抗腫瘤藥物的合理應用

關(guān)于抗腫瘤藥物的合理應用第1頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四概述惡性腫瘤是細胞增殖和分化控制失調(diào)的一類疾病腫瘤在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性腫瘤患者達590萬人之多，而每年死于腫瘤的約有430萬人目前尚無理想的防治辦法第2頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四治療新進展生物治療細胞因子腫瘤疫苗基因治療

將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑毎麄鹘y(tǒng)治療方法化學治療

即藥物治療手術(shù)治療放射治療中藥治療概述治療策略第3頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物適應證抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細胞，控

制腫瘤增長的藥物適應證

1、某些全身性腫瘤的首選治療方法，如白血病、惡性淋巴瘤等

2、多數(shù)常見腫瘤輔助或鞏固治療，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等

3、晚期腫瘤作為姑息治療，以減輕病人的痛苦，延長壽命

4、某些腫瘤輔助應用提高放射治療的療效，如視網(wǎng)膜母細胞瘤等

5、某些表淺腫瘤的試行局部治療，部分可以治愈，如皮膚癌等

此外，多種抗腫瘤藥還具有免疫抑制作用，可用于治療某些自體免疫性疾病，有暫時緩解癥狀的效果，又可用于防止器官移植的排斥反應

第4頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機制根據(jù)藥物作用于細胞代謝過程中不同位點作用的細胞周期根據(jù)藥物作用于細胞的不同周期或時相根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學結(jié)構(gòu)和來源第5頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四化學結(jié)構(gòu)和來源烷化劑

氮介類、甲烷磺酸酯類等抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類等激素腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥雜類鉑類配合物和酶等第6頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機制根據(jù)藥物作用于細胞代謝過程中不同位點根據(jù)藥物作用于細胞的不同周期或時相根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學結(jié)構(gòu)和來源作用的細胞周期第7頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四腫瘤的細胞生物學

腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)從細胞生物學角度看，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用第8頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四腫瘤細胞增殖周期無增殖力CS

期G1

期G2

期M

期死亡增殖細胞群

非增殖細胞群G0期C使腫瘤增殖對藥物敏感

對藥物不敏感腫瘤復發(fā)根源細胞增殖周期

DNA合成前期

G1

有絲分裂期

M

DNA合成后期

G2DNA合成期

S

腫瘤細胞群包括增殖細胞群和非增殖細胞群非增殖細胞群包括無增殖能力細胞群和靜止細胞群（G0期）第9頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物與細胞生物學關(guān)系周期非特異性藥物：能殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至包括G0期細胞。與DNA發(fā)生共價或非共價結(jié)合，阻礙其復制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物

特點：劑量依賴性周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，G0期細胞不敏感

特點：給藥時機依賴性第10頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四無增殖力CS

期G1

期G2

期M

期周期非特異性藥烷化劑抗癌抗生素鉑類抗代謝藥長春堿類死亡增殖細胞群非增殖細胞群G0期C使腫瘤增殖，對藥物敏感對藥物不敏感，腫瘤復發(fā)根源周期特異性藥紫杉醇第11頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)根據(jù)藥物作用于細胞代謝過程中不同位點作用的細胞周期根據(jù)藥物作用于細胞的不同周期或時相根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學結(jié)構(gòu)和來源作用的生化機制第12頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物生化機制影響激素平衡，抑制某些激素依賴性腫瘤干擾蛋白質(zhì)合成與功能直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成（DNA嵌入劑）在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成（抗代謝藥）第13頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗葉酸藥：二氫葉酸還原霉抑制劑，甲氨蝶呤甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春花生物堿類等抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等第14頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四干擾核酸生物合成的藥物抗葉酸藥：二氫葉酸還原霉抑制劑，甲氨蝶呤抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁第15頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四CompanyLogo干擾核酸生物合成的藥物本類藥物的化學結(jié)構(gòu)大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學物質(zhì)，它們能競爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物這類藥物一般為周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期（S期）第16頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四CompanyLogo干擾核酸生物合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤（MTX）嘧啶核苷酸合成抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（羥尿）嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤（6-MP）第17頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)第18頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯類化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用骨髓細胞和腸道上皮細胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性細胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細胞，但大多數(shù)藥物對增殖細胞的活性更強第19頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（二）破壞DNA的抗生素：絲裂霉素、平陽霉素絲裂霉素抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；平陽霉素抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成對細菌有抗菌作用細胞周期非特異性藥物第20頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（三）與DNA共價結(jié)合的金屬化合物：順鉑、卡鉑在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，導致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，作用較強而持久，抗癌譜較廣細胞周期性非特異性藥物第21頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（四）拓撲異構(gòu)酶抑制劑：喜樹堿類作用于DNA拓撲異構(gòu)酶I，干擾DNA結(jié)構(gòu)與功能細胞周期性非特異性藥物第22頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四嵌入DNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等第23頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四嵌入DNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物代表藥物：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復合物,影響DNA的功能,阻止DNA復制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細胞的分裂繁殖有免疫抑制和抗菌作用細胞周期非特異性藥物,對Ｓ期及Ｍ期作用最強第24頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春花生物堿類等第25頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（一）影響氨基酸轉(zhuǎn)運：L-門冬酰胺酶能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細胞生長第26頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（二）干擾微管蛋白形成：長春新堿、紫杉醇、長春地辛、依托泊苷、替尼泊苷通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止細胞周期特異性藥物長春新堿和長春地辛可使細胞分裂停止于M期紫杉醇可使細胞分裂停止于M期和G2晚期

依托泊苷和替尼泊苷可使細胞分裂停止于S期和G2期第27頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（三）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無抑制作用周期非特異性藥物第28頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四影響激素功能的藥物甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素第29頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四影響激素功能的藥物糖皮質(zhì)激素類：有抑制淋巴組織的作用，如潑尼松和潑尼松龍雌激素類：通過減少雄激素分泌和直接對抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用，常用藥物為己烯雌酚雄激素類：減少雌激素的分泌和對抗雌激素發(fā)揮抗癌作用，如二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮和氟羥甲酮他莫昔芬：抗雌激素藥物，抑制雌激素受體功能氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐?0頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物兩大障礙選擇性不強,毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應；3、口腔粘膜反應；4、脫發(fā)；

5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌

此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對機體免疫功能有一定影響；有的對腎上腺皮質(zhì)機能有抑制耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復雜，不同藥物其耐藥機制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機制。腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變均可導致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機會愈大第31頁，共38頁，2022年，5月20日，22點6分，星期四抗腫瘤藥物的近期毒性

共有的毒性反應：出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速組織骨髓抑制：除外激素類，博來霉素，門冬酰胺酶消化道反應：惡心、嘔吐

特有的毒性反應：出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，累及重要臟器心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇第