司美格魯肽CVOT解讀

由表及里：司美格魯肽CVOT解讀2008年，F(xiàn)DA制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)FDA，食品和藥品管理局2008年12月，美國FDA制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保新型降糖藥物不會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險的明顯升高非劣效界限HR1.8非劣效界限HR1.30.40.60.811.21.41.61.82.02.2(風(fēng)險比)優(yōu)效非劣效非劣效劣效效能不足可批準(zhǔn):可批準(zhǔn):不予批準(zhǔn)不需要上市后研究需要上市后研究，以證明藥物的心血管風(fēng)險的風(fēng)險比雙側(cè)95%可信區(qū)間上限<1.395%可信區(qū)間上限新藥提交申請前，對所有2/3期研究進行薈萃分析，比較觀察組和對照組之間的心血管事件1.FDA.GuidanceforIndustry:DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.2008.；2.Availableat:/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.；3.HirshbergB,RazI.DiabetesObesMetab2011;34(Suppl.2):S101–6司美格魯肽注射液說明書2021年4月27日，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)了司美格魯肽注射液心血管適應(yīng)癥：適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險。司美格魯肽是中國唯一具有降低心血管風(fēng)險適應(yīng)癥的GLP-1RA周制劑CVOT心血管結(jié)局試驗；GLP-1RA胰高糖素樣肽-1受體激動劑SUSTAIN6即司美格魯肽上市前CVOT研究，使司美格魯肽成為

中國首個且唯一具有心血管適應(yīng)癥的GLP-1RA周制劑

目錄立足循證：SUSTAIN6深入解讀溯本求源:GLP-1RA的心血管獲益機制SUSTAIN6研究設(shè)計與基線特征SUSTAIN6研究主要結(jié)果研究目的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的長期隨訪3期臨床研究（全球20個國家，230個中心）旨在伴CVD高風(fēng)險的成年T2DM患者中，評估標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合司美格魯肽或安慰劑治療心血管事件發(fā)生情況HbA1c≥7.0%既往未用藥或接受0–2OAD±基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素年齡≥50歲，伴已診斷心血管疾病（心血管、腦血管或外周血管疾病）、慢性心力衰竭（NYHAII-III級）或CKD（3期或以上），或年齡≥60歲且至少有一個心血管危險因素司美格魯肽1.0mg司美格魯肽0.5mg安慰劑1.0mg安慰劑0.5mg隨機化(1:1:1:1)N=3,297，其中83%合并已診斷心血管疾病和/或CKD治療持續(xù)104周劑量遞增*4–8周隨訪5周

維持治療96–100周入選標(biāo)準(zhǔn)*從0.25mg的起始劑量開始劑量增加,逐步加倍，直到達(dá)到試驗劑量；CKD，慢性腎臟病；OAD，口服降糖藥；NYHA，紐約心臟協(xié)會司美格魯肽CVOT（SUSTAIN6）研究設(shè)計MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44主要研究終點重要的次要研究終點MACE，主要心血管不良事件;從隨機分組到第一次發(fā)生以下事件的時間從隨機分組到第一次發(fā)生MACE的時間擴展的復(fù)合心血管結(jié)局(心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，血運重建，因不穩(wěn)定性心絞痛或心衰住院)另一個復(fù)合結(jié)局（全因死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）終點中各個成分、腎臟事件（新發(fā)或惡化腎?。┑刃难芩劳龇侵滤佬孕墓７侵滤佬宰渲兄饕芯拷K點的分層檢驗1.非劣效性檢驗如果危險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限小于1.30，則達(dá)到了非劣效性2.優(yōu)效性檢驗如果危險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限小于1.00，則達(dá)到了優(yōu)效性研究終點和分析方法MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44患者基線特征（各組均無顯著差異）

