魯西南地區(qū)矮小癥兒童染色體核型分析

魯西南地區(qū)矮小癥兒童染色體核型分析孫海玲;張梅;潘慧;汲寶蘭;張艷紅;班博【摘要】20132月-20181月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診治,來自195例矮小癥兒童行外周血染色體核型檢查,分析矮小癥的遺傳病因.3～16195例矮小癥兒童培養(yǎng)外周血淋巴細(xì)胞行染色體核型分析195例染色體核型中25例12.8％.其中染色體多態(tài)8例1132例及平衡易位1例;性染色體異常16例,囊括Turner綜合征14例,45,X/46,X,el(Y)1例,Y1例;1例(46,XY女性常規(guī)遺傳學(xué)檢查可為部分矮小兒童明確病因?yàn)榕R床診療提供科學(xué)依據(jù).【期刊名稱】《濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》【年(卷),期】2018(041)002【總頁(yè)數(shù)】5頁(yè)(P111-114,119)【關(guān)鍵詞】矮小癥;染色體;核型分析【作者】孫海玲;張梅;潘慧;汲寶蘭;張艷紅;班博【作者單位】濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,濟(jì)寧272029;中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心272029濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科272029中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心272029中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心272029北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科100730濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科272029中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧272029;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,濟(jì)寧272029;中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧272029;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,濟(jì)寧272029;中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧272029【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R584.2矮小癥是指生活在相似環(huán)境下，與同種族、同性別和同年齡健康兒童比較，身高低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2S3百分位[1]。有研究顯示，染色體異常與兒童的生長(zhǎng)發(fā)育存在重要相關(guān)性[2]。因此，本研究回顧分析195例矮小癥兒童的染色體檢查結(jié)果，從遺傳學(xué)角度探索矮小癥的病因，明確染色體核型分析在兒童矮小癥診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床診療提供科學(xué)依據(jù)。關(guān)于象與方法關(guān)于象2013220181月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科生長(zhǎng)發(fā)育門診及病房收治，來自魯西南地區(qū)以矮小為主訴并且契合矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的兒童195 例同時(shí)存在發(fā)育遲緩、性器官發(fā)育異常、女性青春期無月經(jīng)來潮或不同程度的智力發(fā)育低下，均行染色體檢查。年齡3～16歲，平均10.1歲，其中女童111例，男童84例。方法3ml，采用常規(guī)外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)用G405個(gè)核型，若出100個(gè)分裂相。結(jié)果195例矮小癥患兒染色體核型分析中，檢出異常染色體核型25例，檢出率為12.8%(25/195) 5208例，占異常核型的32.0%(8/25)，囊括染色體縊痕1例、隨體增加1例、異染色質(zhì)區(qū)增加3例、臂間倒位2例及平衡易位1例。性染色體異常16例，占異常核型的64.0%(16/25) ，其中Turner綜合征14例，占異常核型56.0%(14/25) ，囊括單體型45,X6例，嵌合型45X/46XX 1例，染色體結(jié)構(gòu)異常46,X,el(X)(p10)1 例、46,X,i(X)(q10)3例，染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常45,X/46,X,+mar1 例、45,X/46,X,i(X)(q10)1 例、45,X/46,X,el(X)(p10)1 例；45,X/46,X,el(Y)核型14.0%(1/25；Y46,XY,Y≤211例，占異常核型4.0%(1/251例(46,XY女性)4.0%(1/251。