新版GMP無(wú)菌藥品附錄課件

無(wú)菌制劑(zhìjì)——第一章范圍基本情況：共2條從第1稿、第2稿的3條，刪減到目前的2條刪除“懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行?！倍x法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢驗(yàn)項(xiàng)目(xiàngmù)的制劑和原料藥。適用范圍無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程第一頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第二章原則基本情況：共5條第1稿、第2稿共4條，將原第6條分成兩條無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿(mǎn)足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求；最大限度降低微生物、微粒和熱原的污染生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及工作態(tài)度是關(guān)鍵因素生產(chǎn)方法(fāngfǎ)是精心設(shè)計(jì)、經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的，并且必須嚴(yán)格執(zhí)行，不能只依賴(lài)最終處理或成品檢驗(yàn)按生產(chǎn)工藝分類(lèi)：采用最終滅菌工藝為最終滅菌產(chǎn)品部分/全部采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝為非最終滅菌產(chǎn)品第二頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第二章原則潔凈人員、設(shè)備和物料通過(guò)氣鎖間進(jìn)行潔凈區(qū)機(jī)械連續(xù)傳輸物料應(yīng)正壓氣流保護(hù)監(jiān)測(cè)壓差(yāchà)物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝/分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別的因素產(chǎn)品特性工藝設(shè)備第三頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第三章潔凈度級(jí)別(jíbié)及監(jiān)測(cè)基本情況：共6條懸浮粒子第1稿在（98年修訂）的基礎(chǔ)上增加了動(dòng)態(tài)的要求第2、3稿就全部采用國(guó)際ISO標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)均有該變注也從第1稿的6條，改成第2、3稿的3條動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)從第1稿的應(yīng)進(jìn)行，改成第2、3稿的9條軋蓋第1稿B級(jí)背景下的A級(jí)第2稿比第1稿多—可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境(huánjìng)（符合A級(jí)靜態(tài)要求）中操作目前比第2稿多—根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋特性在D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境（符合A級(jí)靜態(tài)要求）中操作第四頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第三章潔凈度級(jí)別(jíbié)及監(jiān)測(cè)無(wú)菌藥品(yàopǐn)生產(chǎn)潔凈區(qū)可分為4個(gè)級(jí)別A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域單向流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證在隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速B級(jí)指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)的背景區(qū)域C級(jí)和D級(jí)指無(wú)菌藥品生產(chǎn)中重要程度較低的潔凈操作區(qū)第五頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)(

ISO4.8)352020352020

B級(jí)(靜ISO5)3520/350029/03520002900C級(jí)(靜/動(dòng)ISO7/8）352000/3500002900/200029000D級(jí)(靜ISO8）/350000029000/20000不作規(guī)定不作規(guī)定（1）為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm塵粒在長(zhǎng)采樣管中沉降；單向流—?jiǎng)恿W(xué)取樣頭（3）在常規(guī)(chángguī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試，證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試各級(jí)(ɡèjí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)第六頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)微生物動(dòng)態(tài)(dòngtài)監(jiān)測(cè)（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以(kěyǐ)少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－第七頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)懸浮粒子確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控根據(jù)潔凈度級(jí)別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估監(jiān)測(cè)日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與確認(rèn)時(shí)不同系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管長(zhǎng)度和彎管(wānɡuǎn)半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)根據(jù)產(chǎn)品等制定，不應(yīng)對(duì)潔凈度有影響A級(jí)潔凈區(qū)關(guān)鍵操作全過(guò)程監(jiān)測(cè)，包括設(shè)備組裝頻次和取樣量，能發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及損壞允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不合格的情況第八頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第三章潔凈度級(jí)別(jíbié)及監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)(jiǎncè)懸浮粒子其他潔凈區(qū)B級(jí)可用與A級(jí)相似的監(jiān)測(cè)，也可調(diào)整采樣頻次和采樣量在A級(jí)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查生產(chǎn)結(jié)束自?xún)簦?5-20分鐘）后可達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)必要時(shí)，對(duì)C級(jí)和D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)方法沉降菌法定量空氣浮游菌采樣法表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）第九頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)檢測(cè)微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)(jiāncè)動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行增加微生物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證清潔/消毒操作完成后制定操作規(guī)程懸浮粒子的警戒限度和糾偏限度微生物的警戒限度和糾偏限度詳細(xì)規(guī)定糾偏措施第十頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)無(wú)菌藥品(yàopǐn)的生產(chǎn)操作對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)

潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后處理D級(jí)1.軋蓋2.灌裝前物料的準(zhǔn)備3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）和過(guò)濾，直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌(mièjūn)或不在密閉容器中配制等狀況第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作(cāozuò)對(duì)應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)

潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C級(jí)1.灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過(guò)濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)(zhuàngtài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)，鋁蓋特性，軋蓋可在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第四章隔離(gélí)操作技術(shù)基本情況：共3條，均為3條沒(méi)變化(biànhuà)安裝位置和設(shè)備情況安裝環(huán)境保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)取決與設(shè)計(jì)及應(yīng)用無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。傳輸裝置可單門(mén)或雙門(mén)甚至可以同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第四章隔離(gélí)操作技術(shù)管理經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后方可投入使用。驗(yàn)證時(shí)注意因素隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量隔離操作器的消毒傳遞操作隔離系統(tǒng)的完整性物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)隔離操作器隔離用袖管(xiùguǎn)系統(tǒng)隔離用手套系統(tǒng)第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第五章吹灌封技術(shù)基本情況：共2條，第1、2稿均為3條，目前將其中一條移到術(shù)語(yǔ)安裝位置生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置至少安裝在C級(jí)潔凈(jiéjìng)區(qū)靜態(tài)條件，懸浮粒子和微生物均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)條件，微生物達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少安裝在D級(jí)潔凈區(qū)中第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第五章吹灌封技術(shù)管理硬件(yìnɡjiàn)注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性所處的潔凈區(qū)環(huán)境操作人員培訓(xùn)A/B級(jí)區(qū)的式樣著裝設(shè)備關(guān)鍵的操作灌裝前的無(wú)菌裝配設(shè)備操作在線清潔在線滅菌第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第六章人員基本情況：共8條第1、2稿均為9條，刪掉重復(fù)“不得佩戴手表和首飾”潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理基本要求應(yīng)嚴(yán)格控制人數(shù)，檢查監(jiān)督盡可能在潔凈區(qū)外(qūwài)進(jìn)行潔凈區(qū)按規(guī)定更衣、洗手從事動(dòng)物組織處理/微生物培訓(xùn)的人員不得進(jìn)行無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行凈化操作規(guī)程未受培訓(xùn)人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)行時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督定期培訓(xùn)對(duì)象：潔凈區(qū)人員包括清潔工和設(shè)備維修工內(nèi)容：衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第六章人員潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理(guǎnlǐ)報(bào)告導(dǎo)致污染的異常情況污染的類(lèi)型和程度員工健康狀況導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大，也需報(bào)告處理工作服基本原則工作服及質(zhì)量與生產(chǎn)操作要求和潔凈級(jí)別相適應(yīng)式樣和穿著方式可滿(mǎn)足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求工作服材質(zhì)要求：C級(jí)潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒A/B級(jí)潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒，還要滯留身體的微粒第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第六章人員工作服D級(jí)區(qū)：將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋穿合適的工作服和鞋子/鞋套C級(jí)區(qū)將頭發(fā)、胡須等部位遮蓋，戴口罩穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐譇/B級(jí)區(qū)用頭罩將所有頭發(fā)及胡須等部位全部遮蓋，頭罩塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，戴口罩必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。工作服為滅菌的連體(liántǐ)工作服。戴滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠/塑料手套，穿滅菌/消毒的腳套，褲腿塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口塞進(jìn)手套內(nèi)第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第六章人員工作服的管理更衣要求個(gè)人外衣不得帶入通向B/C級(jí)區(qū)的更衣室每位員工每次進(jìn)入(jìnrù)A/B級(jí)區(qū)，均更換無(wú)菌工作服；或每班更換一次，但須證明這種方法的可行性操作時(shí)經(jīng)常消毒手套，必要時(shí)更換口罩和手套工作服的清洗和處理洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程不攜帶污染物，不污染潔凈區(qū)第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第七章廠房基本情況：共9條第1稿11條與規(guī)范有重復(fù)，第2稿9條刪除“不得使用移動(dòng)門(mén)”增加“不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響”設(shè)計(jì)B級(jí)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部(nèibù)的操作空調(diào)機(jī)組應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)重要的相鄰級(jí)別間應(yīng)安壓差表，數(shù)據(jù)定期記錄歸檔保存第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第七章廠房設(shè)計(jì)更衣室更衣的不同階段分開(kāi)。后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段必要時(shí)進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置水池和地漏無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置潔凈區(qū)內(nèi)安裝易清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ?gōngnéng)的氣水分離裝置同外部排水系統(tǒng)的連接方式能防止微生物的侵入第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第七章廠房設(shè)計(jì)軋蓋區(qū)域設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置不單獨(dú)設(shè)置應(yīng)證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響運(yùn)行任何(rènhé)狀態(tài)下潔凈區(qū)應(yīng)確保對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)的正壓證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時(shí)，空調(diào)凈化系統(tǒng)以防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)設(shè)備及區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（排風(fēng)口安裝過(guò)濾器）第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第八章設(shè)備基本情況：共7條第1、2稿為6條，現(xiàn)將第2稿非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾第九十三條“過(guò)濾器材質(zhì)要求”提前到此部分管理要求潔凈度潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行停機(jī)后再次開(kāi)啟，應(yīng)經(jīng)測(cè)試確認(rèn)潔凈度設(shè)備維修潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，經(jīng)監(jiān)測(cè)(jiāncè)合格方可生產(chǎn)操作第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第八章設(shè)備管理要求設(shè)備盡可能在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作(cāozuò)、保養(yǎng)和維護(hù)需滅菌的設(shè)備盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌關(guān)鍵設(shè)備(滅菌柜、空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等)都必須驗(yàn)證并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)傳送帶不得在A/B級(jí)區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)間穿越本身能連續(xù)滅菌的除外無(wú)菌生產(chǎn)用的公用介質(zhì)(壓縮空氣、氮?dú)?經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾定期檢查的除菌過(guò)濾器和呼吸器的完整性第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第九章消毒基本情況：共3條，均為3條沒(méi)變化管理要求潔凈區(qū)清潔和消毒一般情況消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種