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44司美格魯肽

0.5mg司美格魯肽

1.0mg安慰劑

0.5mg安慰劑

1.0mg總體Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)Mean(SD)年齡，歲64.6(7.3)64.7(7.1)64.8(7.6)64.4(7.5)64.6(7.4)男性，N(%)495(59.9)518(63.0)482(58.5)507(61.5)2002(60.7)體重,kg*91.8(20.3)92.9(21.1)91.8(20.4)91.9(20.8)92.1(20.6)糖尿病病程,年14.3(8.2)14.1(8.2)14.0(8.5)13.2(7.4)13.9(8.1)HbA1c,%8.7(1.4)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)收縮壓,mmHg*136.1(18.0)135.8(17.0)135.8(16.2)134.8(17.5)135.6(17.2)舒張壓,mmHg*77.1(9.8)76.9(10.2)77.5(9.9)76.7(10.2)77.0(10.0)LDL-C,mg/dL?81.6(47.1)83.3(41.2)80.9(48.1)83.6(45.9)82.3(45.6)不吸煙?390(47.2)364(44.3)391(47.5)348(42.2)1493(45.3)*數(shù)據(jù)為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；?幾何平均數(shù)±變異系數(shù)；?人數(shù)百分比；BMI,體質(zhì)指數(shù);HbA1c,糖化血紅蛋白;LDL-C低密度脂蛋白膽固醇SUSTAIN6研究中標(biāo)準(zhǔn)化用藥推薦和治療目標(biāo)MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44標(biāo)準(zhǔn)用藥和治療目標(biāo)血糖生活干預(yù)及二甲雙胍作為一線治療HbA1c≤7.0%(根據(jù)患者自身情況設(shè)定個體化管理目標(biāo))血壓ACEI/ARB為一線治療用藥目標(biāo)：130/80mmHg血脂他汀類藥物:建議所有患者使用LDL-C目標(biāo):<100mg/dL(2.6mmol/L)；既往患心血管疾病患者<70mg/dL(1.8mmol/L)抗血小板對于既往患心血管疾病(心肌梗死，腦血管意外或血管重建)的患者推薦使用阿司匹林或氯吡格雷(如果阿司匹林不耐受)HbA1c,糖化血紅蛋白；LDL-C,低密度脂蛋白膽固醇;目錄立足循證：SUSTAIN6深入解讀溯本求源:GLP-1RA的心血管獲益機制SUSTAIN6研究設(shè)計與基線特征SUSTAIN6研究主要結(jié)果發(fā)生事件的患者比例(%)隨機化后的時間(周)HR0.74[95%CI:0.58;0.95]事件數(shù):司美格魯肽組108例;安慰劑組146例非劣效檢驗p<0.001優(yōu)效性檢驗*p=0.02安慰劑,8.9%司美格魯肽,6.6%主要研究終點：3P-MACE*未預(yù)先設(shè)定；CI,置信區(qū)間;HR,風(fēng)險比；3P-MACE：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44;JodarEetal.EurHeartJ2017;38(Supplement):819累積系數(shù)隨機化后的時間(周)累積系數(shù)-Cox模型累積系數(shù)-時變模型081624324048566472808896104隨時間變化的事件率在整個試驗過程中，司美格魯肽的主要終點事件累積率低于安慰劑；該治療效果不會隨著時間的推移而減弱司美格魯肽顯著降低MACE風(fēng)險達(dá)26%，且該效應(yīng)長期持續(xù)司美格魯肽對MACE風(fēng)險降低主要來自于非致死性卒中的驅(qū)動MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44危險比(95%CI)P值司美格魯肽安慰劑N%RN%R心血管死亡0.98(0.65;1.48)0.92442.71.29462.81.35非致死性心梗0.74(0.51;1.08)0.12472.91.40643.91.92非致死性卒中0.61(0.38;0.99)0.30271.60.80442.71.31危險比(95%CI)有利于安慰劑有利于司美格魯肽

主要研究終點的單個成分事件將治療作為固定因子，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸計算危險比和p值.%,占治療組人數(shù)的百分比;CI,置信區(qū)間；CV,心血管;HR,危險比;N,受試者人數(shù);R,100患者年的發(fā)生率.0.511.5患者例數(shù)HR(95%CI)交互作用P值對總?cè)丝诘某醪椒治鼋Y(jié)果32970.74(0.58;

0.95)性別女性12950.84(0.54;

1.31)0.45男性20020.68(0.50;

0.92)基線年齡<65歲16990.74(0.52;

1.05)0.95≥65歲15980.72(0.51;

1.02)基線BMI≤30kg/m211800.58(0.39;

0.87)0.16>30

kg/m221100.84(0.61;

1.16)基線HbA1c≤8.5%18550.72(0.50;

1.03)0.94>8.5%14420.74(0.52;

1.04)糖尿病病程≤10年11490.73(0.48;

1.12)0.99>10年21480.73(0.54;

0.99)地域美國11370.87(0.57;

1.34)0.58歐洲6320.62(0.34;

1.13)其他15280.68(0.48;

0.98)司美格魯肽的心血管獲益獨立于年齡、性別、BMI、HbA1c、糖尿病病程、地域等特征MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:1834–1844.BMI體質(zhì)指數(shù)；CI,置信區(qū)間；HbA1C糖化血紅蛋白;HR,危險比有利于司美格魯肽有利于安慰劑患者例數(shù)HR(95%CI)交互作用P值人種

亞洲人群2730.58(0.25;

1.34)0.88黑人或非裔美國人群2210.72(0.23;

2.28)白種人群27360.76(0.58;

1.00)其他670.46(0.08;

2.50)種族

西班牙裔或拉丁裔5100.67(0.33;