1矮小癥異常染色體核型及臨床特點(diǎn)分類異常核型例數(shù)(n年齡(歲)骨齡(歲)身高(S)主要臨床特點(diǎn)染色體多態(tài)性46,XX,15ph+46,XY,1qh+46,XX,1qh+46,XX,21ps+46,XX,inv(2)(p11:q13)46,XY,inv(9)(p12:q13)46,XX,t(2:17)(q23:q21)121111111.312.0 ～13.012.513.08.713.29.411.512.5 ～13.511.58.5-2.1-2.0 ～-1.9-1.9-4.1-1.9-3.7-2.3 身材矮小,馬德隆畸形肘外翻超聲左附件區(qū)囊性回聲,盆腔積液身材矮小乳腺發(fā)育身材矮小肘外翻;超聲子宮小始基子宮不除外身材矮小,甲狀腺II°內(nèi)眥贅皮低耳位睪1ml身材矮小腭裂超聲:子宮小性染色體數(shù)目異常45,X45,X/46,XX618.0～16.016.07.0～13.510.0-4.8～-1.9-3.8,原發(fā)閉經(jīng)無第二性征發(fā)育內(nèi)眥贅皮,腭弓高尖通貫掌頸蹼,肘外翻后發(fā)際線低超聲:無子宮或幼稚子宮身材矮小無第二性征閉經(jīng),腭弓高尖肘外翻甲狀腺,乳距寬盾狀胸性染色體結(jié)構(gòu)異常46,X,el(X)(p10)46,X,i(X)(q10)139.75.0 ～～10.0-1.9-4.4～-3.1身材矮小,無第二性征發(fā)育,腭弓高尖,肘外翻;超聲:始基子宮身材矮小,腭弓高尖,智力低,超聲:始基子宮性染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常45,X/46,X,+mar45,X/46,X,i(X)(q10)45,X/46,X,el(X)(p10)1118.813.410.710.012.0～13.510.0-2.9-3.8-3.0 下垂,肘外翻超聲子宮小身材矮小,腭弓高尖無第二性征發(fā)育肘外翻;X線雙手第4,5掌骨短身材矮小超聲子宮小,雙側(cè)卵巢顯示不清Y變異45,X/46,X,el(Y)46,XY,Y≤21119.414.38.014.0 -2.7-4.3身材矮小左側(cè)隱睪術(shù)后,左眼內(nèi)眥贅皮腭弓高尖漏斗胸,右手通貫掌身材矮小過期產(chǎn)(15天陰莖小腭弓高尖肘外翻表型異常女性)113.59.0～10.0-3.2 閉經(jīng)內(nèi)眥贅皮、頸蹼、耳位低、后發(fā)際線低、肘外翻、盾狀胸、乳腺不發(fā)育女性幼稚外陰先心病術(shù)后室間隔缺損);超聲未探及子宮及卵巢討論身材矮小與遺傳因素、內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病、染色體畸變、精神心理因素、營(yíng)養(yǎng)因素等多種原因密切相關(guān)[3]。本文關(guān)于195例矮小癥患兒進(jìn)行染色體核型分析，2512.8，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[4]。下面就異常染色體與身材矮小之間的關(guān)系進(jìn)行探討。染色體的多態(tài)性染色體的多態(tài)性是指生物種內(nèi)個(gè)體之間各種染色體形態(tài)恒定的微小變異，表現(xiàn)為同源染色體結(jié)構(gòu)和帶紋強(qiáng)度的差異，囊括染色體的異染色質(zhì)區(qū)、縊痕、隨體的增加或減少、染色體相互易位或臂間倒位[5]。本文共檢出染色體多態(tài)性核型8例，占異常核型的32.0%(8/25)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[4]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，染色體的多態(tài)性因?yàn)椴簧婕斑z傳物質(zhì)增加或減少，屬于正常染色體，并且不會(huì)引起表型異常[6]。羅小金等[7]在產(chǎn)前診斷中發(fā)現(xiàn)2例胎兒染色體隨體增長(zhǎng)1例分子診斷顯示隨體部分為其他染色體片段，另一亂或涉及矮小相關(guān)基因時(shí)，將導(dǎo)致兒童身材矮小[8]8例染色體多態(tài)性矮小癥患兒，46,XX,15ph+還表現(xiàn)為馬德隆畸形、肘外翻、左附件囊性回聲；46,XY,1qh+表現(xiàn)為乳腺發(fā)育；46,XX,1qh+表現(xiàn)為肘外翻、超聲示子宮小、始基子宮不除外；46,XX,21ps+表現(xiàn)為甲狀腺大、超聲示子宮小、始基子宮可考慮；46,XX,inv(2)(p11:q13) 超聲示子宮?。?6,XY,inv(9)(p12;q13) 表現(xiàn)為內(nèi)眥贅皮、低耳位、第二性征未發(fā)育；46,XX,t(2:17)(q23:q21) 表現(xiàn)為腭裂、超聲示子宮小。即該8例患兒除身材矮小外，還均表現(xiàn)為性腺發(fā)育異常及程度不一的異常體征。因此，本文8例患兒身材矮小及性腺發(fā)育異常不能排除與染色體多態(tài)性有關(guān)，且不排除將來出現(xiàn)更多的其他臨床表型，需加強(qiáng)隨訪。性染色體異常XTurner綜合征，即先天性卵巢發(fā)育不全，由于體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失所致，在新生女嬰中的發(fā)病1/25009]。90以上的Turner綜合征女童表現(xiàn)為身材矮小和卵巢功能不全無第二性征和青春期無月經(jīng)來潮150cm，其他囊括骨骼發(fā)育不良如肘外翻和第四或第五掌骨短(囊括低發(fā)際線和低位耳[10。Turner綜合征染色體核型種類復(fù)系的比例有關(guān)[11。正常核型占的比例越大，其臨床異常表型越輕，因此關(guān)于身高高于正常身高-2STurner14例，56%(14/25)，其中囊括單體型、嵌合型、染色體結(jié)構(gòu)異常及染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常。