第四講-Meta分析的數(shù)據(jù)提取與分析課件

第四講Meta分析的數(shù)據(jù)提取與分析第四講Meta分析的數(shù)據(jù)提取與分析主要內(nèi)容(基于數(shù)據(jù)類型及分析方法)數(shù)值變量直接比較間接比較相互比較分類變量直接比較間接比較相互比較單個(gè)率的分析生存資料主要內(nèi)容(基于數(shù)據(jù)類型及分析方法)數(shù)值變量研究背景動(dòng)脈粥樣硬化病因尚未完全確定，主要與血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳因素等有關(guān)脂質(zhì)代謝異常是其最重要的危險(xiǎn)因素，糾正血脂異常被認(rèn)為是目前防治的主要措施之一血脂異?；颊咄ㄟ^膳食和運(yùn)動(dòng)等措施后仍未正常時(shí)，需選用合適的降脂藥物來調(diào)整血脂他汀類藥物是臨床上最重要也是應(yīng)用最廣的調(diào)脂藥國外多個(gè)研究表明阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用國內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但多數(shù)研究是基于單個(gè)醫(yī)院開展的小樣本研究研究背景動(dòng)脈粥樣硬化病因尚未完全確定，主要與血脂異常、高血壓1、數(shù)值變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的有效性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）的變化。研究類型：RCT或quasi-RCT。最終納入：4篇陳海2010李玉春2011徐素琴2012焦巖20121、數(shù)值變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的有效性研究最終納入信息提取原始研究的一般資料作者、年代等原始研究臨床特征樣本量、性別、年齡、基礎(chǔ)疾患、治療時(shí)間等計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）原始研究的方法學(xué)質(zhì)量隨機(jī)分組方法、盲法、失訪等信息提取原始研究的一般資料信息提取作者年代樣本量性別年齡(歲)基礎(chǔ)疾患治療時(shí)間(周)陳海201052/50－－頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊12、24李玉春201151/5162/4059.7/59.2冠心病4、12徐素琴2012105/95124/7662.1/60.2動(dòng)脈硬化性腦梗死12、24、48、96焦巖201260/6072/4856.3/57.3急性缺血性卒中12阿托伐他汀組常規(guī)治療組隨機(jī)分組盲法失訪？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)數(shù)字表未描述未描述一般資料原始研究臨床特征計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)原始研究的方法學(xué)質(zhì)量？信息提取作者年代樣本量性別年齡(歲)基礎(chǔ)疾患治療時(shí)間(周)信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組陳海201052/50？±？？±？李玉春201151/51？±？？±？徐素琴2012105/95？±？？±？焦巖201260/60？±？？±？信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常信息提取治療組治療前后變化均值0.724-1.180=-0.456對(duì)照組治療前后變化均值0.824-1.210=-0.386信息提取治療組對(duì)照組信息提取信息提取信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組陳海201052/50-0.17±0.1890.03±0.315李玉春201151/51-0.54±0.307-0.18±1.188徐素琴2012105/95-0.08±0.315-0.04±0.206焦巖201260/60-0.456±0.068-0.386±0.06信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常2、分類變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：各種治療措施。結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。研究類型：各種研究設(shè)計(jì)類型。最終納入：2篇Yu2007郝增光20112、分類變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究最終納入信息提取原始研究的一般資料作者、年代等原始研究臨床特征樣本量、性別、年齡、基礎(chǔ)疾患、治療時(shí)間等計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）原始研究的方法學(xué)質(zhì)量隨機(jī)分組方法、盲法、失訪等信息提取原始研究的一般資料信息提取計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU200755/57？？郝增光201139/39？？信息提取計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治信息提取作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU200755/5712郝增光201139/3901信息提取作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU2007數(shù)據(jù)分析納入文獻(xiàn)少，結(jié)果是否穩(wěn)定？