jìn)行1批培養(yǎng)基灌封試驗(yàn);若有兩瓶污染,必
須重新驗(yàn)證(3批),同時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查。III.
灌封量>10000瓶時(shí),若有1瓶污染,需徹底調(diào)查;若有兩瓶
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第32頁(yè)污染瓶數(shù)01234595%置信限值333
|
培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)PIC及SFDA研發(fā)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):在95
5%置信限時(shí)污染率低于0.1%。
計(jì)算公式:污染率
=
(95%置信限值)/(灌封容器數(shù))
×
100%
污染瓶數(shù)與95%置信限值間關(guān)系678910
|4.74
6.3
7.75
9.15
10.
.51
11.84
13.15
14.43
15.7116.9
6國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第33頁(yè)菌空氣破真空(不使用惰性氣體),全壓塞、軋蓋1.2.3.4.
1.
2.
3.34
|
10
0、舉例-凍干工藝方式A:模擬灌裝、裝載/卸載過(guò)程,縮短放置時(shí)間容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基,以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機(jī)凍干機(jī)內(nèi)部分抽真空,在室溫放置一定時(shí)間,不進(jìn)行冷凍。用無(wú)菌空氣破真空(不使用惰性氣體),全壓塞、軋蓋缺點(diǎn):真空度不能過(guò)高,不能照成培養(yǎng)基沸騰。方式B:以經(jīng)稀釋培養(yǎng)基模擬凍干過(guò)程容器內(nèi)灌封好經(jīng)稀釋培養(yǎng)基,以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機(jī)模擬凍干過(guò)程,直到容器內(nèi)培養(yǎng)基大致到達(dá)正常濃度。用無(wú)
|缺點(diǎn):耗時(shí)長(zhǎng),需開(kāi)發(fā)特殊凍干程序,營(yíng)養(yǎng)支持性不均一,影響微生物存活力。
國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第34頁(yè)1.2.35
|
凍干工藝方式C:模擬灌裝、裝載/卸載過(guò)程,縮短放置時(shí)間,不抽真空或補(bǔ)充空氣容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基,以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機(jī)凍干機(jī)不抽真空或者邊抽真空邊補(bǔ)充無(wú)菌空氣。在室溫放
置一定時(shí)間,不進(jìn)行冷凍。注意:用培養(yǎng)基完全模擬凍干工藝非常困難(
如時(shí)間長(zhǎng)、真空、低溫等)
應(yīng)該首先識(shí)別有污染風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng),并加以模擬(
如未完全密封小瓶
|
小瓶必須不被冷凍
注意確保培養(yǎng)基需氧狀態(tài)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第35頁(yè)|注意事項(xiàng)36
|
舉例-無(wú)菌粉末分裝工藝方法A
在灌裝線(xiàn)上手工或增加灌裝設(shè)備,先灌裝液體培養(yǎng)基,再分裝無(wú)
菌替換品粉末后壓塞、軋蓋。方法B
在灌裝線(xiàn)上手工或增加灌裝設(shè)備,先分裝無(wú)菌替換品粉末,再灌
裝液體培養(yǎng)基后壓塞、軋蓋。方法C
先灌裝干粉培養(yǎng)基,再手工或增加設(shè)備加入注射用水所用惰性劑或干粉培養(yǎng)基需事先經(jīng)過(guò)輻射滅菌。慣用替換品粉末有聚乙二醇、甘露醇、乳糖等。應(yīng)對(duì)添加替換品量和對(duì)培養(yǎng)基適應(yīng)性影響進(jìn)行研究和評(píng)定。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第36頁(yè)|37
|
舉例-無(wú)菌原料藥原料藥生產(chǎn)工藝中常有結(jié)晶步驟,因結(jié)晶過(guò)程有相變產(chǎn)生,也使模擬過(guò)程存在困難??捎靡粋€(gè)液體介質(zhì)模擬結(jié)晶過(guò)程,讓其流經(jīng)除菌過(guò)濾器和全部管路加到結(jié)晶罐中。若結(jié)晶過(guò)程有加晶種操作,模擬過(guò)程中也應(yīng)有這么操作,晶種也可用模擬介質(zhì)代替。為使晶體粒度均勻,有些結(jié)晶過(guò)程需要降溫,在模擬過(guò)程中一般不應(yīng)降溫,因在低溫下抑制微生物生長(zhǎng)。離心、洗滌和干燥步驟普通采取常溫,以免溫度對(duì)微生物影響。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第37頁(yè)38
| 11、環(huán)境及人員監(jiān)測(cè)環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)-按照對(duì)應(yīng)規(guī)程和方案進(jìn)行,應(yīng)涵蓋無(wú)菌工藝各工序,頻次數(shù)與正常生產(chǎn)一致。包括: 空氣粒子數(shù) 沉降菌 浮游菌 表面微生物 人員監(jiān)測(cè) |國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第38頁(yè)39
|
12、其它提議關(guān)鍵點(diǎn)模擬灌裝全過(guò)程提議應(yīng)進(jìn)行錄像,便于事后調(diào)查分析和原因查找,也有利于員工培訓(xùn)。如有可能,應(yīng)有專(zhuān)員觀(guān)察和統(tǒng)計(jì)操作人員有意或無(wú)意干預(yù)行為及時(shí)間。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),有時(shí)還要考慮人員狀態(tài),如夜班人員注意力往往不夠集中。培養(yǎng)基灌封后能夠進(jìn)行生產(chǎn),但要等培養(yǎng)基灌封合格后產(chǎn)品才能放行
|樣品或按照托盤(pán)應(yīng)進(jìn)行編號(hào),方便
于調(diào)查和追溯國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第39頁(yè)40
|培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)
結(jié)果分析與調(diào)查
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第40頁(yè)41
|
培養(yǎng)后檢驗(yàn)?zāi)繖z培養(yǎng)基是否渾濁,是否有微生物生長(zhǎng)要由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、而且有資質(zhì)能夠發(fā)覺(jué)微生物生長(zhǎng)跡象人員進(jìn)行檢驗(yàn)假如在兩個(gè)溫度下培養(yǎng)時(shí),必須在溫度切換時(shí)進(jìn)行中間判讀可疑單位馬上交給質(zhì)量控制微生物
人員,進(jìn)行進(jìn)
|一步分離培養(yǎng)和判定。依據(jù)染菌單位數(shù),判斷是否到達(dá)驗(yàn)
證接收標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第41頁(yè)污染
率|42
|灌裝污染曲線(xiàn)圖
1
污染可能起源于液體培養(yǎng)基
(
如與培養(yǎng)基貯罐非無(wú)菌連接,
在循環(huán)管路中受到污染,微生
物連續(xù)繁殖)。在灌裝結(jié)束時(shí),
應(yīng)注意保持培養(yǎng)基貯罐處于無(wú)菌密閉狀態(tài),在儲(chǔ)罐內(nèi)取樣測(cè)
試,能夠核實(shí)這么假設(shè)。灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第42頁(yè)污染率|43
|灌裝污染曲線(xiàn)圖
2
表明污染僅發(fā)生在試驗(yàn)初
期,可能污染來(lái)自起始
生產(chǎn)設(shè)備中(
膠塞容器/
軌道,
計(jì)量泵
/
針頭),在灌裝過(guò)程中污染被部分或
全部“清洗掉”。灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第43頁(yè)染率
污
|灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)44
|灌裝污染曲線(xiàn)圖
3
出現(xiàn)一個(gè)尖峰(在短時(shí)段一
些產(chǎn)品被污染)可能與在灌裝
過(guò)程中不正確操作或干預(yù)造成
污染相關(guān)。
很關(guān)鍵是必須知道被污染產(chǎn)
品灌裝準(zhǔn)確時(shí)間,以及當(dāng)初
實(shí)施干預(yù)辦法(灌裝操作過(guò)
程錄像是非常有用),這
樣會(huì)比較輕易調(diào)查到原因。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第44頁(yè)率
污染灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)45
|
灌裝污染曲線(xiàn)圖
4
一樣可能是某個(gè)假如錯(cuò)誤
干預(yù)辦法所造成,不
同是該污染影響到液體
管路/回路時(shí)(如培養(yǎng)
基貯罐改變,泵或針|
替換),造成微生物連續(xù)
繁殖。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第45頁(yè)污染率
|灌裝過(guò)程(時(shí)間或灌裝數(shù)量)46
|灌裝污染曲線(xiàn)圖
5
非常不幸是,這種現(xiàn)象
是最常出現(xiàn),也是最難
調(diào)查。假如這種現(xiàn)象在
屢次試驗(yàn)中重復(fù)出現(xiàn),可
能說(shuō)明這個(gè)工藝存在不確
定原因,需要采取根本
辦法(如
更衣/著裝、消
毒劑和氣流模式改變)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第46頁(yè)47
|
失敗調(diào)查流程|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第47頁(yè)
–
人員樣
–
表面樣
–
環(huán)境空氣樣2.
