固有-適應(yīng)課件

陳政良固有疫對適應(yīng)性性免疫應(yīng)答的指導(dǎo)作用與疾病防治新思路概述固有免疫

天然免疫，是機體在種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機能，存在于所有的多細胞生物，是有生俱來、受遺傳控制、有種屬特征的天然抵抗力。包括：各種屏障作用、粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、NK細胞和體液殺菌成分如補體、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防線！

獲得性免疫，到脊椎動物才出現(xiàn)，是在個體發(fā)育過程中通過體細胞IgSF基因重排而產(chǎn)生的抗原識別細胞。

包括T、B淋巴細胞和抗體。適應(yīng)性性免疫一線防御（快速反應(yīng)部隊）——固有免疫病原體被一線防御(固有免疫)肢解成小塊，送至防衛(wèi)據(jù)點(淋巴結(jié))，然后引發(fā)第二撥防御(適應(yīng)性免疫)兵工廠的B細胞制造攻擊病原體的導(dǎo)彈

——抗體，可精準(zhǔn)地擊中病原體被抗體擊中的病原體，會被補體系統(tǒng)捕獲處死；未死的則被巨噬細胞掃蕩清除固有免疫——機槍掃射適應(yīng)性免疫——精準(zhǔn)狙擊●模式識別作用●“自身缺失”識別作用一、固有免疫的識別機制●PRR：一類主要表達于固有免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的分子。2.模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)與模式識別作用(patternrecognition）BPIP:bactericidal/permeabilityincreaseingprotein;CL-43:collectinof43kD;CR:complementreceptor;CRP:C-reactiveprotein;IRF:interferonregulatoryfactor;LBP:LPS-bindingprotein;LGP2:laboratoryofgeneticsandphysiology2;LPS:lipopolysaccharide;MDA5:melanomadifferentiationassociatedgene5;MBL:mannan-bindinglectin;MMR:Mmannosereceptor;MSR:Mscavengerreceptors;NLR:nucleotidebindingoligomerizationdomain-likereceptors;PGRP:peptidoglycanrecognitionproteins;RLR:retinoicacidinducedgene-likereceptor;SAP:serumamyloidPcomponent;SP-A,SP-D:surfactantproteinsAandD;TLR:Toll-likereceptors.組合識別數(shù)碼識別●損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。

PPR能識別感染、應(yīng)激、炎癥、壞死、凋亡所致細胞損傷及其成分，突變及衰老細胞等★模式識別作用的本質(zhì)

區(qū)別對宿主機體有害或無害的物質(zhì)NKR：Cl-SF：含ITAM，是KARIg-SF：有ITIM，屬KIR(二)“自身缺失”識別作用

“self-missing”recognitionNK細胞識別正常細胞NK細胞識別靶細胞免疫系統(tǒng)如何識別“自己”和“非己”

——一個免疫應(yīng)答是如何啟動的?★克隆選擇學(xué)說(一)啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答B(yǎng)urnet(1953)的克隆選擇學(xué)說胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答？克隆選擇學(xué)說受到挑戰(zhàn)●抗原刺激的后果取決于APC的性質(zhì)、抗原的劑量及佐劑的類型，并非由抗原性質(zhì)屬“自己”或“非己”所決定●TCR和BCR識別的肽/構(gòu)象決定簇?zé)o“自己”“非己”之分★抗原受體不能區(qū)別“自己”“非己”★APC的模式識別受體可絕對區(qū)分“自己”“非己”并籍2個環(huán)節(jié)賦予獲得性免疫應(yīng)答“自己”

“非己”識別能力:抗原提呈作用:細胞表面PPR、體液PPR協(xié)助攝取、加工抗原提供共刺激信號:B7表達受模式識別控制模式識別受體與抗原受體的比較PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-）APC表面的模式識別受體T細胞活化需要雙信號T細胞識別抗原后的命運缺乏第二信號使T細胞無能●APC只有在將某一物質(zhì)識別為有害物后才表達B7分子

LPS、細菌DNA、病毒RNA、分支桿菌細胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模體、IC●自身抗原和無害環(huán)境抗原無PAMP，不能誘導(dǎo)共刺激活性提示：免疫系統(tǒng)識別“自己”“非己”的本質(zhì)實際上是PRR的模式識別作用固有免疫啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答

