胃癌順鉑耐藥及其逆轉(zhuǎn)的機(jī)制課件

1《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,201336264937胃癌嚴(yán)重威脅著人類的健康！1《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社2胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑（cisplatin,DDP）在胃癌各種化療方案中廣泛使用，可以導(dǎo)致DNA交聯(lián)、雙鏈損傷，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而胃癌的各種化療方案有效率約為30%，腫瘤的耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。研究胃癌順鉑耐藥的逆轉(zhuǎn)策略有著重要的臨床意義。手術(shù)化療放療PharmacologicalReviews,2012CancerTreatmentReviews,2012

2胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑3胃癌順鉑耐藥機(jī)制未闡明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)、藥物攝入減少，外排增加（MRP2增加、CTR降低）。氧化還原系統(tǒng)增強(qiáng)，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系統(tǒng)、金屬硫蛋白）。DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)（NER、HR、NHEJ途徑增強(qiáng)、MMR、BER抑制）。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常、凋亡格局改變。（MAPK、AKT、Stat3、NF-кB）。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNAdoublestrandbreaksMAPK,AKT,Stat3,NF-кBApoptosisCelldeathLGalluzzi,etal.Oncogene.2012AlakanandaBasu,etal.JournalofNucleicAcids.2011CispaltinGSH3胃癌順鉑耐藥機(jī)制未闡明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)、藥物攝入減少，外排4XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復(fù)（BER）途徑中的核心分子，XRCC1還在NER、NHEJ等途徑中發(fā)揮作用1。XRCC1能與DNA-PK相互作用，參與NHEJ途徑，從而修復(fù)DNA雙鏈損傷2。采用DNA交聯(lián)探針檢測(cè)綁定在鉑原子所致的DNA交聯(lián)物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌順鉑耐藥細(xì)胞中XRCC1表達(dá)異常升高，修復(fù)順鉑所致DNA損傷，抑制細(xì)胞凋亡4。XRCC11.MoserJ,etal.MolCell.20072.GuangyuZhu,etal.Biochemistry.20093.NicolasLevy,etal.NucleicAcidsResearch.20064.WenxiaXu,etal.Celldeath&disease.20144XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復(fù)（BER）5XRCC1功能受JWA調(diào)控正常細(xì)胞中修復(fù)氧化應(yīng)激所致DNA損傷，維護(hù)基因組穩(wěn)定性。ROSNF1JWAXRCC1

BER通路修復(fù)DNA損傷RuiChen,etal.FreeRadicBiolMed.2007ShouyuWang,etal.NucleicAcidsRes.2009JWA缺失加重H2O2所致DNA損傷JWA入核協(xié)同XRCC1修復(fù)DNA損傷5XRCC1功能受JWA調(diào)控正常細(xì)胞中修復(fù)氧化應(yīng)激所致DNA6JWA和XRCC1表達(dá)影響胃癌患者預(yù)后人群隊(duì)列（1806例）,JWA、XRCC1在胃癌組織中表達(dá)低于癌旁組織，兩者表達(dá)水平可預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后生存；人群隊(duì)列（478例）,胃癌和癌旁組織JWA和XRCC1表達(dá)水平可預(yù)測(cè)以鉑類為主化療方案對(duì)患者術(shù)后生存影響;癌組織中JWA，XRCC1表達(dá)低患者可從鉑類方案中獲益，而鉑類耐藥胃癌患者胃癌組織JWA（低），XRCC1（高）。ShouyuWang,etal.ClinCancerRes.20126JWA和XRCC1表達(dá)影響胃癌患者預(yù)后人群隊(duì)列（1806例7

