Meta分析的具體過程

Meta分析的具體過程■美輯編譯Meta分析的具體過程---阿司匹林專項基金的心血管領(lǐng)域臨床系列研究。Meta分析主要包括以下幾個步驟：制定研究計劃，制定檢索策略，研究的納排標準測定，數(shù)據(jù)收集及質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理。一、 研究計劃的制定臨床上，病人常常會幾個問題問題，包括:我得了什么病、什么藥能治好我、我還能活多久等等，這些臨床問題都可以通過Meta分析進行匯總研究。在制定研究計劃時需要注意其可行性，Meta分析是統(tǒng)計分析，所涉及的文章需要有具體數(shù)據(jù)并且可以進行二次統(tǒng)計分析。制定研究計劃時選題要注意以下六個方面：臨床重要性，爭議性，創(chuàng)新性，問答清楚回答明確，明確的效應指標，合適的原始論文（文獻要有高度的同質(zhì)性）。以下從3個方面分享了3個案例主題沒有定論主題是“阿司匹林能否預防糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生'。之前有許多文章對其進行過研究，但是許多學者持有不同的意見，且目前還無明確的定論。此文分析篩選了6篇高質(zhì)量文章，主要從阿司匹林是否可以預防或降低動脈粥樣硬化出血/出血性腦卒中事件發(fā)生的概率幾方面來分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林能否降低事件的概率仍無明確定論。更新或探索性分析主題是阿司匹林作為一線藥物預防心腦血管事件。之前已經(jīng)有過類似Meta分析，或者是對不同結(jié)局有過不同的分析，而這篇文章匯入了更多的高質(zhì)量文章進行再次分析，并且進行了探索性分析，包括對患者性別、年齡、糖尿病史進行匯總分析，發(fā)現(xiàn)老年患者使用阿司匹林預防較為有效。老藥的潛在療效主題是阿司匹林的療效。匯總不同的觀察性研究，包括和卵巢癌相關(guān)，消化道系統(tǒng)的癌癥等切入點，已經(jīng)有多篇文章發(fā)表。立題總結(jié)：在設計Meta分析時涉及到的點方方面面，尤其是心血管方面的內(nèi)容非常多。解決臨床上存在爭議的問題，發(fā)現(xiàn)，，小概率事件，，中的問題（靶向治療療效甚微或治療費用高，本來的樣本量較少，需要匯總后進行分析），分析潛在因素關(guān)系（風險因素的關(guān)系，心血管方向最多切入點），分析潛在標志物（針對不同的標志物、基因的研究都可以匯總分析），發(fā)現(xiàn)一些小”問題（很多人注重事件是否發(fā)生，發(fā)生的概率有多大，我們可以從隨訪時間長短治療時間長短/臨床易忽略的問題等方面考慮分析）。對于心血管方面，可以發(fā)散思維多方面考慮。立題過程中必須大量閱讀文獻，這就涉及到了文獻檢索的原則。二、 制定檢索策略文獻檢索原則主要包括以下幾方面：多途徑、多渠道、最大限度收集相關(guān)文獻；檢索電子數(shù)據(jù)庫（對系統(tǒng)綜述和已經(jīng)發(fā)表的Meta分析文章的referencelist中的文章進行手動檢索），主要使用Pubmed,Embase,Cochrane三大數(shù)據(jù)庫；查詢相關(guān)實踐指南；查詢相關(guān)領(lǐng)域的專家；查閱近期相關(guān)會議的文摘；問訊醫(yī)藥公司開展的相關(guān)研究；手檢主要的、相關(guān)的專業(yè)期刊；檢索進行中的臨床試驗注冊庫。文章中要充分展示檢索的過程，多人手動檢索較全的狀態(tài)，展示給審稿人，文章通過擴大文獻檢索范圍來降低檢索的偏移。檢索時會涉及到納入文獻的多樣性，比如說：會議摘要，增刊，灰色文獻，對于這些文獻，通常容易被忽略，但是其中若涉及相關(guān)數(shù)據(jù)，我們應該納入?