1.36)0.80非西班牙裔或拉丁裔27870.74(0.57;

0.96)基線胰島素治療

預(yù)混胰島素8670.75(0.50;

1.12)0.12基礎(chǔ)胰島素10461.02(0.64;

1.62)無13840.52(0.33;

0.81)eGFR<30ml/min/1.73m2

否31900.74(0.57;

0.95)0.98是1070.73(0.27;

1.97)eGFR<60ml/min/1.73m2

否23580.67(0.48;

0.92)0.37是9390.84(0.57;

1.25)慢性心衰II-III級

否27240.64(0.48;

0.86)0.09是5731.03(0.64;

1.66)MI/卒中病史否19300.70(0.47;

1.04)0.75是13670.76(0.55;

1.05)CVD狀態(tài)

已確診CVD27350.72(0.55;

0.93)0.49有CVD危險因素5621.00(0.41;

2.46)司美格魯肽的心血管獲益也獨立于人種、種族、胰島素應(yīng)用、腎功能、CVD病史等特征MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:1834–1844.CI,置信區(qū)間；CVD心血管疾病;HR,危險比;MI心肌梗死0.11.010.00.0有利于司美格魯肽有利于安慰劑司美格魯肽心血管獲益在一級預(yù)防及二級預(yù)防人群中一致LawrenceA.Leiteretal.CardiovascDiabetol2019;18(1):73.CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險比；MACE，主要不良心血管事件；CVD，心血管疾??；SUSTAIN-6的一項事后分析將單純腎功能不全患者歸類至僅具有心血管危險因素人群，結(jié)果顯示，SUSTAIN-6研究中共2533名患者具有已確診CVD（二級預(yù)防），764名患者僅具有心血管危險因素（一級預(yù)防）。無論二級預(yù)防人群或一級預(yù)防人群，與安慰劑相比，應(yīng)用司美格魯肽均可降低患者發(fā)生MACE的風(fēng)險，其獲益在兩類人群中一致，pinteraction=0.22。司美格魯肽,7.7%安慰劑,9.8%HR0.78[95%CI:0.60;1.01]p=0.06隨機化后時間(周)109發(fā)生事件的患者比例(%)隨機化后時間(周)HR0.48[95%CI:0.23;0.99]p=0.05109司美格魯肽,2.8%安慰劑,5.8%發(fā)生事件的患者比例(%)僅CV危險因素患者已診斷CVD患者

MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44.司美格魯肽還可顯著降低擴展復(fù)合終點事件、血運重建、腎臟事件等風(fēng)險?擴展復(fù)合終點包括CV死亡,非致死性MI,非致死性卒中,血運重建(冠狀動脈和外周),因不穩(wěn)定性心絞痛或心衰住院；腎臟事件：持續(xù)大量白蛋白尿，持續(xù)的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·1.73m2，需要連續(xù)腎臟替代治療，腎臟源性死亡；CI,置信區(qū)間;CV,心血管;HR,風(fēng)險比;MI,心肌梗死;PYR,風(fēng)險時間患者年(時間從隨機化到首次事件或刪失)司美格魯肽安慰劑HR(95%CI)P值N(%)發(fā)生率/100PYRN(%)發(fā)生率/100PYR擴展復(fù)合終點?199(12.1)6.17264(16.0)8.360.74(0.62;

0.89)0.002全因死亡，非致死性MI或非致死性卒中122(7.4)3.66158(9.6)4.810.77(0.61;

0.97)0.03全因死亡62(3.8)1.8260(3.6)1.761.05(0.74;

1.50)0.79因不穩(wěn)定性心絞痛住院22(1.3)0.6527(1.6)0.800.82(0.47;

1.44)0.49血運重建83(5.0)2.50126(7.6)3.850.65(0.50;

0.86)0.003因心衰住院59(3.6)1.7654(3.3)1.611.11(0.77;

1.61)0.57腎臟事件62(3.8)1.86100(6.1)3.060.64(0.46-0.88)0.005SUSTAIN6重要的次要研究終點腎臟事件：持續(xù)大量白蛋白尿，持續(xù)的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·1.73m2，需要連續(xù)腎臟替代治療，腎臟源性死亡；CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險比腎臟事件減少主要由持續(xù)大量白蛋白尿驅(qū)動109安慰劑司美格魯肽HR：0.6495%CI(0.46-0.88)p=0.005司美格魯肽降低腎臟事件風(fēng)險達(dá)36%患者數(shù)HR(95%CI)腎臟事件0.64(0.46-0.88)持續(xù)大量白蛋白尿0.54(0.37-0.77)血清肌酐倍增1.28(0.64-2.58)需要連續(xù)腎臟替代治療0.91(0.40-2.07)利于司美格魯肽利于安慰劑HR(95%CI)0.20.5123其中，司美格魯肽顯著降低腎臟事件風(fēng)險達(dá)36%MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44SUSTAIN6腎臟終點事件目錄立足循證：SUSTAIN6深入解讀溯本求源:GLP-1RA的心血管獲益機制GLP-1可作用于全身不同組織器官發(fā)揮多重作用DruckerD.J.CellMet201612;24(1)15-30