科學(xué)問題：

JWA和XRCC1如何調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的順鉑耐藥性？7科學(xué)問題：81.胃癌順鉑耐藥細(xì)胞顯著抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE81.胃癌順鉑耐藥細(xì)胞顯著抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡BGC8292.耐藥細(xì)胞中JWA低表達(dá)且負(fù)調(diào)控XRCC1表達(dá)。92.耐藥細(xì)胞中JWA低表達(dá)且負(fù)調(diào)控XRCC1表達(dá)。103.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和毒性103.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和毒性114.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性114.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性125.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性125.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性136.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷136.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷147.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)XRCC1降解147.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)XRCC1降解158.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC1磷酸化可維持XRCC1蛋白穩(wěn)定性XRCC1-WT：未突變質(zhì)粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位點(diǎn)均突變PrimarilyphosphorylatedbyCK2158.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC169.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥169.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥1710.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC1負(fù)調(diào)節(jié)XRCC11710.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC18①順鉑導(dǎo)致DNA損傷②XRCC1蛋白表達(dá)升高；③CK2磷酸化XRCC1④P-XRCC1入核修復(fù)DNA損傷XRCC1泛素化降解進(jìn)程⑤JWA通過負(fù)調(diào)控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化×JWA經(jīng)CK2—XRCC1調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥的新機(jī)制小結(jié)18①順鉑導(dǎo)致DNA損傷②XRCC1蛋白表達(dá)升高；③CK2磷19討論：JWA—XRCC1驅(qū)動(dòng)的腫瘤耐藥JWAXRCC1紊亂失調(diào)的分子網(wǎng)絡(luò)維持對(duì)順鉑的耐藥性！腫瘤耐藥細(xì)胞：JWA↓↓—CK2↑—XRRC1↑(耐藥產(chǎn)生)正常細(xì)胞：JWA↑—E2F1↑—XRRC1↑

（基因組穩(wěn)定

）腫瘤細(xì)胞：JWA↓—XRRC1↓

(功能背離)基因-環(huán)境交互作用鉑類藥物耐藥產(chǎn)生19討論：JWA—XRCC1驅(qū)動(dòng)的腫瘤耐藥JWAXRCC120轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景TranslationalmedicineBenchBedside胃癌組織中JWA—XRCC1表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系發(fā)展監(jiān)測(cè)順鉑耐藥的分子標(biāo)志物，提前預(yù)知腫瘤耐藥發(fā)展路徑，研發(fā)逆轉(zhuǎn)耐藥的治療策略胃癌細(xì)胞中JWA—XRCC1調(diào)節(jié)順鉑耐藥的機(jī)制20轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景Translationalmedici2022/10/3121國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（30930080）江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（13KIA330001）致謝：許文俠王守宇陳琦王強(qiáng)2022/10/2321國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（3093022胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑（cisplatin,DDP）在胃癌各種化療方案中廣泛使用，可以導(dǎo)致DNA交聯(lián)、雙鏈損傷，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而胃癌的各種化療方案有效率約為30%，腫瘤的耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。研究胃癌順鉑耐藥的逆轉(zhuǎn)策略有著重要的臨床意義。手術(shù)化療放療PharmacologicalReviews,2012CancerTreatmentReviews,2012

22胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順234.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性234.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性246.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷246.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷258.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC1磷酸化可維持XRCC1蛋白穩(wěn)定性XRCC1-WT：未突變質(zhì)粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位點(diǎn)均突變PrimarilyphosphorylatedbyCK2258.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC269.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥269.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥2710.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC1負(fù)調(diào)節(jié)XRCC12710.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC28《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,201336264937胃癌嚴(yán)重威脅著人類的健康！1《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社29胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑（cisplatin,DDP）在胃癌各種化療方案中廣泛使用，可以導(dǎo)致DNA交聯(lián)、雙鏈損傷，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而胃癌的各種化療方案有效率約為30%，腫瘤的耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。研究胃癌順鉑耐藥的逆轉(zhuǎn)策略有著重要的臨床意義。手術(shù)化療放療PharmacologicalReviews,2012CancerTreatmentReviews,2012

2胃癌治療缺乏個(gè)體化方案胃癌患者的五年生存率只有約20%順鉑30胃癌順鉑耐藥機(jī)制未闡明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)、藥物攝入減少，外排增加（MRP2增加、CTR降低）。氧化還原系統(tǒng)增強(qiáng)，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系統(tǒng)、金屬硫蛋白）。DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)（NER、HR、NHEJ途徑增強(qiáng)、MMR、BER抑制）。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常、凋亡格局改變。（MAPK、AKT、Stat3、NF-кB）。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNAdoublestrandbreaksMAPK,AKT,Stat3,NF-кBApoptosisCelldeathLGalluzzi,etal.Oncogene.2012AlakanandaBasu,etal.JournalofNucleicAcids.2011CispaltinGSH3胃癌順鉑耐藥機(jī)制未闡明轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)、藥物攝入減少，外排31XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復(fù)（BER）途徑中的核心分子，XRCC1還在NER、NHEJ等途徑中發(fā)揮作用1。XRCC1能與DNA-PK相互作用，參與NHEJ途徑，從而修復(fù)DNA雙鏈損傷2。采用DNA交聯(lián)探針檢測(cè)綁定在鉑原子所致的DNA交聯(lián)物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌順鉑耐藥細(xì)胞中XRCC1表達(dá)異常升高，修復(fù)順鉑所致DNA損傷，抑制細(xì)胞凋亡4。XRCC11.MoserJ,etal.MolCell.20072.GuangyuZhu,etal.Biochemistry.20093.NicolasLevy,etal.NucleicAcidsResearch.20064.WenxiaXu,etal.Celldeath&disease.20144XRCC1與胃癌順鉑耐藥XRCC1是堿基切除修復(fù)（BER）32XRCC1功能受JWA調(diào)控正常細(xì)胞中修復(fù)氧化應(yīng)激所致DNA損傷，維護(hù)基因組穩(wěn)定性。ROSNF1JWAXRCC1