；疑墨I（greyliterature）可能包含陰性結(jié)果，例如會議專題論文，未發(fā)表的學術(shù)論文，學術(shù)報告等。這些文章可能未被SCI收錄或分值較低，但是我們還是要盡可能獲取，將數(shù)據(jù)納入研究中。自由詞+主題詞原則主題詞：Mesh（Pubmed和CochraneLibrary）和Emtree（Embase）。通過主題詞可以檢索到許多其他相關(guān)表達方式。只通過主題詞檢索會忽略很多文獻，所以需要使用自由詞。自由詞即主題詞的近義詞，同義詞或縮略詞。布爾運算（AND/OR/NOT）案例：心肌梗死+阿司匹林（“MyocardialIschemia"[Mesh]ORMyocardialIschemiaORIschemiaHeartDisease）AND（“Asprin”[Mesh]ORasprin）在投文章時，當審稿人對文章納入過程產(chǎn)生懷疑時，需要提供一些對應的檢索策略，我們可以用以下形式來展現(xiàn)檢索過程:每一部分檢索的具體過程，阿司匹林相關(guān)的自由詞，所涉及到的RCT等等對應文獻數(shù)量的展示。三、 納排標準的制定采用PICOS原則，即對誰（P）用了什么藥（I），比誰（C）好還是不好（0），試驗設計怎樣（S）？P（population）研究對象：疾病類型、病情程度、年齡、性別。例：臨床未患有CVD的病人S（studydesign）研究涉及類型：觀察性研究orRCTor...C（comparision），I（intervention）暴露或干預措施：暴露因素、干預方法、劑量、療程。例實驗組阿司匹林，對照組安慰劑O（outcome）研究結(jié)局：能量化、有可比性進行高質(zhì)量的同質(zhì)性研兗還包括幾方面樣本大?。ㄈ艏{入文獻很多，大部分樣本量都很大，那么小樣本量的可以忽略）；隨訪年限（需要進行設定）；多重發(fā)表的處理及提供信息的完整性特殊納入和排除---同一研究多篇報道臨床中可能會出現(xiàn)以下四種情況：RCT結(jié)果發(fā)表之后，進行的亞組分析結(jié)果再發(fā)表；某大型研究結(jié)果發(fā)表后，其中部分結(jié)果（如中國區(qū)）再次發(fā)表；延長隨訪結(jié)果后再次發(fā)表；擴大樣本量后再次發(fā)表。解決辦法：如果是延長隨訪的結(jié)果，要看研究目的，可能不同隨訪時間的結(jié)果都要納入，甚至分別報告；如果是亞組分析，要看研究目的，主要納入相關(guān)文獻中報道；如果RCT的主要研究終點是我們收集的指標，同時還有后續(xù)延長隨訪的結(jié)果，則更傾向收錄最初RCT的結(jié)果為準，因為延長隨訪時間之后是揭盲之后的結(jié)果，研究質(zhì)量沒有之前的高。四、 數(shù)據(jù)收集及質(zhì)量評價多人提取雙人提取優(yōu)于單人雙次提取；雙人提取保持獨立性，提取過程中不能進行交流；提取人員來源于不同專業(yè)；提前做好培訓保證一致性，標準統(tǒng)一化。碰到分歧時可以由第三人或小組討論決定分歧。提前進行人員培訓數(shù)據(jù)提取的基本過程；數(shù)據(jù)提取表的主要內(nèi)容；相關(guān)軟件的使用；考察不同評價員對特定表述方式理解的一致性（比如使用同一種軟件時可以反復核查提取標準是否一致）。制定資料摘錄表格，按表格內(nèi)容提取相應變量將提取內(nèi)容分為3個部分，即基線資料，質(zhì)量資料，結(jié)局資料。1） 基線資料：將數(shù)據(jù)整理匯集成三線表，通常以Table1的形式展現(xiàn)于文章中，三線表基本匯集了所有納入的基本信息，比如文獻來源、發(fā)表時間、國家、樣本量、研究類型、與Meta分析相關(guān)的一些目的數(shù)據(jù)比如阿司匹林劑量，匯報的主要結(jié)局。