獸醫(yī)藥理學(xué) 第13講皮質(zhì)激素類藥物

第十三章

皮質(zhì)激素類藥物鹽皮質(zhì)激素：影響水、鹽代謝，有留鈉、留水，排鉀作用。糖皮質(zhì)激素：影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝，對(duì)水、鹽代謝影響??；在超生理劑量下有強(qiáng)大的抗炎作用和抗免疫作用。代表激素是可的松和氫化可的松，也是獸醫(yī)臨床極為常用藥。天然的可的松和氫化可的松是以其抗炎、抗免疫作用為基礎(chǔ)，用藥后能迅速減輕各種病因?qū)C(jī)體的損害。糖皮質(zhì)激素具有多方面藥理作用和臨床用途，但也能引起一定的甚至嚴(yán)重的不良反應(yīng)。1一、分類：糖皮質(zhì)激素－束狀帶合成、分泌，調(diào)節(jié)糖代謝鹽皮質(zhì)激素－球狀帶分泌，調(diào)節(jié)水鹽代謝氮皮質(zhì)激素－網(wǎng)狀帶分泌，含雌雄激素等二、構(gòu)效關(guān)系：甾核上有三個(gè)必需集團(tuán)－酮基、側(cè)鏈、雙鍵三、藥動(dòng)學(xué)：四、藥理作用：抗炎－抗免疫－抗毒素－抗休克－影響代謝23腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

(AdrenocorticalHormoneAgent)4腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

(AdrenocorticalHormoneAgent)球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)束狀帶：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)

皮質(zhì)醇(cortisol);影響糖代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調(diào)節(jié)

網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)5糖皮質(zhì)激素glucocorticoids，GC〔構(gòu)效關(guān)系〕基本結(jié)構(gòu)：類固醇(甾體，Steroids)三個(gè)六元環(huán)一個(gè)五元環(huán)組成分別稱為A、B、C、D環(huán)活性基團(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基6〔構(gòu)效關(guān)系〕糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：可的松(cotisone)、氫化可的松(hydrocortisone)：

C17羥基，C11有氧或羥基7〔構(gòu)效關(guān)系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone)。8吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型；肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）;肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。[體內(nèi)過程]合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。9排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。[體內(nèi)過程]根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短GC分為：短效<12h，中效12～36h，長(zhǎng)效>36h短效：氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍等中效：去炎松長(zhǎng)效：地塞米松、氟地塞米松、倍他米松10

可的松潑尼松問題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)[體內(nèi)過程]11[作用]

生理時(shí)影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；

超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。121.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖元異生，②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用

※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成

※肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3.脂肪代謝：①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖

[生理效應(yīng)]134.

水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松[生理效應(yīng)]5.血液、造血系統(tǒng)

*刺激骨髓造血機(jī)能：紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞等增高；*抑制淋巴細(xì)胞DNA合成→淋巴細(xì)胞減少*促進(jìn)淋巴細(xì)胞與嗜酸及嗜堿白細(xì)胞破壞。6.循環(huán)系統(tǒng)*增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓7.應(yīng)激反應(yīng)*各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)14〔藥理作用〕

超生理劑量時(shí)

1.抗炎作用：

抗各種原因引起的炎癥，抑制炎癥局部的血管擴(kuò)張，降低血管通透性，減少血漿滲出和細(xì)胞侵潤(rùn)，消除炎癥局部的紅、腫、熱、痛等癥狀。在獸醫(yī)臨床上利用其抗炎作用以治療風(fēng)濕病，關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕病，腱鞘炎和眼部的結(jié)膜炎、角膜炎等，以及各種敗血癥，中毒性菌痢、腹膜炎、子宮炎等傳染性疾病的緩解。※注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙。15抗炎作用機(jī)制：

