腸癌肝轉(zhuǎn)移課件

P-XLD-2015.07-114ValidUntil2017.07“專業(yè)資料，僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考”晚期腸癌肝轉(zhuǎn)移治療策略衢州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄒燕僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人士參考目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差中國惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.3目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差5VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術(shù)方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差7目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術(shù)方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：對晚期腸癌有效的方案均可（聯(lián)合）不必過分追求高反應率，目前不主張三藥聯(lián)合安全性：個體化裁量不主張三藥聯(lián)合或聯(lián)合靶向目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差12初始不可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略

轉(zhuǎn)化治療or姑息治療？對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉(zhuǎn)化性治療靶向藥物BEV、C-225

PanitumumabAfliberceptOXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……奧沙利鉑/伊立替康方案

轉(zhuǎn)化性化療后轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除率化療方案病例數(shù)切除率R05-年OS

含奧沙利鉑的方案Adam,200170114%14%39%Giaccheti,199915151%38%50%Giaccheti,200010032%21%-Alberts,20034236%33%-Tournigand,200411122%13%-Colucci,2005Takahashi，2012Maughan,201118236914.4%39%13%-36%13%62%(1年OS)-含伊立替康的方案Pozzo,20044431%28%-Ducreux,20035532%--Tournigand,20041099%7%-Colucci,2005Zhao,2010178485.1%48%-55%(1年OS)16兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移中XELOX轉(zhuǎn)化治療CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.XELOX化療后完全切除率11.4%,

延長生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手術(shù)（4/35）0.91.0非手術(shù)（31/35）0481216生存率時間(月)截止研究發(fā)表時，手術(shù)患者中位生存時間尚未到達中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少神經(jīng)病變惡心嘔吐口腔黏膜炎腹瀉XELOX方案安全性良好ITT：化療＋貝伐珠單抗的臨床研究研究方案N反應率(%)ITT切除率(%)生存(月)KopetzFOLFIRI+Bev237417NRHurwitzIFL+BevIFL4024114535<2%20.315.6NO16966XELOX/FOLFOX+靶向藥物XELOX/FOLFOX69970138386.3*4.9*21.319.9BOXER氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物457820*-Gruenberger氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物567393*-Doi氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物577214*-GONOFOLFOXIRI+Bev577726*-BrueraFIr/Fox+Bev508222*-BEATCT+Bev--12.1-三藥方案---安全性？研究方案N反應率(%)切除率#（％）生存(月)PozzoFOLFIRI40483331.3AlbertsFOLFOX442604026MasiFOLFOXIRI74722636.8Falcone(GONO)FOLFOXIRIFOLFIRI122122603417(36*)7(12*)>22.6>16.7SeiumOCFLalternating30782325.4QuenetFOLFIRINOX257256-AbadFOLFIRI476926>22#所有病例；*僅有肝轉(zhuǎn)移者21目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差23目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術(shù)方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期24V308研究顯示FOLFOX/FOLFIRI

互為一二線療效相似TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237OSEndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26PFS6OS21.520.6.9926指南推薦晚期結(jié)直腸癌一線化療

以卡培他濱/5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案XELOX/FOLFOX±靶向藥物（2A）卡培他濱/5-Fu/Lv±靶向藥物（2A）FOLFIRI±靶向藥物（2A）FOLFOXIRI±靶向藥物（2A）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014“專業(yè)資料，僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考”初始為兩組開放性研究

(n=634)靶向藥物的III期試驗結(jié)果提示治療有效后，試驗方案被修訂為2x2安慰劑對照設(shè)計(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+靶向藥物n=350FOLFOX4+靶向藥物n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治療時間至少持續(xù)48周或直至疾病進展主要研究終點2：PFS次要研究終點2：OS，ORR，緩解持續(xù)時間，至治療失敗時間NO16966研究：XELOX作為轉(zhuǎn)移性

結(jié)直腸癌一線治療，療效確切，不良反應更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.28NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液學方面的安全性更好XELOX方案3/4級粒細胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-6430回顧性研究顯示：

XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.3±9.163.7±8.80.798疾病狀態(tài)輔助5166.34764.30.865轉(zhuǎn)移2633.72635.7Oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累計中位劑量1646(900-2280)1634(848-2280)0.81531ML16987研究是一項III期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機分成XELOX組和FOLFOX-6組，做一線化療XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX-6組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX-612周期）或直至疾病進展Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，

生活質(zhì)量評分相當，但滿意度和方便性明顯優(yōu)于FOLFOX6p<0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度322014年16966研究發(fā)表最新數(shù)據(jù)

對mCRC患者CVAD的使用進行了分析BritishJournalofCancer2014;110:1438–1445.首次置管后二次拔管后57名患者二次拔管(FOLFOX-4:53名,XELOX:4名)1194名患者在基線時首次置管(FOLFOX-4:797名,XELOX:397名)185名患者首次拔管(FOLFOX-4:156名,XELOX:29名)135患者首次重置(FOLFOX-4:118名,XELOX:17名)26名患者首次拔管(FOLFOX-4:15名,XELOX:11名）13名患者首次重置(FOLFOX-4:7名，XELOX:6名)3名患者二次拔管(FOLFOX-4:3名,XELOX:0名)36名患者二次重置(FOLFOX-4:33名,XELOX:3名)1名患者二次重置(FOLFOX-4:1名,XELOX:0名)1998名患者接受治療(FOLFOX-4:990名,XELOX:1008名)1341名患者首次置管(FOLFOX-4:888名,XELOX:453名)147名患者在基線后首次置管(FOLFOX-4:91名，XELOX:56名)657名患者無首次置管信息首次拔管后首次重置后在氟尿嘧啶治療中，CVAD的使用會導致并發(fā)癥的出現(xiàn)，目前在mCRC患者中尚無CVAD并發(fā)癥及輸液泵使用情況的可靠數(shù)據(jù)本報道是目前為止最大型的前瞻性研究，通過對16966研究數(shù)據(jù)的分析，對CVAD置管、CVAD在治療期間使用情況以及相關(guān)臨床結(jié)局，以及輸液泵使用情況進行了評估首次置管后的CVAD相關(guān)不良事件

