惡性腫瘤分子靶向治療課件-2

腫瘤分子靶向治療1腫瘤分子靶向治療1教學(xué)目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類；掌握常見(jiàn)惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng)；了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。2教學(xué)目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物

依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。腫瘤靶向治療的基本概念3依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)③具有生物相關(guān)性④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性

4理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效5分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用5分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗6分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑6

靶向藥物作用機(jī)制7靶向藥物作用機(jī)制788主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。9主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,

EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

10表皮生長(zhǎng)因子受體

（HunmanEpidermalGro

EGFR基因突變苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

11EGFR基因突變11埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）12埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

13Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑13

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%。

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國(guó)稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）14是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇

2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。152001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療BGIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記GIST表達(dá)CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)

陽(yáng)性率

>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物)陽(yáng)性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性率

15%－60%GIST不表達(dá)結(jié)蛋白S-100

CD117(c-Kit)–陽(yáng)性GIST組織染色16GIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記GIST表達(dá)CCT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后17CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年1CT與

PET掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后18CT與PET掃描比較2000年7月3日2000年10月抗EGFR的單克隆抗體19抗EGFR的單克隆抗體19

2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC

美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案

2007年C225在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225的臨床適應(yīng)癥202004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與C

抗Her-2的單克隆抗體

21抗Her-2的單克隆抗體21

Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶通路活化。作用機(jī)制是干擾Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）22Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激

Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。單藥對(duì)乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無(wú)論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。與AC方案合用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。

Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者DFS和OS。臨床療效23Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體24抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體24

是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）25是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（Vascular

Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。

Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS6.1個(gè)月。

Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的臨床療效26Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，

2005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來(lái)唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽(yáng)性研究。Avastin的臨床療效272005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試

抗CD20的單克隆抗體

28抗CD20的單克隆抗體28利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。29利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabther

初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR75%。

R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對(duì)年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長(zhǎng)DFS。美羅華的臨床療效30初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是6

利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤；與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽(yáng)性的淋巴瘤患者。與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。美羅華的臨床適應(yīng)癥31利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V

泛素-蛋白酶體抑制劑

32泛素-蛋白酶體抑制劑32

泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。

26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。

PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過(guò)抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬(wàn)珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國(guó)千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制33泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、

治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治療類型不會(huì)影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢(shì)，對(duì)自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。美國(guó)FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤。美國(guó)NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。34治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存

多靶點(diǎn)抑制劑35多靶點(diǎn)

是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國(guó)輝瑞（Pfizer）

36是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGF

2006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對(duì)Imatinib治療不理想，但對(duì)Sunitini療效較佳。

2006年ASCO大會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。

372006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生產(chǎn)商：德國(guó)拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。38索拉非尼（Sorafinib，Bay43-900

是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。

1.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng);2.通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sorafinib的作用機(jī)制39是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶

2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。對(duì)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長(zhǎng)PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。

2007年ASCO報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥402005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美

酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生產(chǎn)商：英國(guó)葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）41酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和拉帕替尼Lapatinib治療乳癌的臨床療效

在EGF100151試驗(yàn)中，對(duì)蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。

Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。

42Lapatinib治療乳癌的臨床療效在EGF10Lapatinib治療腎癌的臨床療效

在EGF20001試驗(yàn)中，對(duì)一線治療失敗的EGFR過(guò)度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長(zhǎng)中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。43Lapatinib治療腎癌的臨床療效在EGF20

是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

2005年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。

2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）

44是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)

與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長(zhǎng)了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。

40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過(guò)度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的臨床適應(yīng)癥45與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理4646

Anti-EGFR藥物最常見(jiàn)的副反應(yīng)毛囊角化細(xì)胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達(dá)并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng)皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴(yán)重程度與藥物劑量無(wú)關(guān)Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達(dá)共識(shí)常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）47常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）47

皮疹一種為淺真皮層炎性細(xì)胞滲出而導(dǎo)致過(guò)度角化，另一種為化膿性的淺表皮囊炎

皮膚活檢可見(jiàn)明顯變薄的角質(zhì)層

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.48常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）APretreat

絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療

林可霉素軟膏對(duì)許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開(kāi)始時(shí)局部使用抗生素，當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時(shí)可全身使用四環(huán)素類抗生素爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效

組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無(wú)香味添加劑的護(hù)膚液對(duì)皮膚干燥癥有效皮膚毒性在暴露于陽(yáng)光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時(shí)建議佩戴帽子及長(zhǎng)衣保護(hù)皮膚，避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）49分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）49

腹瀉是靶向治療藥物常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中斷EGFR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過(guò)增加氯分泌引起分泌性腹瀉

藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉

正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉

EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無(wú)明確相關(guān)性，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）50常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）50

