伊立替康安全性管理課件

伊立替康安全性管理齊魯制藥王紅敏伊立替康的臨床應(yīng)用廣泛轉(zhuǎn)移性大腸癌；其他晚期腫瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢上皮細(xì)胞癌。伊立替康作用機制伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為伊立替康的100~1000倍拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA的復(fù)合形式抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)雙鏈斷裂最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡主要作用在細(xì)胞周期S期IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由膽汁分泌入腸道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝細(xì)胞膜伊立替康代謝過程腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶UGT1A1是一種什么酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13PUDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1（簡稱UGT1A1），參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質(zhì)代謝、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1*1A(TA)6TAAUGT1A1*27686C>AUGT1A1*291099A>CUGT1A1*6211G>AUGT1A1*28A(TA)7TAAUGT1A1*33A(TA)5TAAUGT1A1*34A(TA)8TAAUGT1A1G-3156A啟動子區(qū)EXONGenetMed2009:11(1):21–34不同人群的發(fā)生基因型或突變概率略有不同！UGT1A1*28位點的相關(guān)結(jié)構(gòu)UGT1A1基因啟動子區(qū)具有一定多態(tài)性，隨著TA重復(fù)序列數(shù)目(5-8)的增加，UGT1A1表達下降。UGT1A1表達的下降，會導(dǎo)致SN-38的蓄積，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞減少的幾率顯著增加。粒細(xì)胞降低腹瀉強細(xì)胞毒性無毒性代謝酶毒副作用產(chǎn)生機理：伊立替康的毒副作用預(yù)測JNatlCancerInst,2007.99(17):p.1290-5FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，UGT1A1*28突變?nèi)菀资够颊弋a(chǎn)生中性白血球減少，要求臨床醫(yī)師慎重考慮給藥劑量并建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。UGT1A1突變型——UGT1A1*28低酶活，不能完全代謝中國人UGT1A16/6基因型攜帶率高于白種人王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.患者UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.遲發(fā)性腹瀉的規(guī)范處理發(fā)生第一次腹瀉時立刻服用洛哌丁胺4mg口服，以后2h一次，一次2mg直到稀便后繼續(xù)使用12h。洛哌丁胺最多使用48h；使用洛哌丁胺腹瀉次數(shù)不減少且加重時，應(yīng)采取以下措施：1.抑制消化液分泌，減少消化液生成：奧曲肽：Ⅱ度腹瀉0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次；Ⅲ-Ⅳ腹瀉0.4-0.5mg+生理鹽水250ml，緩慢靜脈滴注4h，8-12h一次。2.減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收：復(fù)方苯乙哌啶：2片/次，3次/天。3.吸附腸腔有害物質(zhì)SN-38：思密達、活性炭等。

通過上述處理，90%以上的患者大便次數(shù)顯著減少，3-5天基本恢復(fù)正常。IV度腹瀉的處理奧曲肽大劑量使用，苯乙哌啶、活性炭等繼續(xù)使用；應(yīng)及時采取以下措施：靜脈補液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，對癥治療；口服或靜脈滴注抗生素：抑制腸道細(xì)菌生長，減少細(xì)菌所產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶，使腸腔內(nèi)的SN-38G不能轉(zhuǎn)化為SN-38，如慶大霉素、喹諾酮類。增強腸上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，維護腸道組織結(jié)構(gòu)和屏障功能:谷氨酰胺：3粒/次，每天3次，連服2周。提高腸腔pH值，堿性環(huán)境下SN-38轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>