間接比較數(shù)據(jù)分析納入文獻(xiàn)少，間接比較間接比較圖1納入分析的研究相互間比較分布圖（實(shí)線表示直接比較的研究，線上數(shù)字表示兩劑量間的研究數(shù)；虛線表示間接比較效應(yīng)）最終納入：26篇間接比較圖1納入分析的研究相互間比較分布圖最終納入：信息提取信息提取數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析間接比較--IndirectTreatmentComparison10mgvs20mg20mgvs80mg間接比較--IndirectTreatmentCompa間接比較能否相互之間比較？間接比較能否相互NetworkMeta-analysis40mg20mg80mg10mg134712？圖1納入分析的研究相互間比較分布圖（連線表示直接比較的研究，線上數(shù)字表示兩劑量間的研究數(shù)）NetworkMeta-analysis40mg20mg8信息提取最終納入：30篇信息提取最終納入：數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析以環(huán)(loop)為基礎(chǔ)的局部檢驗(yàn)方法Thenode-splittingmethod數(shù)據(jù)分析以環(huán)(loop)為基礎(chǔ)的局部檢驗(yàn)方法Thenode數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析3、單個(gè)率的分析阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：各種治療措施。結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。研究類型：各種研究設(shè)計(jì)類型。劑量、結(jié)局、研究類型劑量：不同阿托伐他汀結(jié)局：常見不良反應(yīng)發(fā)生率類型：能計(jì)算發(fā)生率的研究最終納入：113篇Yu2007郝增光2011……3、單個(gè)率的分析阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究最終信息提取研究數(shù)50個(gè)研究數(shù)82個(gè)研究數(shù)22個(gè)研究數(shù)6個(gè)信息提取研究數(shù)研究數(shù)研究數(shù)研究數(shù)數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析阿托伐他汀40mg/d肝損害發(fā)病率數(shù)據(jù)分析阿托伐他汀40mg/d肝損害發(fā)病率數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表4、生存資料臨床治療過程中，不但要考慮病人是否發(fā)生了某種結(jié)局事件，還要考慮發(fā)生該事件之前所經(jīng)歷的時(shí)間生存資料time-to-eventdata生存分析survivalanalysis描述：生存曲線，Kaplan-Meier法－小樣本

壽命表法－大樣本比較：log-rank檢驗(yàn)分析：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析4、生存資料臨床治療過程中，不但要考慮病人是否發(fā)生了某種結(jié)局4、生存資料4、生存資料4、生存資料—數(shù)據(jù)提取研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.374、生存資料—數(shù)據(jù)提取研究HR95%CI下限95%CI4、生存資料—RevMan4、生存資料—RevMan4、生存資料—RevManFavourstreatmentFavourscontrol需把HR轉(zhuǎn)換成自然對(duì)數(shù)log[HazardRatio]標(biāo)準(zhǔn)誤，非HR標(biāo)準(zhǔn)誤研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.374、生存資料—RevManFavourstreatment4、生存資料—RevMan研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.37第1步：計(jì)算HR的對(duì)數(shù)值

lnHR=ln(1.04)=0.039221第2步：計(jì)算“l(fā)nHR”的SE（標(biāo)準(zhǔn)誤）“l(fā)nHR”的95%CI上限=ln(HR的95%CI上限)=ln(1.39)；“l(fā)nHR”的95%CI下限=ln(HR的95%CI下限)=ln(0.78)“l(fā)nHR”的SE=(ln(1.39)-ln(0.78))/(2*1.96)第3步：將lnHR及它的SE從Excel中粘貼到RevMan4、生存資料—RevMan研究HR95%CI下限95%4、生存資料—RevManFavourstreatmentFavourscontrolFavourstreatmentFavourscontrol4、生存資料—RevManFavourstreatment4、生存資料—無HR數(shù)據(jù)“……thesurvivalofthetreatmentandcontrolgroupswerenotsignificantlydifferent(p=0.23/datanotshown)”—不可能估計(jì)！提供了生存曲線—可以估計(jì)4、生存資料—無HR數(shù)據(jù)“……thesurvivalof4、生存資料—無HR數(shù)據(jù)4、生存資料—無HR數(shù)據(jù)4、生存資料—EngaugeDigitizer軟件4、生存資料—EngaugeDigitizer軟件4、生存資料—EngaugeDigitizer軟件4、生存資料—EngaugeDigitizer軟件總結(jié)兩組直接比較數(shù)值變量分類變量兩組間接比較分類變量多組相互比較NetworkMeta分析單組數(shù)據(jù)分析率的分析生存資料總結(jié)兩組直接比較Thankyou！Thankyou！絕大多數(shù)人，在絕大多數(shù)時(shí)候，都只能靠自己。名人之所以能夠成為名人，是因?yàn)樗麄冊(cè)谕殒覙坊蛐菹r(shí)不停地攀登；凡人之所以成為凡人，是因?yàn)閯e人忙于攀登時(shí)他卻安然入睡。吾日三省吾身：為人謀而不忠乎？與朋友交而不信乎？