免疫應(yīng)答識別和排除“抗原性異物”這一根本問題即區(qū)別“自己”“非己”的本質(zhì)，實際上是固有免疫識別分子的模式識別作用。由此可見，固有免疫模式識別作用的免疫生物學(xué)意義何其深遠！1.不同的病原體需要不同的免疫應(yīng)答來清除2.不同的固有免疫效應(yīng)細胞通過其表面的PRR接受刺激，表達一套不同的細胞因子3.Th1與Th2的分化（二）固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型Ⅰ型應(yīng)答：由Th1分泌的細胞因子（IFN-、TNF-

、TNF-等）誘導(dǎo)，M、細胞毒抗體所介導(dǎo)，涉及吞噬和細胞內(nèi)殺傷Ⅱ型應(yīng)答：由Th2分泌的細胞因子（IL-4、5、10等）促成，非細胞毒抗體、肥大細胞、嗜酸性粒細胞所介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型固有免疫效應(yīng)細胞表達的細胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型

mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TH1——TH0——TH2

IL-12、IFN-IL-4、5、10

TC1——CD8+T——TC2

固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型I型應(yīng)答II型應(yīng)答●CD19/CD21/CD81輔受體增高B細胞對抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信號降低T細胞活化的閾值（三）固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強度B細胞記憶克隆的維持有賴于抗原的持續(xù)刺激，而FDC借助其CR1和CR2將以IC形式存在的抗原長時間滯留在細胞表面，從而維持記憶性B細胞的形成補體在B細胞陰性選擇和自身耐受形成中發(fā)揮重要作用，其確切機制有待闡明（四）固有免疫影響B(tài)細胞記憶、陰性選擇和自身耐受?●抗感染●抗腫瘤●變態(tài)反應(yīng)的防治●自身免疫病的防治●移植排斥反應(yīng)與GVHD的防治三、疾病防治新思路●對于多數(shù)病原體感染，I型應(yīng)答屬保護性免疫，則設(shè)法增強I型應(yīng)答將是防治感染性疾病的可行策略(1)以抗原加IL-12進行免疫

動物模型顯效：利什曼原蟲、血吸蟲

設(shè)想：原蟲如錐蟲，真菌如念珠菌，細菌如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、百日咳桿菌、李司忒氏菌，病毒如HIV、HSV、流感病毒（一）抗感染(2)能觸發(fā)M或DC釋放IL-12的某些病原體抗原：如LPS、微生物熱休克蛋白、細菌超抗原，其它如酵母提取物、單磷酰脂質(zhì)A、dsRNA及IFN-等也可用于此策略中。(3)Schiff堿形成藥物的應(yīng)用：如Tucaresol

動物模型顯效：流感、巨細胞病毒感染

設(shè)想：其它慢性感染性疾病●抗蠕蟲如鞭蟲、鉤蟲的保護性免疫依賴II型應(yīng)答

在動物模型中，抗IL-4處理使病變惡化，而IL-4或抗IFN-治療有保護作用●腫瘤抗原致敏DC疫苗

已上臨床●Schiff形成藥物可抑制小鼠腫瘤生長

可抑制小鼠腫瘤生長●B7轉(zhuǎn)染腫瘤細胞疫苗

已上臨床●IL-12及其基因治療

已上臨床（二）抗腫瘤●IL-12+抗原作為“抗病疫苗”

動物模型顯效：血吸蟲感染

設(shè)想：其它傳染性變態(tài)●IL-12治療變態(tài)反應(yīng)性疾病

動物模型顯效：哮喘

設(shè)想：春季眼結(jié)膜炎、Omenn’s綜合征

Tc2：瘤型麻風(fēng)、具有Job’s綜合征（高

IgE水平）的HIV感染者

Tc1：結(jié)核樣麻風(fēng)（三）變態(tài)反應(yīng)的防治多發(fā)性硬化、I型糖尿病、急性眼色素層炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)、節(jié)炎及牛皮癬等●IL-4誘導(dǎo)免疫偏離●IL-12拮抗