接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉

多為I-II度，一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物

75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動(dòng)藥物可以緩解癥狀

三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）51分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）5

舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見(jiàn)，需行對(duì)癥治療

，粒細(xì)胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱1%）貧血的報(bào)道多見(jiàn)于長(zhǎng)期用藥的患者，具有劑量依賴性曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見(jiàn)（III~IV發(fā)生率<1%）利妥昔單抗維持治療組白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高

（III~IV發(fā)生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報(bào)道（III~IV發(fā)生率6.2-8.2%）常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）52常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）52

G-CSF

/GM-CSF升白細(xì)胞/血小板治療，粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染

腫瘤相關(guān)性貧血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治療/補(bǔ)充鐵劑/輸血IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)無(wú)法恢復(fù)必要時(shí)停藥

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）53分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）5

多數(shù)靶向藥物通過(guò)細(xì)胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性

轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機(jī)制尚不明確

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）54常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）54

機(jī)制不明，目前多數(shù)治療是經(jīng)驗(yàn)性的

出現(xiàn)3~4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（超過(guò)正常值上限的5倍），即應(yīng)停藥

恢復(fù)到1級(jí)以下，可減量后重新給藥

若6~12周后未再次出現(xiàn)3級(jí)以上肝臟毒性，可恢復(fù)至初始劑量

若再次出現(xiàn)，則應(yīng)停藥（伊馬替尼治療曾出現(xiàn)過(guò)致死性肝炎的報(bào)告）

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（肝臟毒性）55分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（肝臟毒性）55

人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表達(dá)成為靶向治療藥物的攻擊目標(biāo)，造成對(duì)正常腎組織結(jié)構(gòu)及腎功能的損害

VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度對(duì)血管內(nèi)皮反應(yīng)性下降，末梢血管阻力的毛細(xì)血管床減少，造成外周血管阻力增加使血管內(nèi)皮的eNOS活性下降造成NO合成減少，導(dǎo)致血壓升高常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(腎臟毒性及高血壓）56常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(腎臟毒性及高血壓）56

出現(xiàn)CTC2~3級(jí)高血壓應(yīng)暫停靶向藥物治療，如貝伐單抗，予降壓處理至治療前水平或低于160/100mmHg再繼續(xù)治療出現(xiàn)CTC1級(jí)蛋白尿可監(jiān)測(cè)尿常規(guī)或24小時(shí)尿蛋白繼續(xù)給藥；CTC2~3級(jí)行24小時(shí)尿蛋白定量檢測(cè)，>2g需暫停治療；尿蛋白>2g超過(guò)3月及出現(xiàn)CTC4級(jí)（腎病綜合癥）需永久停藥

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（腎臟毒性及高血壓）57分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（腎臟毒性及高血

EGFR-TKI少見(jiàn)但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥

發(fā)生率<1%，而致死率接近0.3%

表現(xiàn)為新發(fā)作的或加重的呼吸困難、無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性的肺功能減退

有肺部合并癥的患者更容易出現(xiàn)

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(間質(zhì)性肺炎）58常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(間質(zhì)性肺炎）58

臨床跡象表明間質(zhì)性肺炎發(fā)生時(shí)應(yīng)停止EGFR-TKIs的使用

急性期間質(zhì)性肺炎時(shí)可通過(guò)停止藥物服用和（或）短期使用類固醇激素來(lái)處理

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（間質(zhì)性肺炎）59分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（間質(zhì)性肺炎）5

貝伐單抗可抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導(dǎo)致血栓形成

減少了氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，也可促進(jìn)血栓形成過(guò)度產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，增加紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度

促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來(lái)提高其細(xì)胞毒效應(yīng)，增加致炎細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成貝伐單抗出血風(fēng)險(xiǎn)，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關(guān)

舒尼替尼有自限性的鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內(nèi)部出血事件常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(栓塞及出血）60常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(栓塞及出血）60

任何級(jí)別的動(dòng)脈栓塞需永久停藥?kù)o脈栓塞予低分子肝素抗凝5

~10天，監(jiān)測(cè)患者的出、凝血功能，并依據(jù)INR調(diào)整抗凝藥物得使用劑量，以避免出血CTC1級(jí)的出血大多無(wú)需處理，出血傾向的患者慎用或避免使用

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（栓塞及出血）61分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（栓塞及出血）6

利妥昔單抗，可導(dǎo)致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，殺傷CD20陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞

舒尼替尼可導(dǎo)致甲狀腺功能減退

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他：免疫抑制、甲狀腺功能異常）62常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他：免疫抑制

EGFR-TKI全身癥狀如乏力、疼痛，消化道癥狀如惡心、嘔吐，眼毒性如紅眼、干眼、角膜炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缂诇涎?、瘙癢癥、干皮癥、多毛癥等