傳不習(xí)乎？——《論語·學(xué)而》人生如一杯茶，不能苦一輩子，但是總是要苦一陣子。讀書破萬卷，下筆如有神?！鸥μ炜盏母叨仁区B兒飛出來的，水無論有多深是魚兒游出來的。用力只能做完，用心才能做好；用心是積極主動(dòng)，視工作為事業(yè)；用心才能享受工作，享受生活?！?jiǎng)⒂合嘈拍阈?，你就活力無窮。用最少的悔恨面對(duì)過去。對(duì)于每一個(gè)不利條件，都會(huì)存在與之相對(duì)應(yīng)的有利條件。在等待的日子里，刻苦讀書，謙卑做人，養(yǎng)得深根，日后才能夠枝葉茂盛。只會(huì)幻想而不行動(dòng)的人，永遠(yuǎn)也體會(huì)不到收獲果實(shí)時(shí)的喜悅。身體健康，學(xué)習(xí)進(jìn)步！絕大多數(shù)人，在絕大多數(shù)時(shí)候，都只能靠自己。身體健康，學(xué)習(xí)進(jìn)步第四講Meta分析的數(shù)據(jù)提取與分析第四講Meta分析的數(shù)據(jù)提取與分析主要內(nèi)容(基于數(shù)據(jù)類型及分析方法)數(shù)值變量直接比較間接比較相互比較分類變量直接比較間接比較相互比較單個(gè)率的分析生存資料主要內(nèi)容(基于數(shù)據(jù)類型及分析方法)數(shù)值變量研究背景動(dòng)脈粥樣硬化病因尚未完全確定，主要與血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳因素等有關(guān)脂質(zhì)代謝異常是其最重要的危險(xiǎn)因素，糾正血脂異常被認(rèn)為是目前防治的主要措施之一血脂異?；颊咄ㄟ^膳食和運(yùn)動(dòng)等措施后仍未正常時(shí)，需選用合適的降脂藥物來調(diào)整血脂他汀類藥物是臨床上最重要也是應(yīng)用最廣的調(diào)脂藥國外多個(gè)研究表明阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)作用國內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但多數(shù)研究是基于單個(gè)醫(yī)院開展的小樣本研究研究背景動(dòng)脈粥樣硬化病因尚未完全確定，主要與血脂異常、高血壓1、數(shù)值變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的有效性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）的變化。研究類型：RCT或quasi-RCT。最終納入：4篇陳海2010李玉春2011徐素琴2012焦巖20121、數(shù)值變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的有效性研究最終納入信息提取原始研究的一般資料作者、年代等原始研究臨床特征樣本量、性別、年齡、基礎(chǔ)疾患、治療時(shí)間等計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）原始研究的方法學(xué)質(zhì)量隨機(jī)分組方法、盲法、失訪等信息提取原始研究的一般資料信息提取作者年代樣本量性別年齡(歲)基礎(chǔ)疾患治療時(shí)間(周)陳海201052/50－－頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊12、24李玉春201151/5162/4059.7/59.2冠心病4、12徐素琴2012105/95124/7662.1/60.2動(dòng)脈硬化性腦梗死12、24、48、96焦巖201260/6072/4856.3/57.3急性缺血性卒中12阿托伐他汀組常規(guī)治療組隨機(jī)分組盲法失訪？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)兩字未描述未描述？±？？±？隨機(jī)數(shù)字表未描述未描述一般資料原始研究臨床特征計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)原始研究的方法學(xué)質(zhì)量？信息提取作者年代樣本量性別年齡(歲)基礎(chǔ)疾患治療時(shí)間(周)信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組陳海201052/50？±？？±？李玉春201151/51？±？？±？徐素琴2012105/95？±？？±？焦巖201260/60？±？？±？信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常信息提取治療組治療前后變化均值0.724-1.180=-0.456對(duì)照組治療前后變化均值0.824-1.210=-0.386信息提取治療組對(duì)照組信息提取信息提取信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組陳海201052/50-0.17±0.1890.03±0.315李玉春201151/51-0.54±0.307-0.18±1.188徐素琴2012105/95-0.08±0.315-0.04±0.206焦巖201260/60-0.456±0.068-0.386±0.06信息提取用于計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常2、分類變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：各種治療措施。結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。研究類型：各種研究設(shè)計(jì)類型。