腎臟血管大腦脂肪&其他組織心臟血小板小腸

GLP-1

類似的，GLP-1RA對于心腦腎等組織器官均有保護作用GLP-1RA②④①危險因素危險因素血糖血壓調(diào)脂體重靶器官作用系統(tǒng)作用GLP-1RA胰高糖素樣肽-1受體激動劑GLP-1RA③RizzoM,etal.BiochimBiophysActaMolBasisDis,2018,1864:2814-2821AS動脈粥樣硬化;LDL-C低密度脂蛋白膽固醇；NO一氧化氮；TGF-β轉(zhuǎn)化生長因子β首先，GLP-1RA全程抑制AS形成和進展GLP-1RA與“AS”氧化LDL-c單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)內(nèi)皮細(xì)胞管腔內(nèi)膜中膜平滑肌細(xì)胞膠原纖維纖維帽LDL-c血流動力學(xué)應(yīng)變NO（內(nèi)皮功能障礙）泡沫細(xì)胞壞死和凋亡細(xì)胞形成脂質(zhì)核心膽固醇結(jié)晶TGF-β降低LDL-c水平改善內(nèi)皮功能減少黏附分子表達(dá)抑制單核巨噬細(xì)胞聚集抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移增加斑塊穩(wěn)定性動物實驗證實司美格魯肽減少AS斑塊形成RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci2018;3:844–57LDLr-/-

小鼠0斑塊面積(%)252015105VehiclechowVehicleWD4μg/kgWD12μg/kgWD60μg/kgWD司美格魯肽*********VehiclechowVehicleWD4μg/kgWD12μg/kgWD60μg/kgWD司美格魯肽******斑塊面積(%)ApoE-/-小鼠2520151050一項動物研究顯示，在ApoE-/-和LDLr?/?兩種小鼠模型中，予WD喂養(yǎng)誘導(dǎo)動脈粥樣硬化，并分別予不同劑量司美格魯肽（4ug/kg,12ug/kg,60ug/kg）干預(yù)，應(yīng)用超聲顯影測定小鼠主動脈斑塊面積。結(jié)果顯示：司美格魯肽干預(yù)的小鼠主動脈硬化斑塊面積均顯著低于對照組。*p<0.05vsvehicleWD;**p<0.01vsvehicleWD;***p<0.001vsvehicleWD.WD,Westerndiet西方飲食GLP-1RA與“AS”動物模型證實司美格魯肽可減輕AS的炎性反應(yīng)，

臨床試驗發(fā)現(xiàn)進一步降低CRP水平ABCA1,ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白1;ApoE,載脂蛋白E;CCL2,趨化因子配體2;IL1RN,白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑;IL6,白細(xì)胞介素-6;LDL,低密度脂蛋白;MMP3,基質(zhì)金屬蛋白酶-3;MMP13,基質(zhì)金屬蛋白酶-13;OPN,

骨橋蛋白;PTGIS,前列腺素I2合酶;SELE,E選擇素;VCAM1,血管細(xì)胞粘附分子1;WD,西方飲食；CRP,

C反應(yīng)蛋白；ETR,估計治療比

RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci2018;3:844–57;

NovoNordisk.Dataonfile在LDLr?/?小鼠模型中，予WD喂養(yǎng)誘導(dǎo)動脈粥樣硬化，并分別予不同劑量司美格魯肽（4ug/kg,12ug/kg,60ug/kg）干預(yù)，測定炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。結(jié)果展示了10種影響最顯著的基因表達(dá)情況，司美格魯肽干預(yù)的小鼠的炎癥基因表達(dá)顯著降低。艾塞那肽緩釋劑型2.0mg

司美格魯肽1.0mgETR：HR

0.895%CI(0.71-0.90)p=0.0001SUSTAIN3研究是全球3期臨床試驗，其亞組分析比較了司美格魯肽和艾塞那肽治療組治療前后的超敏CRP變化，結(jié)果顯示：司美格魯肽顯著降低血清超敏CRP水平。相對表達(dá)量(Log2)-204862ABCA1PTGISCCL2IL1RNIL6SELEVCAM1MMP3MMP13OPN司美格魯肽司美格魯肽司美格魯肽GLP-1RA與“AS”GLP-1RGLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1RGLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)GLP-1(28-36)DPP-4內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞線粒體冠脈系統(tǒng)心房心率內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞血流GLP-1RA和GLP-1可能通過心房和冠脈介導(dǎo)對心臟的直接保護作用JohnRUssheretal.CircRes.