紫外線殺菌效力有限不能替代化學(xué)消毒劑定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況

必要(bìyào)時(shí)用熏蒸方法降低潔凈區(qū)內(nèi)的微生物污染，對(duì)熏蒸劑的殘留水平予以驗(yàn)證消毒劑A/B級(jí)區(qū)使用無(wú)菌/經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑配制的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放清潔過(guò)的容器內(nèi)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況

第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理基本情況：共15條第1稿16條，第2稿15條刪除第1稿“粉針劑的有效期不得超過(guò)生產(chǎn)所用無(wú)菌原料藥的有效期”第1、2稿的“原水、制藥用水及水處理設(shè)施的化學(xué)和微生物污染狀態(tài)(zhuàngtài)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)”增加必要時(shí)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理無(wú)菌保證原則生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前）應(yīng)采取措施降低污染任何驗(yàn)證試驗(yàn)不能對(duì)生產(chǎn)造成(zàochénɡ)不良影響批次劃分應(yīng)明確注射劑：同一配制罐、一次配制、均質(zhì)產(chǎn)品；不同滅菌設(shè)備/同一滅菌設(shè)備分次滅菌，應(yīng)可追溯粉針劑：一批無(wú)菌原料藥、同一連續(xù)生產(chǎn)周期、均質(zhì)產(chǎn)品凍干制劑：同一配制藥液、同一凍干設(shè)備、同一生產(chǎn)周期、均質(zhì)產(chǎn)品眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑：同一配制罐、一次配制、均質(zhì)產(chǎn)品第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理無(wú)菌保證生產(chǎn)操作減少潔凈區(qū)內(nèi)各種活動(dòng)，減少人員走動(dòng)縮短藥液開(kāi)始配制到滅菌/除菌過(guò)濾的時(shí)間，根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件建立間隔時(shí)間確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平，定期監(jiān)控，必要時(shí)，監(jiān)控?zé)嵩?細(xì)菌(xìjūn)內(nèi)毒素包材、容器和設(shè)備潔凈區(qū)內(nèi)避免使用易脫落纖維的容器和物料，無(wú)菌生產(chǎn)中不得使用此類(lèi)容器和物料縮短包材、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間最終清洗后包材、容器和設(shè)備應(yīng)避免被再次污染第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理無(wú)菌保證包材、容器和設(shè)備無(wú)菌生產(chǎn)用包材、容器、設(shè)備和物品應(yīng)滅菌通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)或其他方式進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)制藥用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌原料藥的精制無(wú)菌藥品配制直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終(zuìzhōnɡ)清洗A/B級(jí)區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。應(yīng)保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)驗(yàn)證頻次首次每班次連續(xù)3次合格試驗(yàn)通常每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批空氣凈化系統(tǒng)(xìtǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝和人員發(fā)生重大變更后重復(fù)進(jìn)行條件常規(guī)的生產(chǎn)中所有影響無(wú)菌結(jié)果的關(guān)鍵操作生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差條件批量較小的產(chǎn)品數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批量第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)選擇適用的培養(yǎng)基產(chǎn)品的劑型培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度(nóngdù)培養(yǎng)基滅菌的適用性目標(biāo)是零污染

灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品；灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)有2支污染，需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查有2支污染，需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十一章滅菌(mièjūn)工藝基本情況：共9條第1稿8條，第2稿8條增加原“最終滅菌”的術(shù)語(yǔ)，變成條款滅菌方式各種滅菌方式都有適用范圍，必須與注冊(cè)批準(zhǔn)一致經(jīng)過(guò)驗(yàn)證修改必須采用物理檢測(cè)手段和生物(shēngwù)指示劑驗(yàn)證滅菌效果滅菌記錄作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十一章滅菌工藝原則最終滅菌無(wú)菌藥品應(yīng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌無(wú)菌保證水平（SAL）不得高于10-6濕熱滅菌F0值（標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間）應(yīng)大于8分鐘熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，可用無(wú)菌生產(chǎn)操作/過(guò)濾除菌的替代(tìdài)方法流通蒸汽處理不屬于最終滅菌其他滅菌方法種類(lèi)干熱離子輻射環(huán)氧乙烷除菌過(guò)濾第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十一章滅菌(mièjūn)工藝驗(yàn)證每年至少一次/設(shè)備重大變更再驗(yàn)證驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式生物指示劑按供應(yīng)商要求保存和使用通過(guò)陽(yáng)性(yángxìng)確認(rèn)其質(zhì)量滅菌待滅菌物品須按規(guī)定的要求處理滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)保證滅菌要求明確區(qū)分已滅菌和待滅菌產(chǎn)品——標(biāo)簽第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法基本情況：共6條第1稿為兩章6個(gè)小章節(jié)共26條，第2稿為兩章6個(gè)小章節(jié)共25條，內(nèi)容基本一致目前將兩章合并，6個(gè)小章節(jié)變成相應(yīng)的6條熱力滅菌(mièjūn)采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)及工藝運(yùn)行中出現(xiàn)的故障應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證有操作人員監(jiān)控定期比對(duì)溫度顯示器與滅菌圖譜的數(shù)據(jù)第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法熱力滅菌溫度探頭記錄的與控制溫度的分別(fēnbié)設(shè)置，位置經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)可用化學(xué)/生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝,不得替代物理測(cè)試滅菌記錄每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間被滅菌產(chǎn)品/物品均達(dá)到設(shè)定溫度后開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間防止已滅菌產(chǎn)品/物品冷卻過(guò)程被污染證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品/物品接觸的冷卻介質(zhì)（液體/氣體）經(jīng)滅菌/除菌處理第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)：滅菌時(shí)間、溫度/壓力設(shè)備要求抽真空的滅菌器應(yīng)定期對(duì)腔室作檢漏(jiǎnlòu)測(cè)試必要時(shí)記錄腔室底部排水口滅菌過(guò)程的溫度數(shù)據(jù)包扎被滅菌物品應(yīng)用合適的材料適當(dāng)包扎所用材料和包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透，并在滅菌后防止污染在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法干熱滅菌設(shè)備要求滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并保持正壓進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾高效過(guò)濾器應(yīng)經(jīng)完整性測(cè)試用于除熱原驗(yàn)證經(jīng)進(jìn)行細(xì)菌(xìjūn)內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)干熱滅菌記錄滅菌過(guò)程的溫度、時(shí)間腔室內(nèi)、外壓差第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法輻射滅菌選擇原則對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不理影響(yǐngxiǎng)符合《中國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)驗(yàn)證確認(rèn)輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響滅菌劑量指示劑測(cè)定輻射劑量，生物指示劑附加手段輻射指示片防止滅菌前后物品的混淆應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)并有記錄第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法環(huán)氧乙烷滅菌選擇原則：符合《中國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)驗(yàn)證對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響確認(rèn)包裝材質(zhì)和裝載方式(fāngshì)對(duì)滅菌效果的影響確認(rèn)排氣條件和時(shí)間確保殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度滅菌達(dá)到規(guī)定溫濕度條件后，盡快通入滅菌氣體將適當(dāng)?shù)囊欢康纳镏甘緞┓旁诓煌恢帽O(jiān)測(cè)滅菌后的物品存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法環(huán)氧乙烷滅菌記錄內(nèi)容(nèiróng)完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度和濕度環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量納入批記錄滅菌曲線指示劑監(jiān)測(cè)結(jié)果第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌選擇原則可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝可用0.22μm（更小/相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足（不能保證除病毒/支原體效果）驗(yàn)證確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及二側(cè)壓力同一(tóngyī)規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。無(wú)菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌除菌過(guò)濾器要求已滅菌宜在盡量接近灌裝點(diǎn)處安裝第二只過(guò)濾器使用中偏離正常時(shí)間/壓力的