（1）抑制粒細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)域：（2）穩(wěn)定溶酶體膜：防止其內(nèi)的各種酸性水解酶和蛋白酶類的釋放（3）收縮血管（4）增加細(xì)胞基質(zhì)對(duì)粘多糖酸酶的抵抗力（5）抑制炎性細(xì)胞的吞噬功能（6）抑制結(jié)締組織增生162.免疫抑制作用抗炎作用能夠消除免疫反應(yīng)的臨床癥狀，解除局部或全身反應(yīng)；抑制了相似于組胺類物質(zhì)的釋放，從而能使諸如過敏性充血、水腫、滲出；皮疹、平滑肌痙攣和細(xì)胞損害相應(yīng)緩解或消除。獸醫(yī)臨床上用于嚴(yán)重的中毒癥，如敗血癥、中毒性腹瀉、腹瀉、過敏性皮炎、蕁麻疹、血清病和過敏性哮喘等。

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3.抗毒素作用提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放及抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。4.抗休克是抗炎、免疫抑制、抗毒素作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：①加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑；②擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；

③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成。185.血液、造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能

*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。

*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。6.中樞神經(jīng)興奮性提高197.關(guān)節(jié)炎疾患

用其治療馬、牛、豬、犬的關(guān)節(jié)炎，暫時(shí)改善癥狀，注意用量，應(yīng)使用小劑量8.引產(chǎn)

地塞米松可用于母畜的同步分娩，可能是雌激素分泌增加9.其他作用增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進(jìn)消化；大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。20

〔作用機(jī)理〕1、GC主要被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞2、GC特異性與受體結(jié)合，熱休克蛋白脫離3、活化的受體-藥物復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核4、復(fù)合物與靶基因上的調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄5、靶蛋白質(zhì)的合成或抑制6、合成受抑制的蛋白：致炎蛋白、細(xì)胞因子、受體等7、蛋白的合成：CO合酶、磷酯酶等8、GC作用強(qiáng)弱與受體的數(shù)量直接相關(guān)21

〔應(yīng)用〕1.

替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺不全切除術(shù)后。2.

嚴(yán)重感染

原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害。

必須指出：GC無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須配伍用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。22

3.

自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀4.

抗休克輔助治療。感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。5.

血液病急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，妊娠毒血癥，血小板減少癥等。6.

局部應(yīng)用皮膚，眼,呼吸道。23醋酸可的松作用：具有消炎、抗過敏、抗內(nèi)毒素、抑制免疫反應(yīng)，減輕機(jī)體對(duì)各種刺激性損傷病理反應(yīng)等作用；該藥是糖皮質(zhì)激素中作用較弱的一種；而其水、鈉的潴留作用較強(qiáng)。應(yīng)用：肌注給藥，用于治療慢性炎癥，牛酮血癥，或腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等。除全身性治療外，也可局部應(yīng)用，如治療眼科過敏性結(jié)膜炎、角膜炎等。24氫化可的松作用：抗炎作用比可的松強(qiáng)1.25倍，水、鈉潴留的副作用也常見。內(nèi)服易吸收，其靜注顯效迅速，應(yīng)用：常用其治療危急病癥，如中毒性休克等；其滅菌生理鹽水混懸液可直接注入并節(jié)腔或腱鞘內(nèi)，治療骨關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，也可用于治療眼科炎癥、皮膚炎癥或乳房炎癥等。醋酸潑尼松（強(qiáng)的松）作用：抗炎作用較可的松大3--5倍，并有較強(qiáng)的抗內(nèi)毒素、抗過敏及抗休克的作用；用量較小、對(duì)潴留鈉、水的副作用較氫化可的松及可的松為小；僅供內(nèi)服。應(yīng)用：臨床上因受給藥方法限制，應(yīng)用不及氫化潑尼松廣泛；用于風(fēng)濕病，類風(fēng)濕病，過敏性炎癥；在嚴(yán)重的細(xì)菌性感染與有效抗菌藥配伍，用于抗菌消炎。25氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）抗炎作用與