2014May23;114(11):1788-803.受體依賴途徑GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括冠狀動脈)平滑肌細(xì)胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖攝取增加，氧化應(yīng)激水平降低非受體依賴途徑GLP-1(9-36)及GLP-1(28-36)作用于血管(包括冠狀動脈)內(nèi)皮細(xì)胞線粒體，增加NO生成，血流量增加冠脈血流糖攝取氧化應(yīng)激GLP-1RA與“心”體外培養(yǎng)人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞系（HCAEC）和胰島素瘤衍生細(xì)胞系，應(yīng)用WB檢測到人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞GLP-1R表達(dá)HCAEC：人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞BRIN：胰島素瘤衍生細(xì)胞系應(yīng)用賓夕法尼亞大學(xué)心臟生物庫獲取人心臟標(biāo)本(左心房、右心房、左心室、右心室等)進行RNA分離，應(yīng)用qPCR測定GLP-1R的mRNA含量，顯示冠脈平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞幾乎無GLP-1R表達(dá)A.

SAN區(qū)域的石蠟染色B.用單抗3F52對鄰近切片進行GLP-1R免疫組化染色C.高倍鏡視野取正常猴子心臟，制成石蠟切片，應(yīng)用單抗3F52進行免疫組化染色，結(jié)果：僅在竇房結(jié)的肌細(xì)胞中有中等強度的GLP-1R免疫反應(yīng)；房室結(jié)、其他房室肌細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞均未顯示GLP-1R表達(dá)GLP-1受體主要在心房肌細(xì)胞中表達(dá)，內(nèi)皮和冠脈平滑肌表達(dá)不明確P.C.：陽性對照；AT：心房；VN：心室應(yīng)用WB方法，可檢測到人心房肌GLP-1R表達(dá)，而不能檢測到人心室組織GLP-1R表達(dá)0.000010.00010.01100GLP1R(2-CT)x108BHK270.11100.001BHK13胰島胰腺骨髓心包CAECCASMCPBLLARALVRVCardFBBHK：幼倉鼠腎細(xì)胞；CAEC：冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞；CASMC：冠狀動脈平滑肌細(xì)胞；PBL：外周血淋巴細(xì)胞；LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；CardFB：心肌成纖維細(xì)胞1.CharlesPykeetal.Endocrinology.

2014Apr;155(4):1280-90.2.ThomasNystr?metal.AmJPhysiolEndocrinolMeta.2004;287(6):E1209-15；3.LaurieLBetal.Endocrinology.2018;159(4):1570-1584.GLP-1RA與“心”麻醉狀態(tài)下取大鼠離體心臟，置于KH緩沖液中，分組后其中一組加入GLP-1（500pml/L），測定兩組冠脈血流、心率、心肌葡萄糖攝取量及乳酸生成量等參數(shù)。發(fā)現(xiàn)：GLP-1可顯著增加大鼠心臟冠脈血流，增加心肌葡萄糖攝取。GLP-1增加冠脈血流，增加心肌葡萄糖攝取TingcunZhaoetal.JPharmacolExpTher.

2006Jun;317(3):1106-13.4812162024015304560ml/min時間(min)**150200250300020304060Min-1時間(min)10500255075100015304560uM/min/g時間(min)****00.51.522.5015304560uM/min/g時間(min)1***P<0.05vs對照組對照組GLP-1胰島素GLP-1RA與“心”冠脈血流心率心肌葡萄糖攝取心肌乳酸生成選取4-6周雄性SD大鼠，隨機分為正常運動組（n=10）和過度訓(xùn)練組（n=40），后者采用大鼠游泳運動疲勞模型使心肌損傷，而過度訓(xùn)練組進一步分為4組（每組n=10），分別予安慰劑及不同劑量的司美格魯肽（0.1/0.3/0.9mg/kg）；8周后取其血清標(biāo)本分別測定CK/LDH/MDA/T-SOD等含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：司美格魯肽顯著減輕心肌損傷標(biāo)志物（CK和LDH）濃度，降低MDA水平同時升高T-SOD水平，表明降低氧化應(yīng)激水平。*p<0.05；**p<0.02;***p<0.001.CK肌酸激酶；LDH乳酸脫氫酶；MDA脂質(zhì)過氧化物；T-SOD總超氧化物歧化物GLP-1RA司美格魯肽降低氧化應(yīng)激水平，減少心肌損傷02000400060000.30.1LDH(U/mL)0.9正常組對照組司美格魯肽(mg/Kg)*******CK(U/mL)00.51.01.50.30.10.9正常組對照組司美格魯肽(mg/Kg)***MDA(mmol/mL)0510150.30.10.9正常組對照組司美格魯肽(mg/Kg)*****T-SOD(U/mL)0501001500.30.10.9正常組對照組司美格魯肽(mg/Kg)***GLP-1RA與“心”CKLDHMDAT-SODQiangLietal.LifeSci.