最終納入：2篇Yu2007郝增光20112、分類變量阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究最終納入信息提取原始研究的一般資料作者、年代等原始研究臨床特征樣本量、性別、年齡、基礎(chǔ)疾患、治療時(shí)間等計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療前后變化均值、變化均值的標(biāo)準(zhǔn)差治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）原始研究的方法學(xué)質(zhì)量隨機(jī)分組方法、盲法、失訪等信息提取原始研究的一般資料信息提取計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)治療總?cè)藬?shù)、治療有效人數(shù)（或發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)）作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU200755/57？？郝增光201139/39？？信息提取計(jì)算總效應(yīng)值的數(shù)據(jù)作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治信息提取作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU200755/5712郝增光201139/3901信息提取作者年代樣本量阿托伐他汀組常規(guī)治療組YU2007數(shù)據(jù)分析納入文獻(xiàn)少，結(jié)果是否穩(wěn)定？間接比較數(shù)據(jù)分析納入文獻(xiàn)少，間接比較間接比較圖1納入分析的研究相互間比較分布圖（實(shí)線表示直接比較的研究，線上數(shù)字表示兩劑量間的研究數(shù)；虛線表示間接比較效應(yīng)）最終納入：26篇間接比較圖1納入分析的研究相互間比較分布圖最終納入：信息提取信息提取數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析間接比較--IndirectTreatmentComparison10mgvs20mg20mgvs80mg間接比較--IndirectTreatmentCompa間接比較能否相互之間比較？間接比較能否相互NetworkMeta-analysis40mg20mg80mg10mg134712？圖1納入分析的研究相互間比較分布圖（連線表示直接比較的研究，線上數(shù)字表示兩劑量間的研究數(shù)）NetworkMeta-analysis40mg20mg8信息提取最終納入：30篇信息提取最終納入：數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析以環(huán)(loop)為基礎(chǔ)的局部檢驗(yàn)方法Thenode-splittingmethod數(shù)據(jù)分析以環(huán)(loop)為基礎(chǔ)的局部檢驗(yàn)方法Thenode數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析3、單個(gè)率的分析阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究研究對(duì)象：中國動(dòng)脈粥樣硬化的病人。干預(yù)措施：阿托伐他汀治療。對(duì)照措施：各種治療措施。結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。研究類型：各種研究設(shè)計(jì)類型。劑量、結(jié)局、研究類型劑量：不同阿托伐他汀結(jié)局：常見不良反應(yīng)發(fā)生率類型：能計(jì)算發(fā)生率的研究最終納入：113篇Yu2007郝增光2011……3、單個(gè)率的分析阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性研究最終信息提取研究數(shù)50個(gè)研究數(shù)82個(gè)研究數(shù)22個(gè)研究數(shù)6個(gè)信息提取研究數(shù)研究數(shù)研究數(shù)研究數(shù)數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析阿托伐他汀40mg/d肝損害發(fā)病率數(shù)據(jù)分析阿托伐他汀40mg/d肝損害發(fā)病率數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表整個(gè)研究信息提取表4、生存資料臨床治療過程中，不但要考慮病人是否發(fā)生了某種結(jié)局事件，還要考慮發(fā)生該事件之前所經(jīng)歷的時(shí)間生存資料time-to-eventdata生存分析survivalanalysis描述：生存曲線，Kaplan-Meier法－小樣本

壽命表法－大樣本比較：log-rank檢驗(yàn)分析：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析4、生存資料臨床治療過程中，不但要考慮病人是否發(fā)生了某種結(jié)局4、生存資料4、生存資料4、生存資料—數(shù)據(jù)提取研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.374、生存資料—數(shù)據(jù)提取研究HR95%CI下限95%CI4、生存資料—RevMan4、生存資料—RevMan4、生存資料—RevManFavourstreatmentFavourscontrol需把HR轉(zhuǎn)換成自然對(duì)數(shù)log[HazardRatio]標(biāo)準(zhǔn)誤，非HR標(biāo)準(zhǔn)誤研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.374、生存資料—RevManFavourstreatment4、生存資料—RevMan研究HR95%CI下限95%CI上限Gershanovich19971.040.781.39Hayes19950.960.701.31Milla-Santos20011.030.791.37第1步：計(jì)算HR的對(duì)數(shù)值

lnHR=ln(1.04)=0.039221第2步：計(jì)算“l(fā)nHR”的SE（標(biāo)準(zhǔn)誤）“l(fā)nHR”的95%CI上限=ln(HR的95%CI上限)=ln(1.39)；“l(fā)nHR”的95%CI下限=ln(HR的95%CI下限)=ln(0.78)“l(fā)nHR”的SE=(ln(1.39)-ln(0.78))/(2*