單體型TurnerX染色體通常來自母親，失去的X染色體由于父親的X染色體丟失也可以造成X單體型[12-13X染色體上的多個(gè)基因單倍劑量不足，導(dǎo)致臨床癥狀最典范，超聲可見子宮發(fā)育小或始基子宮，卵巢發(fā)育差，無卵泡生成[12]。本文中6例單體型患兒，除表現(xiàn)為身材矮小外，無子宮或幼稚子宮、原發(fā)閉經(jīng)、頸蹼、肘外翻及后發(fā)際線低等癥狀典范。嵌合型是受精卵在某次有絲分裂中X染色體發(fā)生不分離，形成異常細(xì)胞，繼續(xù)分嵌合型可能性較小[12]。嵌合型Turner綜合征臨床表現(xiàn)因嵌合比例不同而異。正型則較多。本文中發(fā)現(xiàn)45,X[18]/46,XX[42]1 例，16歲患兒表現(xiàn)為身材矮小、原容、智力障礙等，與患者正常細(xì)胞系比例高有關(guān)。X染色體結(jié)構(gòu)異常也可以導(dǎo)致Turner綜合征的發(fā)生，常見的異常有缺失、倒位、等臂染色體等[14346,X,i(X)(q10Xi(Xq)，因長(zhǎng)臂反復(fù)而短臂缺失，短臂上決定體征與性腺發(fā)育的基因缺失，導(dǎo)致患者既有Turner1例46,X,el(X)(p10)，為X染色體兩臂的部分缺失，造成其相關(guān)基因的缺失，導(dǎo)致Turner綜合征癥狀出現(xiàn)。X45，X為主的嵌合型Turner綜合征患者。X染色體不同片段的缺失所造成的癥狀有所不同，身材矮小主要是由X短臂單體決定。145,X/46,X,i(Xq)的患兒缺失X染色體短臂，另一例45,X/46,X,el(X)(p10)X染色體兩臂的部分基因，所以均表現(xiàn)為典范的4，5掌骨短。綜上所述，不論是X染色體數(shù)目還是結(jié)構(gòu)異常都是導(dǎo)致女童身材矮小和性分化異常的重要病因。Y染色體異常Y1例45,X/46,X,el(Y)男性患兒，除身材矮小外還表現(xiàn)為隱睪，因其部分染色體核型為45,XOY46,X,el(YY部分缺失，會(huì)影146,XY,Y≤21染色體長(zhǎng)度變異是否會(huì)引起遺傳異常一直存在爭(zhēng)議，但越來越多的資料顯示，Y染色體異常以及流產(chǎn)等。本例患者性發(fā)育異常僅表現(xiàn)為陰莖小，關(guān)于將來生育情況也應(yīng)加強(qiáng)隨訪。2Y染色體異?；純壕憩F(xiàn)為身材矮小伴性發(fā)育異常，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中未見Y染色體異常與身材矮小相關(guān)的報(bào)道，需進(jìn)一步行矮小相關(guān)基因檢測(cè)明確矮小病因。性反轉(zhuǎn)1例46,XY13歲女回聲結(jié)節(jié)，行腹股溝探查術(shù)，病理不支持睪丸組織，SRY基因檢測(cè)陽(yáng)性。SRY基SRY基因缺失、易位、基因突變均可引起染色體性別、性腺性別與表型性別的不一致，造成性分化異常[15。本例女性患者SRY基因?yàn)殛?yáng)性，但無睪丸、無子宮、無卵巢、乳房不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)，需進(jìn)一步做FISH檢測(cè)或全外顯子二代基因測(cè)序明確有無基因缺失、易位或突變等。體征的重要原因之一，所以關(guān)于本地區(qū)矮小伴/或發(fā)育異常的兒童應(yīng)常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，早診斷、早治療，改善其終身高及發(fā)育狀況，提高其生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)：中華兒科雜志,2008,46(6):20-21.ParamayuaC,KartaprajaH,Ambarwati,etal.Chromosomeshortstature[J].MolCytogenet,2012,5(1):35.OI:10.1186/1755-8166-5-35.M,AfzalM,QureshiSM,etofshortstatureSurgPak,2008,18(8):493-497.OI:08.2008/JCPSP.493497.體核型分析中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2016,24(02):68-69 ，73.WangH,WangT,YangN,etal.Theofsupernumerarymarkerchromosomes17mos45,X/46,X,+markaryotype[J].OncolLett,2017,13(6):4385-4389.OI:10.3892/ol.2017.5965.F,etheterochromatinrecurrentObstetGynaecolRes,2010,36(4):774-776.OI:10.1111/j.1447-0756.2010.01207.x.羅小金,胡亮楊艷等.615例產(chǎn)前診斷羊水染色體異常與多態(tài)性核型分析中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2015,(5):37-39.OI:10.13404/ki.cjbhh.2015.05.016.R,PantinEJ,ennyJT.IntraoperativeaTurnersynromepatient[J].HeartLung[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,(5):698-7