2020Jun1;250:117531.p<0.05雄性C57BL/6小鼠給予利拉魯肽或安慰劑治療7天，隨后給予冠狀動脈結(jié)扎構(gòu)建心肌梗死模型；觀察各組小鼠的生存情況，并取構(gòu)建心肌梗死模型后28天的小鼠心臟組織，測定梗死面積大小。發(fā)現(xiàn)：利拉魯肽治療顯著減少小鼠梗死面積，且顯著減少因心臟破裂導(dǎo)致的死亡。揭示利拉魯肽對缺血心肌的保護作用。GLP-1RA利拉魯肽也具有保護缺血心肌的作用Noyan-AshrafMetal.Diabetes2009;58:975–983.GLP-1RA與“心”GLP-1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)1.BrentAMcLean,etal.EndocrRev.2021Mar15;42(2):101-132；2.RichardsP,etal.Diabetes.2014;63(4):1224-1233.GLP-1受體在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)（從嗅球到脊髓）均有表達(dá)GLP-1RA通過漏血-腦屏障進入腦室周圍器官，進入腦室，但不進入腦實質(zhì)腦源性GLP-1由PPG神經(jīng)元產(chǎn)生，儲存于胞體和軸突末端漏血腦屏障PPG+細(xì)胞體PPG+軸突GLP-1受體腦源性GLP-1GLP-1RA循環(huán)中的GLP-1RAGLP-1RA作用↑神經(jīng)保護作用↓食物攝入↑厭惡反應(yīng)↓胃腸道動力PPG神經(jīng)元作用↓食物攝入↑心率PPG：前胰高糖素原；GLP-1：胰高糖素樣肽-1；GLP-1RA：胰高糖素樣肽-1受體激動劑OVLT：下丘腦終板血管器；AP：極后區(qū)；NAc：伏隔核；Sep：外側(cè)隔核;BNST：終紋床核；ARC：弓狀核；PVN：室旁核；AH：下丘腦前部；SFO：穹窿下器；VMPO：腹內(nèi)側(cè)后核；DMH：下丘腦背內(nèi)側(cè)核；PVT：丘腦室旁核；CeA：杏仁核中央核；PAG：中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；Barr：巴林頓核；PBN：臂旁核；LC：藍(lán)斑；VLM：延髓腹外側(cè)區(qū)；DMNX：迷走神經(jīng)運動背核；IRT：中間網(wǎng)狀核；NTS：神經(jīng)降壓素；RPa：蒼白球中縫；IML：中間外側(cè)核；CAA：中央自主區(qū)域尾部海馬體腦室GLP-1RA與“腦”GLP-1RA通過多種機制發(fā)揮直接神經(jīng)保護作用IdaR.Marlet,

et

al.

Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2018,122,559–569巨噬細(xì)胞ICAM-1內(nèi)皮細(xì)胞滲漏內(nèi)皮細(xì)胞M2eNOSClaudin-5IgGGLP-1RA主要分子機制減輕炎性反應(yīng)維持正常的血腦屏障通透性減輕細(xì)胞興奮性中毒降低氧化應(yīng)激水平減少凋亡及神經(jīng)元損傷促進神經(jīng)元再生GLP-1RA與“腦”內(nèi)皮細(xì)胞滲漏興奮性中毒凋亡氧化應(yīng)激炎癥大量腦出血對照組利拉魯肽組（1050ug/kg）司美格魯肽組（12ug/kg）EX(9-39)+司美格魯肽組GLP-1RA司美格魯肽與利拉魯肽減少大鼠腦卒中梗死面積MarynaV.Basalay,

