毒物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化

關(guān)于毒物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化第1頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五一、毒物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程[接觸][排泄]第一節(jié)生物膜與毒物轉(zhuǎn)運(yùn)毒物[接觸]皮膚肺消化道糞肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程第2頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五Absorption↓Distribution↓Metabolism↓Excretion一、毒物的體內(nèi)過(guò)程歸納為:吸收

↓分布

↓代謝

↓排泄第3頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第4頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第5頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第6頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第7頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五膜結(jié)構(gòu)示意圖第8頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

S.J.Singer&G.Nicolson1972根據(jù)免疫熒光技術(shù)、冰凍蝕刻技術(shù)的研究結(jié)果，提出了“流動(dòng)鑲嵌模型”。第9頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五質(zhì)膜（plasmamembrane)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmicreticulum)高爾基體（Golgibody)溶酶體（lysosome)線(xiàn)粒體（mitochondria)葉綠體（chloroplast)生物膜系統(tǒng)第10頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)第11頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五（1）類(lèi)脂（Lipid):質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的分子骨架，主要是磷脂質(zhì)膜的分子結(jié)構(gòu)第12頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五磷脂性質(zhì):在水環(huán)境中形成的雙分子層（Bilayer）是

雙分子層磷脂水溶性分子難以通過(guò)的天然屏障。第13頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五例證：水溶液中：超聲磷脂酰膽堿+卵磷脂脂質(zhì)體水膜脂主要有：卵磷脂腦磷脂鞘磷脂

磷脂酰絲氨酸水脂質(zhì)體第14頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五（2）膜蛋白：與磷脂雙分子層結(jié)合，執(zhí)行各種功能：

運(yùn)輸載體：各種分子泵，離子泵；

酶：催化劑、膜反應(yīng)；

受體：接收和傳導(dǎo)化學(xué)信號(hào)；

連接：連接細(xì)胞骨架與胞外基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)。

膜蛋白第15頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五流動(dòng)鑲嵌模型第16頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第17頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五影響生物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素：生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時(shí)脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第18頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過(guò)程。一、經(jīng)胃腸道吸收：吸收的特點(diǎn)和影響因素：小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響第二節(jié)吸收第19頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五小腸壁結(jié)構(gòu)圖第20頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五二、經(jīng)呼吸道吸收：吸收部位：肺、鼻粘膜——?dú)鈶B(tài)物質(zhì)的水溶性影響因素：氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度差。

三、經(jīng)皮膚吸收：不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底四、其它：注射第二節(jié)吸收第21頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過(guò)程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。如：鉛第三節(jié)分布第22頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五一、毒物在組織中的貯存：毒理學(xué)意義（雙重）

血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫(kù)：清蛋白

肝臟和腎臟作為貯存庫(kù)

脂肪組織作為貯存庫(kù)

骨骼組織作為貯存庫(kù)二、特殊的屏障：血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)

其他屏障

第三節(jié)分布第23頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第三節(jié)分布第24頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第三節(jié)分布第25頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五血液肝腦肌肉骨腎脂肪狄氏劑(殺蟲(chóng)劑)126.33.32---158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化學(xué)物在體內(nèi)的相對(duì)累積第26頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第三節(jié)分布第27頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。

腎臟排泄：腎小球過(guò)濾腎小管重吸收腎小管分泌糞便排泄：與未吸收的食物混合膽汁排泄腸肝循環(huán)

（毒理學(xué)意義）肺排泄其他：乳汁排泄

第四節(jié)排泄第28頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五排泄機(jī)理腎小球的被動(dòng)濾過(guò)（renalfiltration)腎小管的重吸收(reabsorption)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌）(tubularsecretion)（一）腎臟排泄：第29頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五（二）經(jīng)肝臟排出毒物肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膽汁腸道糞便排出或進(jìn)入肝腸循環(huán)1、肝細(xì)胞膽汁：主要為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、膽汁小腸：

a、肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle)：脂溶性毒物被重吸收，經(jīng)門(mén)靜脈回到肝臟再次隨膽汁分泌，形成循環(huán)。延長(zhǎng)毒物在體內(nèi)的停留時(shí)間,毒性增加

b、直接排出體外高度極性的化合物，隨糞便排出。第30頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五（三）經(jīng)呼吸道排出