索拉非尼的面部紅斑、脂溢性皮炎，毛發(fā)指甲改變?nèi)缍d頭、點(diǎn)狀甲下出血，手足皮膚反應(yīng)性剝脫等舒尼替尼出現(xiàn)眼眶周邊水腫、頭發(fā)色素缺失等依馬替尼頭發(fā)色素沉著、皮疹以及水泡等

拉帕替尼面部色素沉著等常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(其他）63常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(

靶向藥物的副反應(yīng)絕大多數(shù)為1~2度，可以耐受

為可逆性，停藥或藥物減量后自行緩解

多出現(xiàn)在治療的前幾周，在后續(xù)的治療中由于耐受反應(yīng)逐漸減輕甚至消失而無(wú)需特殊處理僅少許患者出現(xiàn)重度副反應(yīng)時(shí)需要停藥或者對(duì)癥處理

間質(zhì)性肺炎、血栓栓塞、大出血以及繼發(fā)性感染等致命性副反應(yīng)較少出現(xiàn)，但是一旦出現(xiàn)造成的損傷難以恢復(fù)，治療棘手

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（小結(jié)）64分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（小結(jié)未來(lái)發(fā)展

65未來(lái)發(fā)展

65NSCLC相關(guān)生物標(biāo)志物的人種差別MassachusettsGeneralHospitals,dataonfile<ATShaw,personalcommunication>Mitsudomietal.目前證據(jù)最充足、了解最透徹的生物標(biāo)志物66NSCLC相關(guān)生物標(biāo)志物的人種差別Massachusetts肺鱗癌可能的治療靶點(diǎn)ClinCancerRes2012;18:2443-245167肺鱗癌可能的治療靶點(diǎn)ClinCancerRes2012

近十年來(lái)，建立在深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制基礎(chǔ)上的靶向治療成為腫瘤治療的重要手段，使得腫瘤治療療效取得顯著進(jìn)展

靶向藥物副反應(yīng)少不代表沒(méi)有副反應(yīng)，隨著使用靶向藥物的患者越來(lái)越多，各種副反應(yīng)也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)

出現(xiàn)重度特殊不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥治療

特殊不良反應(yīng)的病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究和探討.腫瘤分子學(xué)診斷和耐藥基因的研究是今后方向總結(jié)68總結(jié)68思考題什么叫腫瘤分子靶向治療,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有什么特點(diǎn).簡(jiǎn)述腫瘤分子靶向藥物的分類常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)有哪些？

69思考題什么叫腫瘤分子靶向治療,理想的腫瘤靶點(diǎn)具有什么特點(diǎn).6腫瘤分子靶向治療70腫瘤分子靶向治療1教學(xué)目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類；掌握常見(jiàn)惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應(yīng)癥和禁忌癥以及副反應(yīng)；了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。71教學(xué)目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物

依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。腫瘤靶向治療的基本概念72依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)③具有生物相關(guān)性④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性

73理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效74分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用5分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗75分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑6

靶向藥物作用機(jī)制76靶向藥物作用機(jī)制7778主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。78主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,

EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

79表皮生長(zhǎng)因子受體

（HunmanEpidermalGro

EGFR基因突變苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

80EGFR基因突變11埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）81埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

82Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑13

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），單藥有效率98%。

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國(guó)稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）83是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇

2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。842001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療BGIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記GIST表達(dá)CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)

陽(yáng)性率

>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物)陽(yáng)性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性率

15%－60%GIST不表達(dá)結(jié)蛋白S-100

CD117(c-Kit)–陽(yáng)性GIST組織染色85GIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記GIST表達(dá)CCT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后86CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年1CT與

PET掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后87CT與PET掃描比較2000年7月3日2000年10月抗EGFR的單克隆抗體88抗EGFR的單克隆抗體19

2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC

美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案

2007年C225在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225的臨床適應(yīng)癥892004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與C

抗Her-2的單克隆抗體

90抗Her-2的單克隆抗體21

Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶通路活化。作用機(jī)制是干擾Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）91Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激

Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。單藥對(duì)乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無(wú)論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。與AC方案合用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。

Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者DFS和OS。臨床療效92Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體93抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體24

是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）94是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（Vascular

Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。

Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS6.1個(gè)月。

Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的臨床療效95Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，

2005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來(lái)唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽(yáng)性研究。Avastin的臨床療效962005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試

抗CD20的單克隆抗體

97抗CD20的單克隆抗體28利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。98利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabther

初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR75%。

R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對(duì)年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長(zhǎng)DFS。美羅華的臨床療效99初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是6

利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤；與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽(yáng)性的淋巴瘤患者。與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。美羅華的臨床適應(yīng)癥100利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V