注意：基線表要盡量全的納入所有信息，有些容易忽略，比如男女比例，BMI指數(shù)，地區(qū)國家人種等，這些對于審稿人來說很重要，這些數(shù)據(jù)在后續(xù)的進一步研究時是重要的參考依據(jù)。2） 質(zhì)量評價，涉及是否隨機，雙盲/單盲，匯報結(jié)局是否完整。通過JADAD或riskofbias，對于之前每一項研究是否匯報可以用這一類表格進行評價，對于后續(xù)質(zhì)量評價很有幫助。3） 分析數(shù)據(jù)：和心血管相關(guān)的文章中連續(xù)性資料，二分類資料，生存資料都很常見。我們可以建立獨立的Excel表格將對應的數(shù)據(jù)進行提取，統(tǒng)一化或轉(zhuǎn)化以進行處理。案例：比如要提取阿司匹林相關(guān)的不同的心血管發(fā)生事件的發(fā)生數(shù)，性別，是否患有糖尿病的不同數(shù)據(jù)。這些在文章中制作森林圖時要體現(xiàn)，提取過程中不需要體現(xiàn)。重點介紹一下質(zhì)量評價的要點。研究類型、質(zhì)量會導致結(jié)果的偏移，所以我們需要對文章進行質(zhì)量評價以減小低質(zhì)量文章造成的結(jié)果偏移。針對RCT研究多采用JADAD量表和Assessingriskofbiasinincludedstudies（Cochrane）2者可分開或結(jié)合使用。針對觀察性研究，我們多采用（NOS量表）Newcastle-OttawaScalocriteria,特殊的診斷性研究在臨床中使用的越來越多，推薦使用QUADASII評分標準。JADAD有三種標準，5分制、7分制和10分制，其中5分和7分制多用。推薦使用7分制，更加明確的說明質(zhì)量的區(qū)分，1-3分低質(zhì)量，4-7高質(zhì)量。觀察性研究多納入隊列研究和病例對照研究，NOS根據(jù)不同的研究涉及類型羅列的非常清楚。9分制，其中大于6分為高質(zhì)量文章。其中第5點“基于涉及或分析所得的病例與對照的可比性'，包含2分，要特殊注意。Cochrane:用reviewmanager軟件進行風險偏移的評價，具體選擇風險是高、低或不清楚并給出不清楚的原因，就會得到兩幅Riskofbias的圖。圖中可以看到每篇研究高風險低風險和不清楚所占的比例，每篇研究具體涉及到的偏移有哪些。非常適用于RCT研究中風險偏移的評價，作為重點推薦。五、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析表中列出針對不同研究資料類型，合并統(tǒng)計量和模型選擇，需要選擇的計算方法。異質(zhì)性評價文章之間是否產(chǎn)生異質(zhì)性，異質(zhì)性的大小，我們都要通過統(tǒng)計學方法計算，常用兩種方法：可視化的圖示法和檢驗法，Q檢驗和I2統(tǒng)計法。Q檢驗常以P=0.1為標準，PM0.1時，說明研究間效應量有異質(zhì)性，屬于隨機效應模式；P＞0.1時，尚不能說明研究間效應量有異質(zhì)性，采用固定效應模式。但是有時還會出現(xiàn)P=0.05，而具體的選擇還需要我們在計算中自行考量。I2統(tǒng)計量檢驗法通過百分比來區(qū)分異質(zhì)性的大小。從0-100%，I2越大，異質(zhì)性越大。通常分為3類，25%，50%和75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高，但不能機械的應用。一般情況下，常用50%為標準，＞50%認為有實質(zhì)性的異質(zhì)性，應用隨機效應模式；＜50%用固定效應模式。但是若研究之間本身異質(zhì)性就很小，那么隨機和固定效應模型最終合并結(jié)果不會有很大差別，當異質(zhì)性很大時，只能用隨機效應模型，所以我們可以說，在任何情況下都可以使用隨機效應模型。