合理的麻醉藥物設計課件

合理的麻醉藥物設計:

可被快速代謝的依托咪酯類似物哈佛大學麻省總醫(yī)院麻醉科教授DouglasE.Raines,M.D.聲明我將陳述的這項技術，已由麻省總醫(yī)院提交專利申請.我的同事和我，我們的實驗室（theDACCPM,)以及麻省總醫(yī)院可以接受藥物開發(fā)，審批和銷售的補償.我是此項研究的創(chuàng)辦者,顧問,并持有將該項技術用于商業(yè)開發(fā)的啟動公司的股票

。概述依托咪酯“軟性”依托咪酯類似物原型:MOC-依托咪酯二代MOC-依托咪酯類似物有優(yōu)化的性能依托咪酯如何產生麻醉效應GABAA受體大腦主要的抑制性受體依托咪酯有激動劑樣作用氯離子進入神經細胞神經元超極化抑制神經元興奮性Cl-GABAA受體依托咪酯超極化&神經元興奮性降低5依托咪酯引入臨床于1972年用于臨床

用法手術室內麻醉的誘導和維持ICU中的鎮(zhèn)靜“這種方法可推薦作為替代方法用于機械通氣患者的常規(guī)鎮(zhèn)靜”.6Ledingham和WattLetterLedingham和WattLetter西方醫(yī)院(蘇格蘭，格拉斯哥)多發(fā)傷患者的ICU死亡率22-29%

1969-198044%

1981-1982(p<0.05)創(chuàng)傷嚴重度評分無區(qū)別1979-80與1981-82的對比分析死亡率從25%增加到44%鎮(zhèn)靜方法的變化嗎啡±

苯二氮?類藥物(1979-80)嗎啡+依托咪酯(1981-82)對1979-1982年間因多發(fā)傷進行機械通氣并生存期>5的患者(n=146)進行分析依托咪酯用于鎮(zhèn)靜后死亡率大幅度上升8依托咪酯抑制11b-羥化酶膽固醇孕烯醇酮17-a-羥基孕烯醇酮17-a-hydroxyprogesterone11-脫氧皮質醇氫化可的松孕酮11-脫氧皮質酮皮質酮醛固酮17-a-羥孕酮11b-羥化酶依托咪酯為什么腎上腺皮質抑制作用時程長？依托咪酯效力麻醉:1μM腎上腺皮質抑制:10nM依托咪酯的

腎上腺皮質作用的效能是其作為麻醉效能的100倍當我們給與常規(guī)誘導劑量的依托咪酯時,在腎上腺皮質抑制作用方面已經是過量了

依托咪酯的半衰期:3-5小時為什么腎上腺皮質抑制作用時程長？1010.10.01024681012給予依托咪酯后（h）1麻醉][腎上腺皮質抑制]血漿濃度(μM)“軟性”類似物定義:設計代謝很快的類似物增加酯酶代謝基團瑞芬艾司洛爾半衰期~10分鐘由組織和/或血漿酯酶代謝代謝產物羧酸類物質，效能降低(~1000倍以下)RemifentanilEsmolol15“軟性”類似物RemifentanilEsmololEtomidate定義:設計代謝很快的類似物增加酯酶代謝基團瑞芬艾司洛爾半衰期~10分鐘由組織和/或血漿酯酶代謝代謝產物羧酸類物質，效能降低(~1000倍以下)MOC-依托咪酯RemifentanilEsmololEtomidateMOC-etomidateMOC-依托咪酯+MOC-etomidateMOC-etomidatecarboxylicacid(MOC-ECA)MethanolEsterases等效的麻醉劑量MOC-依托咪酯依托咪酯MOC-依托咪酯

代謝物麻醉藥物導致的EEG爆發(fā)性抑制EtomidateMOC-etomidate閉環(huán)的電腦控制MOC-依托咪酯輸注電腦控制的MOC-依托咪酯輸注EtomidateMOC-etomidateTotaldose=174±

27mg/kgTotaldose=4.7±

1.6mg/kgMOC-依托咪酯輸注腦脊液的代謝產物濃度EC50forAnesthesia=2.8mM重新設計…二代軟性依托咪酯類似物代謝半衰期(大鼠血漿)相差>100-倍，從<2秒to10分鐘.大鼠麻醉效能

在~10-倍間波動.二代軟性依托咪酯類似物環(huán)丙基MOC-美托咪酯(CPMM)與MOC-依托咪酯比作用時間

是其4倍麻醉效力是其8倍EEG恢復時間

CPMMvs.丙泊酚腎上腺皮質抑制作用：

CPMMvs.依托咪酯[皮質酮]ng/mLBaselineACTHStimulated[皮質酮]ng/mLTimeAfterInfusion(min)ControlCPMMEtomidateEtomidateControlCPMM輸注時輸注后35結論將軟性類似物的方法用于依托咪酯加速麻醉恢復加速腎上腺皮質水平的恢復MOC-依托咪酯效能低，降解快代謝物累積麻醉蘇醒延遲CPMM:在不同的種屬進行測試效力強，時間長，與MOC-依托咪酯比所需的劑量小(~50倍)，與MOC-依托咪酯比代謝物累積大大減少，與MOC-依托咪酯比麻醉恢復迅速(~5min)腎上腺作用迅速恢復(<30min)臨床實驗于2014初開始36合作者StuFormanErvinPejoKeith

MillerJoeCottenShaukatHusain資助美國國立衛(wèi)生研究院R01GM087316R21DA029253P01GM58448JeanineWiener-KronishandJianrenMao所有人ThankYou!38ThankYou依托咪酯vs.DMMMvs.CPMM

調節(jié)輸注速度使麻醉深度維持在80%BSRMOC-etomidate另外一種策略藥代動力學的策略P藥效動力學策略依托咪酯類似物與GABAA

受體結合不與11b-羥化酶結合需要知道為什么依托咪酯與11b-羥化酶結合如此緊密EtomidateHemeiron(locatedattheactivesiteof11b-hydroxylaseand