一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)：主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散由肺排出。

非可溶性顆粒物：肺泡細(xì)支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進(jìn)入消化道。（四）其它途徑排出乳汁：有機(jī)堿、親脂性有毒物唾液、汗液、頭發(fā)、指甲等第31頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶二、Ⅰ相反應(yīng)三、Ⅱ相反應(yīng)第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第32頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化毒物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的部位：第33頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果：代謝解毒：外源性化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，使其毒性降低，易于排出體外的過(guò)程。代謝活化：外源性化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，使其毒性增強(qiáng)，甚至可以產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過(guò)程第34頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝過(guò)程。Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。肝臟——是主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第35頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征：廣泛的底物特異性

某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性

有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分

毒物代謝酶的分布：

肝臟：不同組織對(duì)外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對(duì)于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第36頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化二、Ⅰ相反應(yīng)：

Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)

指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)，使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。第37頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

毒物排出體外生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類(lèi)型引入極性基團(tuán)，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性第38頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的Ⅰ相反應(yīng)醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)第39頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五（一）氧化反應(yīng)1、MFOS催化的氧化反應(yīng)MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒體混合功能氧化酶主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)第40頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五(1)組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)CytP-450NADPH（輔酶II）Cytb-5NADH（輔酶I）環(huán)氧化物水化酶；

黃素蛋白單加氧酶（FAD)第41頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五(2)反應(yīng)

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOS第42頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

P-450第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第43頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五2、非MFOS催化的氧化反應(yīng)主要催化有醇、醛、酮功能基團(tuán)的毒物(1)醇脫氫酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線(xiàn)粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線(xiàn)粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺類(lèi)氧化形成醛。第44頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無(wú)機(jī)化合物還原第45頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織水解反應(yīng)水解反應(yīng)酯類(lèi)水解反應(yīng)酰胺類(lèi)水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)第46頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五三、Ⅱ相反應(yīng)：

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)

指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第47頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合根據(jù)與毒物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將

結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類(lèi)型：第48頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五結(jié)合反應(yīng)的類(lèi)型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶第五節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第49頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，主要包括機(jī)體的遺傳生理因素和毒物本身的影響等。遺傳生理因素有動(dòng)物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類(lèi)、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。第六節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素第50頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第六節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素第51頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五

1.毒物對(duì)代謝酶的抑制作用抑制作用可以分為幾種類(lèi)型。

(1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合。

(2)兩種不同的化學(xué)物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

(3)減少酶的合成。

(4)破壞酶。

(5)變構(gòu)作用。

(6)缺乏輔因子。馬來(lái)酸二乙酯可耗盡GSH，抑制其他化學(xué)物經(jīng)GSH結(jié)合代謝。二、毒物本身的影響第52頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五２.毒物對(duì)代謝酶的誘導(dǎo)作用誘導(dǎo)(induction)指有些毒物可使某些代謝過(guò)程催化酶系的酶活力增強(qiáng)或酶含量增加，此現(xiàn)象稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)。具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化合物稱(chēng)為誘導(dǎo)劑(inducer)。P-450系的誘導(dǎo)劑有5類(lèi)：①巴比妥類(lèi)，如苯巴比妥(PB)誘導(dǎo)2B1/2、2C、3A1/2；②多環(huán)芳烴類(lèi)，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導(dǎo)1A1/2；③醇／酮，如乙醇、異煙阱，誘導(dǎo)2E1；④甾類(lèi)，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，誘導(dǎo)3A1/2；⑤氯貝特(安妥明)類(lèi)過(guò)氧化物酶體誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)4A1/2。此外,多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導(dǎo)作用。

第53頁(yè)，共60頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)22分，星期五第六節(jié)影響生物轉(zhuǎn)化的因素毒物進(jìn)入的量較小，解毒功能較強(qiáng)