et

al.CardiovascDrugsTher,2019,33(6):661-667.一項在非糖尿病大鼠中進行的基礎(chǔ)研究顯示，將實驗動物分為4組，均進行90分鐘的大腦中動脈阻塞（MCAO）并序貫72小時再灌注治療。組1為對照組，組2在MCAO前5分鐘皮下給予利拉魯肽，組3在MCAO前5分鐘皮下給予司美格魯肽，組4在MCAO前15分鐘給予GLP-1受體拮抗劑exendin(9-39)并于MCAO前5分鐘前皮下給予司美格魯肽。結(jié)果顯示，司美格魯肽和利拉魯肽均顯著減少腦缺血后梗死面積及神經(jīng)損傷評分大量腦出血校正后的水腫的大腦半球病變體積（%HLVe）對照組利拉魯肽組（1050ug/kg）司美格魯肽組（12ug/kg）EX(9-39)+司美格魯肽組再灌注結(jié)束后評估了各組校正后的水腫的大腦半球病變體積（%HLVe）（圖a）和神經(jīng)評分（圖b）。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001GLP-1RA與“腦”GLP-1RA利拉魯肽減輕大鼠腦卒中后感覺功能障礙ZhuHL,etal.FrontNeurosci,2018,17;12:962.一項在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中進行的研究，將研究動物分為假手術(shù)組，對照組及利拉魯肽組。在MCAO后7天時檢測動物的感覺，結(jié)果顯示與對照組相比，利拉魯肽顯著減輕梗死后大鼠感覺損傷進一步對其腦組織進行染色，可發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組大鼠腦梗死區(qū)β淀粉沉積程度明顯地域?qū)φ战M相關(guān)性分析顯示大鼠感覺損傷程度與梗死區(qū)β淀粉沉積量呈正相關(guān)，提示利拉魯肽可能通過減少大鼠卒中后梗死區(qū)內(nèi)β淀粉沉積從而改善感覺功能該圖為MCAO后7天，三組大鼠（均n=8）同側(cè)丘腦β-淀粉樣蛋白沉積情況.A為用抗Ab3-16抗體（箭頭表示同側(cè)丘腦）切片免疫組織化學(xué)染色；B為抗體沉積物的定量分析，與對照組相比?P<0.05

安慰劑對照組(n=8)利拉魯肽組（n=8)總體（n=16)去除影響左前爪粘膠的時間rPrPrP丘腦β-淀粉樣蛋白沉積0.789*0.0200.769*0.0260.843***

<0.001?P<0.05,???P<0.001.該圖比較三組（均n=8)大鼠接受治療后，粘膠擺脫試驗結(jié)果。與安慰劑對照組相比?P<0.05GLP-1RA與“腦”GLP-1RA司美格魯肽減輕大鼠腦卒中后運動功能障礙YangX,

et

al.

Neuropharmacology.2019Nov1;158:107748.一項在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中進行的研究，將實驗動物隨機分入假手術(shù)組，鹽水對照組和司美格魯肽組結(jié)果顯示：在MCAO后，司美格魯肽組比對照組大鼠存活神經(jīng)元更多；第7天起，司美格魯肽組大鼠比對照組運動功能恢復(fù)更好該圖為神經(jīng)核抗原（NeuN）染色（n=12）。A：pMCAO后大鼠腦切片NeuN密度；B：所有值均為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。**P<0.01：MCAO+Sema組與假對照組相比；***P<0.001：與MCAO+鹽水組和假手術(shù)對照組相比。比例尺1mmA為各組大鼠運動熱圖，B為各組大鼠行走距離比較，G為各組大鼠握力比較（n=12）。GLP-1RA與“腦”GLP-1受體主要在腎臟血管表達(dá)1.PykeCetal.Endocrinology2014;155:1280–1290;2.FujitaHetal.KidneyInt2014;85:579–589免疫組化代表圖：va入球小動脈；*,腎小球;md致密斑；t腎小管（上圖）HE染色代表圖:

(a)腎小球(b)血管(c)腎皮質(zhì)(d)腎乳頭（下圖）GLP-1RAmRNA表達(dá)情況取8周齡C57BL/6-WT小鼠的腎臟組織，進行免疫組化染色定位和qPCR測定GLP-1RmRNA含量，結(jié)果顯示：GLP-1R主要沿著腎小球毛細(xì)血管壁和血管壁分布，但不在腎小管和集合管中表達(dá)。取猴的腎臟組織切片，應(yīng)用單抗3F52對其進行免疫組化染色，標(biāo)記GLP-1R。結(jié)果顯示：GLP-1R定位在入球小動脈，而腎臟其他部位(包括腎小管和腎小球等)未見染色。050100150200250腎臟GIlp1rmRNA(%腎小球)Glp1r-18S-腎小球腎小管腎動脈腎小球腎小管腎動脈*GLP-1RA與“腎”GLP-1RA通過多種機制發(fā)揮腎臟保護作用GLP-1RAGLP-1RA與“腎”入球小動脈收縮球管反饋增加致密斑對鈉離子的敏感性增加腎臟氧化應(yīng)激水平降低血漿腎素活性下降尿鈉排泄增加改善腎臟超濾（eGFR降低）白蛋白尿減少EulaliaValentinaGrecoetal.Medicina(Kaunas).