案例：（阿司匹林治療心血管事件）森林圖中，判斷異質(zhì)性只要看軟件中的異質(zhì)性檢驗結(jié)果即可，I2結(jié)果為15.3%，Q檢驗結(jié)果為P=0.29,則異質(zhì)性較小，可用更加精確的固定效應模型，當然也可以用隨機效應模型保守的計算結(jié)果。處理異質(zhì)性對于異質(zhì)性較小的，可以忽略，直接用固定/隨機；對于異質(zhì)性大的，可直接用隨機效應模型；或者異質(zhì)性特別大、沒有分析必要時，要注意檢查一下之前的納排標準或者不做分析，直接進行臨床討論。通過統(tǒng)計學方法處理時，我們可以用亞組分析，Meta回歸或敏感性分析來找出異質(zhì)性的產(chǎn)生來源。例：阿司匹林對于降低急性心肌梗死/腦卒中能否有明顯的效果，根據(jù)男性比率分析，依據(jù)男性是否患有心肌梗死做了Meta回歸圖，發(fā)現(xiàn)隨著男性比例上升，心肌梗死發(fā)生的風險降低。圓圈代表每一篇研究，圓圈大小代表其代表的權(quán)重，通過Log轉(zhuǎn)化，分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林在預防心肌梗死有積極作用，性別的比例會影響阿司匹林作為一級預防在心肌梗死中的結(jié)果。具體男女比例是否會影響結(jié)果，需要做亞組分析，由于Meta分析發(fā)現(xiàn)趨勢有做了亞組分析，年齡，糖尿病都做了亞組分析。統(tǒng)計學異質(zhì)性都可以從亞組分析中得出結(jié)論。發(fā)表偏移產(chǎn)生原因，因為SCI發(fā)表多偏向陽性結(jié)果，無論是從編輯，作者，語言上來說都會引起偏移。我們可以從統(tǒng)計學上來解決發(fā)表偏移，通常使用EGGAL-BEA檢驗或者通過漏斗圖進行可視化判斷，安全系數(shù)和檢補法更多的用于偏移的校正。案例（根據(jù)心腦血管事件和急性心肌梗死做兩幅漏斗圖），通常做一個egger/begg漏斗圖，在圖示中提供一個總的漏斗圖圖示即可，圓圈代表樣本量，樣本量大的匯總在上方，小的分散在下方，基本均勻分散在兩邊說明偏移小，若多數(shù)分布在一側(cè)，說明有偏移，要進一步利用安全系數(shù)或檢補法校正。小結(jié)：立題一定要有臨床意義；文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價都需要多人進行；納排標準遵循3ICOS原則；合并效應量的同時要正確判斷異質(zhì)性（Q檢驗和I2結(jié)果），并且選擇合適的模型進行計算；正確處理異質(zhì)性，結(jié)合臨床合理解釋異質(zhì)性來源。答疑：兩種異質(zhì)性方法有可能得出的結(jié)果不匹配，如何處理？選擇隨機效應模型，因為無法完全確定異質(zhì)性非常小，最好保守處理。如果原文沒有計算HR的數(shù)據(jù)，用危險函數(shù)處理數(shù)據(jù)后再計算HR時，應如何計算，利用什么軟件？在提取數(shù)據(jù)的過程中，HR的發(fā)生率＜5%時可以認為HRaR，可以在前期提取數(shù)據(jù)時根據(jù)數(shù)據(jù)發(fā)生未發(fā)生或已經(jīng)計算出R值時，可以結(jié)合計算數(shù)值。計算數(shù)據(jù)時用Stata或Revman軟件，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換時應用數(shù)學公式，通過Excel表進行公式編程算出相應數(shù)據(jù)。Q檢驗和I2檢驗推薦哪一種？文章中主要使用一種方法表述就可以。推薦使用I2檢驗，因為我們Q檢驗無法判斷用0.1還是0.05作為標準來