對(duì)培養(yǎng)基污染評(píng)定
–
培養(yǎng)條件
–
對(duì)污染培養(yǎng)基菌種必須進(jìn)行
判定
–
確定培養(yǎng)基污|染可能發(fā)生時(shí)
間3
3.
惰性粉末無(wú)菌測(cè)試評(píng)定48
|
培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查
11.
生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)評(píng)定
4.
對(duì)氣體取樣結(jié)果評(píng)定
–
壓縮空氣
–
氮?dú)獾?.
對(duì)水微生物評(píng)定
–
純水
–
WFI6
6.
對(duì)培養(yǎng)基評(píng)定
–
培養(yǎng)基配制和消毒統(tǒng)計(jì)
–
培養(yǎng)基預(yù)培養(yǎng)條件
–
培養(yǎng)基預(yù)培養(yǎng)結(jié)果中國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究
48
心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第48頁(yè)1.
粒子監(jiān)控評(píng)定–––––粒子測(cè)試監(jiān)控情況層流風(fēng)速報(bào)警統(tǒng)計(jì)煙霧測(cè)試歷史監(jiān)控情況和趨勢(shì)2.
清潔和消毒評(píng)定
–
設(shè)備清潔
|消毒3.
消毒劑配制檢驗(yàn)
–
起源或配制百分比統(tǒng)計(jì)
–
效期及效力
49
|培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查
24
4.
人員評(píng)定–––––灌裝間最多人數(shù)操作人員連續(xù)工作時(shí)間其它人員更衣情況手消毒及污染可能中
5
5.
干預(yù)操作評(píng)定
–
頻次,是否有非預(yù)期干預(yù)
–
危險(xiǎn)程度
–
污染樣品與干預(yù)關(guān)聯(lián)國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究
49
心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第49頁(yè)50
|
培養(yǎng)基灌裝失敗調(diào)查
3設(shè)備評(píng)定
–
滅菌柜
?
滅菌裝載情況,滅菌程序和統(tǒng)計(jì)等
?
最近穿透試驗(yàn),泄漏試驗(yàn)和干燥試驗(yàn)結(jié)果
–
隧道烘箱,洗瓶機(jī)等
?
運(yùn)行狀態(tài),參數(shù)是否正確
?
隧道烘箱各段層流壓差是否正確
–
灌裝設(shè)備
|狀態(tài)
?
設(shè)備是否存在偏差和非計(jì)劃干預(yù)
–
過(guò)濾器完整性測(cè)試評(píng)定
?
產(chǎn)品和空氣過(guò)濾器完整性測(cè)試結(jié)果中國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究
50
心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第50頁(yè)51
|
培養(yǎng)基灌裝失敗后續(xù)辦法調(diào)查結(jié)論與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定
培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)結(jié)果有效
暫停生產(chǎn),直至確定污染起源并采取有效糾偏辦法。
對(duì)培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)后和以前所生產(chǎn)產(chǎn)品,進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定
培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效,重新進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝
試驗(yàn)
無(wú)菌灌裝區(qū)物理?xiàng)l件不滿(mǎn)足要求
|后續(xù)辦法
依據(jù)調(diào)查情況,采取糾偏辦法后,進(jìn)行一批或多批培養(yǎng)
基模擬灌裝試驗(yàn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第51頁(yè)52
|關(guān)鍵點(diǎn)提醒:
任何失敗樣品都應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行分離培養(yǎng)和判定,因?yàn)榭赡懿恢挥幸粋€(gè)污染源。
人員與環(huán)境等監(jiān)控微生物也應(yīng)進(jìn)行分離判定,并與污染菌相比較。
防止試驗(yàn)室引入新污染,造成誤判
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第52頁(yè)53
|培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)
常見(jiàn)問(wèn)題及缺點(diǎn)
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第53頁(yè)|54
|
常見(jiàn)問(wèn)題怎樣判斷哪些灌裝樣品不需要進(jìn)行培養(yǎng)?
破損,影響到密封性樣品
完整性測(cè)試(泄漏測(cè)試)失敗樣品
文件中明確要求給予丟棄中控測(cè)試樣品
設(shè)備自動(dòng)剔除樣品
文件中明確要求,每次干擾后應(yīng)予手工剔除樣品
(要求應(yīng)詳細(xì)、明確,并需證實(shí)其可操作性和穩(wěn)定可
信性)。
剔除樣品應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)注明丟棄原因國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第54頁(yè)55
|
常見(jiàn)問(wèn)題是否需要厭氧工藝模擬灌裝試驗(yàn)?