XELOX組發(fā)生率低于FOLFOX組BritishJournalofCancer2014;110:1438–1445.發(fā)生率有CVAD置管數(shù)據(jù)的安全集導管部位AE：不良事件CVAD拔管和重置相關(guān)不良事件

XELOX組的發(fā)生率依然低于FOLFOX組BritishJournalofCancer2014;110:1438–1445.發(fā)生率有CVAD置管數(shù)據(jù)的安全集卡培他濱依從性口服卡培他濱治療的患者依從性較高中位依從率（實際vs.計劃服藥片數(shù)）：1.00表示完全依從方案依從率XELOX1.00（0.70-4.67）XELOX+安慰劑1.00（0.30-3.00）XELOX+靶向藥物1.00（0.71-13.94）一項研究發(fā)現(xiàn)

發(fā)生HFS的患者的無進展生存期較長一項納入了94位女性晚期乳腺癌患者的回顧性研究:分析了希羅達?單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)生手足綜合征對于患者療效的影響MKurt,etal.ActaOncologica2006;45:625-626.37中位無進展生存期(月)X-ACT研究發(fā)現(xiàn)

HFS與卡培他濱療效相關(guān)Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當FU/LVHFS與生存結(jié)局無關(guān)5年生存率（%）化療聯(lián)合靶向的應用

FIRE-3研究:西妥昔單抗顯著延長KRAS-WT患者OS總緩解率(%)西妥昔單抗貝伐珠單抗p=0.18OR=1.18

(95%CI0.85–1.64)治療分組KRAS-WT患者*的ORR研究者評估*在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者CI=置信區(qū)間;HR=風險比;OR=比值比;PFS=無進展生存期Heinemann,etal.LancetOncol2014 0OS估計值1.00.750.500.250KRAS-WT患者*的OS28.725.0HR=0.77(95%CI:0.62–0.96)Log-rankp=0.0170.250.50KRAS-WT患者*的PFS研究者評估1.00.750HR=1.06(95%CI:0.88–1.26)

p=0.54710.010.3FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗PFS估計值時間(月)12243648607239化療聯(lián)合靶向的應用

CALGB/SWOG80405:主要研究終點OS并無差異*治療組n(事件)―化療+西妥昔單抗578(375)―化療+貝伐珠單抗559(371)0時間

(月)12243648607284OS估計值1.00.750.500.25029.0(95%CI:25.7–31.2)29.9(95%CI:27.0–32.9)HR=0.925(0.78–1.09)p=0.34*ITT人群=KRASWTmCRC患者。在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者Venook,etal.ASCO2014如何使不可切除的mCRC患者更長生存獲益？VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術(shù)方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期41治療模式：

聯(lián)合化療至進展→氟尿嘧啶維持至進展1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V2.2014當FOLFOX或CapeOX治療3-4個月后（如出現(xiàn)了≥2級的神經(jīng)毒性可提前），強烈推薦停用奧沙利鉑，并以方案中的其他藥物維持至腫瘤進展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進展，療效相當，不良反應顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進展顯著延長DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±靶向藥物vs.FOLFOX±靶向藥物42維持治療目前已成為

不可手術(shù)晚期腸癌合理的治療模式1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-1043維持治療探索之路治療目的療效確切緩解癥狀延長生存安全性良好提高生活質(zhì)量延長生存經(jīng)濟便利提高依從性—延長生存提高生活質(zhì)量緩解患者癥狀提高生活質(zhì)量延長患者生存期卡培他濱單藥靶向單藥化療+靶向卡培他濱單藥靶向單藥化療+靶向卡培他濱單藥靶向單藥化療+靶向目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療潛在可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機會腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息化療疾病進展快、腫瘤負荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢/老年或者體力狀況較差45目標導向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強度Group0手術(shù)方式治愈延長無進展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進展生存期46NCCN指南推薦:不耐受強烈化療的

mCRC患者，一線化療可使用單藥方案47希羅達單藥與5-FU/LV

在晚期腸癌一線化療中的對比希羅達組(n=603)5-FU/LV組(n=604)卡培他濱1250mg/m2,Bid*14天，間隔7天21天為1個治療周期MayoClinicRegimen:LV20mg/m2+5-FU425mg/m2，*5天。28天為1個治療周期EVCutsem,PMHoff,PHarperetc.BritishJournalofCancer(2004)90,1190–1197.Oralcapecitabinevsintravenous5-fluorouracilandleucovorin:integratedefficacydataandnovelanalysesfromtwolarge,randomised,phaseIIItrials48希羅達組總體反應率顯著優(yōu)于5-FU/LV有輔助治療史(n=302)無輔助治療史(n=905)肝轉(zhuǎn)移(n=875)肺轉(zhuǎn)移(n=162)單個轉(zhuǎn)移灶(n=280)多個轉(zhuǎn)移灶(n=927)KPS為100%(n=383)KPS為≤90%(n=775)≤60歲(n=491)>60歲(n=716)希羅達(n=603)5-FU/LV(n=604)P-ValuePR+CR25.7%16.7%<0.0002HoffPM.Capecitabineasfirst-linetreatmentforcolorectalcancer(CRC):integartedresultsof1207