2019May31;55(6):233*P=0.003;RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；Ang血管緊張素；Renin：腎素；Ald醛固酮；AGT血管緊張素原；鋰排出分?jǐn)?shù)計算方法為鋰清除率/腎小球濾過率，代表近端腎小管對鈉的重吸收情況，鋰排出分?jǐn)?shù)越大，代表腎小管對鈉的重吸收越少；一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，納入12名健康成年男性，輸注GLP-1或安慰劑2小時，2小時洗脫期后，輸注安慰劑或GLP-12小時，檢測試驗對象的腎臟鋰排出分?jǐn)?shù)及鈉清除率等。結(jié)果表明：GLP-1組鋰排除分?jǐn)?shù)和鈉清除率均顯著增加；AngII水平顯著下降。GLP-1利鈉利尿，抑制RAAS系統(tǒng)SkovJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2013Apr;98(4):E664-7180100120140160輸注GLP-1相對輸注安慰劑變化(%)鋰排出分?jǐn)?shù)鈉清除率鋰排出分?jǐn)?shù)增加9.2%P=0.013鈉清除率增加40%P=0.00702040100120RAAS組分相對值(%)P-ANGl6080*P-ReninP-AldAGTGLP-1RA與“腎”1.MannJFEetal.NEnglJMed2017;377:839–848;2.SilverRetal.PresentedattheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes54thAnnualMeeting,Berlin,Germany.1–5October,2018LEADER研究SUSTAIN6研究GLP-1RA利拉魯肽和司美格魯肽均可早期改善腎臟超濾GLP-1RA與“腎”腎功能狀態(tài)應(yīng)用eGFR評價：腎功能正常(≥90mL/min/1.73m2);輕度腎功能受損(≥60to<90mL/min/1.73m2);中度腎功能受損(≥30to<60mL/min/1.73m2);重度腎功能受損(<30mL/min/1.73m2)LEADER研究和SUSTAIN6研究分別是利拉魯肽和司美格魯肽的CVOT研究，均為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究。結(jié)果表明，在腎功能正?；蜉p度損傷初期，利拉魯肽和司美格魯肽可改善腎臟超濾，降低eGFR；而中重度腎功能受損患者中，利拉魯肽和司美格魯肽可延緩eGFR下降腎功能正常輕度腎功能受損中度腎功能受損重度腎功能受損腎功能正常輕度腎功能受損中度腎功能受損重度腎功能受損隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）利拉魯肽安慰劑司美格魯肽安慰劑將LDL受體敲除小鼠隨機分為三組，分別行5/6腎臟切除+鹽水每日一次皮下注射（構(gòu)建尿毒癥模型，NX組）、假手術(shù)（SHAM組）和5/6腎臟切除+利拉魯肽1000ug/kg每日一次皮下注射（NXLIRA組），13周后以流式細(xì)胞術(shù)檢測小鼠腎臟浸潤的炎癥細(xì)胞。結(jié)果顯示：利拉魯肽組較對照組炎性細(xì)胞浸潤數(shù)量顯著減少。CD68+F4/80-

單核樣細(xì)胞的標(biāo)志；LIRA利拉魯肽；SHAM假手術(shù)P<0.01P<0.05CD68+F4/80-(細(xì)胞數(shù)/mg腎臟)GLP-1RA利拉魯肽可以減少腎臟炎性細(xì)胞浸潤BisgaardLSetal.PLoSOne.2016Dec16;11(12):e0168396GLP-1RA與“腎”6周齡C57BL/6J小鼠分為4組，對照組（Control）、對照+利拉魯肽組（C-L）、肥胖組（OB）和肥胖+利拉魯肽組（OB-L）。Control和C-L組給予正常飲食，OB和OB-L組給予高脂飲食。24周后分別給予利拉魯肽（200ug/kg/d）或等量的生理鹽水，8周后取小鼠腎臟標(biāo)本，測定氧化應(yīng)激相關(guān)分子水平。結(jié)果顯示：利拉魯肽顯著增加HO-1表達(dá)，而顯著降低MDA表達(dá)。HO-1：血紅素氧合酶，具有抗氧化應(yīng)激和抑制炎癥作用MDA：脂質(zhì)過氧化物利拉魯肽可以提高肥胖小鼠腎小球HO-1表達(dá)水平利拉魯肽可以降低肥胖小鼠腎小球MDA水平01.51.00.5HO-1activity(nmol/mgprotein/hr)ControlC-LOBOB-L**01086MDAlevels(nmol/mg)ControlC-LOBOB-L**42GLP-1RA利拉魯肽降低肥胖小鼠腎小球氧化應(yīng)激水平1.ClinExpPharmacolPhysiol.2020Aug5.doi:10.1111/1440-1681.13391;2.Presentedatthe56thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes.OP23-135GLP-1RA與“腎”1.SorliCetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:356–67;9.CapehornMS