假如工藝中存在沖氮?dú)獾榷栊詺怏w操作時(shí)
假如在環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品或無(wú)菌試驗(yàn)中檢出厭氧菌
有企業(yè)認(rèn)為,即使常規(guī)無(wú)菌工藝,也應(yīng)定時(shí)使用硫乙醇酸
鹽培養(yǎng)基進(jìn)行厭氧工藝模擬試驗(yàn),或在模擬過(guò)程中進(jìn)行培
養(yǎng)基切換。培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)中樣品是否需要在培養(yǎng)過(guò)程中進(jìn)行
|
不需要。培養(yǎng)基灌裝樣品應(yīng)在開(kāi)始培養(yǎng)前進(jìn)行操作,使
培養(yǎng)基充分接觸到內(nèi)部各個(gè)表面,開(kāi)始培養(yǎng)后不應(yīng)再進(jìn)行
反轉(zhuǎn)等干擾。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第55頁(yè)56
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常見(jiàn)問(wèn)題怎樣對(duì)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)中干預(yù)進(jìn)行設(shè)計(jì)?
考慮到最差情況
涵蓋整個(gè)生產(chǎn)周期,包含換班、連續(xù)生產(chǎn)等
全部干預(yù)應(yīng)經(jīng)預(yù)先同意和文件化,干預(yù)描述、發(fā)生時(shí)間、頻
率、連續(xù)時(shí)間、受影響瓶數(shù)等
常規(guī)干預(yù)每次培養(yǎng)基灌裝都要模擬,非常規(guī)干預(yù)可每年一次。培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)是否要模擬全部生產(chǎn)過(guò)程?是否可以分段進(jìn)行模擬試驗(yàn)?
|
菌過(guò)濾以后。
能夠,比如凍干工藝,能夠把無(wú)菌灌裝和凍干模擬分開(kāi);粉
針工藝中可把加注培養(yǎng)基與粉劑分裝分開(kāi)。但都需要有明確
方案和判斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第56頁(yè)|57
|
常見(jiàn)問(wèn)題什么情況下,能夠認(rèn)為培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)無(wú)效?
陽(yáng)性對(duì)照失敗
工藝過(guò)程中在無(wú)菌操作區(qū)發(fā)生重大偏差,如停電,高效過(guò)
濾器損壞等在培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)中,是否必須進(jìn)行錄像?錄像保存期需要多長(zhǎng)?
不是必需,錄像僅是一個(gè)可選輔助調(diào)查和培訓(xùn)伎倆。
假如采取了錄像辦法,也僅作為企業(yè)內(nèi)部資料(如同內(nèi)
部審計(jì)匯報(bào)),無(wú)須向檢驗(yàn)員出示。
企業(yè)應(yīng)有文件要求,什么情況下要進(jìn)行錄像,錄像儲(chǔ)存
時(shí)間等國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第57頁(yè)58
|
Warning
LetterYour
firm
failed
to
design
and
perform
an
adequateaseptic
process
simulation
(i.e.,
media
fill)
basedupon
the
same
controls
used
for
routineproduction.
We
note
that
t
the
(b)(4)
wasobserved
(b)(4)
during
ac
ctual
production.
However,this
intervention
was
per
rformed
only
once
duringthe
media
fill
in
.
–
企業(yè)培養(yǎng)
|
基灌裝驗(yàn)證未依據(jù)日常生產(chǎn)控制進(jìn)行設(shè)計(jì)
和完成,如在實(shí)際生產(chǎn)中觀(guān)察到一些干預(yù)操作國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第58頁(yè)th59
|
Warning
LetterThe
written
procedur
res
related
to
theproduction
simulations
–
“media
fills”
-conducted
to
validate
e
your
capability
toaseptically
produce
s
small
volume
parenteral(SVP)
were
found
to
be
inadequate.
The
mediafills
for
this
line
did
not
represent
actualoperations
used
in
he
aseptic
production
ofampoules
and
vials.培養(yǎng)基灌
|裝沒(méi)有模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程。國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第59頁(yè)60
|
Warning
Letter-
A
routine
production
of
a
(b)(4)
Injection
vials
lot
would
take
approximately
(b)(4)
hours
to
be
filled.
Your
written
pro
ocedures
for
routine
production
require
tha
at
an
intervention
take
place
every
(b)(4)
minu
utes
for
fill-weight
verification
measurements.
SOP要求每幾分鐘就要對(duì)裝量進(jìn)行測(cè)試,不過(guò)模擬
|國(guó)家大容量注射劑工程技術(shù)研究中心無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)葛均友第60頁(yè)61
|
Warning
Letter–
The
process
simulatio
ons
(media
fill)
do
not
represent
actual
production
operations
for
your
sterile
API.
The
proces
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