泛素-蛋白酶體抑制劑

101泛素-蛋白酶體抑制劑32

泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。

26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。

PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過(guò)抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬(wàn)珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國(guó)千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制102泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、

治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治療類型不會(huì)影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢(shì)，對(duì)自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。美國(guó)FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤。美國(guó)NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。103治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存

多靶點(diǎn)抑制劑104多靶點(diǎn)

是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國(guó)輝瑞（Pfizer）

105是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGF

2006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對(duì)Imatinib治療不理想，但對(duì)Sunitini療效較佳。

2006年ASCO大會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。

1062006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生產(chǎn)商：德國(guó)拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。107索拉非尼（Sorafinib，Bay43-900

是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。

1.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng);2.通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sorafinib的作用機(jī)制108是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶

2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。對(duì)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長(zhǎng)PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。

2007年ASCO報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥1092005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美

酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生產(chǎn)商：英國(guó)葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）110酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和拉帕替尼Lapatinib治療乳癌的臨床療效

在EGF100151試驗(yàn)中，對(duì)蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。

Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。

111Lapatinib治療乳癌的臨床療效在EGF10Lapatinib治療腎癌的臨床療效

在EGF20001試驗(yàn)中，對(duì)一線治療失敗的EGFR過(guò)度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長(zhǎng)中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。112Lapatinib治療腎癌的臨床療效在EGF20

是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

2005年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。

2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）

113是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)

與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長(zhǎng)了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。

40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過(guò)度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的臨床適應(yīng)癥114與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)及處理11546

Anti-EGFR藥物最常見(jiàn)的副反應(yīng)毛囊角化細(xì)胞增殖區(qū)域中存在EGFR的表達(dá)并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應(yīng)皮疹的發(fā)生率與藥物劑量依賴性有關(guān)，但嚴(yán)重程度與藥物劑量無(wú)關(guān)Cetuximab皮疹的發(fā)展與治療效果有潛在的聯(lián)系，EGFR-TKI未到達(dá)共識(shí)常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）116常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性）47

皮疹一種為淺真皮層炎性細(xì)胞滲出而導(dǎo)致過(guò)度角化，另一種為化膿性的淺表皮囊炎

皮膚活檢可見(jiàn)明顯變薄的角質(zhì)層

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.117常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)（皮膚毒性續(xù)）APretreat

絕大多數(shù)皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療

林可霉素軟膏對(duì)許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開(kāi)始時(shí)局部使用抗生素，當(dāng)出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時(shí)可全身使用四環(huán)素類抗生素爆發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質(zhì)類固醇有效

組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無(wú)香味添加劑的護(hù)膚液對(duì)皮膚干燥癥有效皮膚毒性在暴露于陽(yáng)光，高溫及高濕度的環(huán)境下容易加重。因此患者外出時(shí)建議佩戴帽子及長(zhǎng)衣保護(hù)皮膚，避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）118分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（皮膚毒性）49

腹瀉是靶向治療藥物常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中斷EGFR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過(guò)增加氯分泌引起分泌性腹瀉

藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收而引起腹瀉

正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉

EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無(wú)明確相關(guān)性，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）119常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(消化道毒性）50

接受常規(guī)劑量治療的患者中約有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉

多為I-II度，一般不需預(yù)先給予抗腹瀉藥物

75%左右的患者在第一周期的治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動(dòng)藥物可以緩解癥狀

三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）120分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（消化道毒性）5

舒尼替尼的血液學(xué)毒性較常見(jiàn)，需行對(duì)癥治療

，粒細(xì)胞及血小板減少（粒缺性發(fā)熱1%）貧血的報(bào)道多見(jiàn)于長(zhǎng)期用藥的患者，具有劑量依賴性曲妥珠單抗的血液系統(tǒng)毒性較少見(jiàn)（III~IV發(fā)生率<1%）利妥昔單抗維持治療組白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高

（III~IV發(fā)生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學(xué)毒性的報(bào)道（III~IV發(fā)生率6.2-8.2%）常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）121常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(血液學(xué)毒性）52

G-CSF

/GM-CSF升白細(xì)胞/血小板治療，粒缺性發(fā)熱或IV度骨髓抑制可預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染

腫瘤相關(guān)性貧血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治療/補(bǔ)充鐵劑/輸血IV度血液學(xué)毒性或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)無(wú)法恢復(fù)必要時(shí)停藥

分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）122分子靶向藥物副反應(yīng)的處理（血液學(xué)毒性）5

多數(shù)靶向藥物通過(guò)細(xì)胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性

轉(zhuǎn)氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機(jī)制尚不明確

常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）123常見(jiàn)分子靶向藥物的副反應(yīng)(肝臟毒性）54

機(jī)