BER通路修復(fù)DNA損傷RuiChen,etal.FreeRadicBiolMed.2007ShouyuWang,etal.NucleicAcidsRes.2009JWA缺失加重H2O2所致DNA損傷JWA入核協(xié)同XRCC1修復(fù)DNA損傷5XRCC1功能受JWA調(diào)控正常細(xì)胞中修復(fù)氧化應(yīng)激所致DNA33JWA和XRCC1表達(dá)影響胃癌患者預(yù)后人群隊(duì)列（1806例）,JWA、XRCC1在胃癌組織中表達(dá)低于癌旁組織，兩者表達(dá)水平可預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后生存；人群隊(duì)列（478例）,胃癌和癌旁組織JWA和XRCC1表達(dá)水平可預(yù)測(cè)以鉑類為主化療方案對(duì)患者術(shù)后生存影響;癌組織中JWA，XRCC1表達(dá)低患者可從鉑類方案中獲益，而鉑類耐藥胃癌患者胃癌組織JWA（低），XRCC1（高）。ShouyuWang,etal.ClinCancerRes.20126JWA和XRCC1表達(dá)影響胃癌患者預(yù)后人群隊(duì)列（1806例34

科學(xué)問題：

JWA和XRCC1如何調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的順鉑耐藥性？7科學(xué)問題：351.胃癌順鉑耐藥細(xì)胞顯著抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE81.胃癌順鉑耐藥細(xì)胞顯著抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡BGC82362.耐藥細(xì)胞中JWA低表達(dá)且負(fù)調(diào)控XRCC1表達(dá)。92.耐藥細(xì)胞中JWA低表達(dá)且負(fù)調(diào)控XRCC1表達(dá)。373.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和毒性103.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和毒性384.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性114.敏感細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性395.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性125.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性406.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷136.胃癌細(xì)胞中JWA促進(jìn)順鉑所致DNA損傷417.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)XRCC1降解147.耐藥細(xì)胞中JWA促進(jìn)XRCC1降解428.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC1磷酸化可維持XRCC1蛋白穩(wěn)定性XRCC1-WT：未突變質(zhì)粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位點(diǎn)均突變PrimarilyphosphorylatedbyCK2158.JWA通過調(diào)節(jié)XRCC1磷酸化負(fù)調(diào)控其表達(dá)XRCC439.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥169.抑制CK2可有效逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥4410.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC1負(fù)調(diào)節(jié)XRCC11710.胃癌耐藥細(xì)胞中JWA通過抑制CK2—P-XRCC45①順鉑導(dǎo)致DNA損傷②XRCC1蛋白表達(dá)升高；③CK2磷酸化XRCC1④P-XRCC1入核修復(fù)DNA損傷XRCC1泛素化降解進(jìn)程⑤JWA通過負(fù)調(diào)控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化×JWA經(jīng)CK2—XRCC1調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞順鉑耐藥的新機(jī)制小結(jié)18①順鉑導(dǎo)致DNA損傷②XRCC1蛋白表達(dá)升高；③CK2磷46討論：JWA—XRCC1驅(qū)動(dòng)的腫瘤耐藥JWAXRCC1紊亂失調(diào)的分子網(wǎng)絡(luò)維持對(duì)順鉑的耐藥性！腫瘤耐藥細(xì)胞：JWA↓↓—CK2↑—XRRC1↑(耐藥產(chǎn)生)正常細(xì)胞：JWA↑—E2F1↑—XRRC1↑

（基因組穩(wěn)定

）腫瘤細(xì)胞：JWA↓—XRRC1↓

(功能背離)基因-環(huán)境交互作用鉑類藥物耐藥產(chǎn)生19討論：JWA—XRCC1驅(qū)動(dòng)的腫瘤耐藥JWAXRCC147轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景TranslationalmedicineBenchBedside胃癌組織中JWA—XRCC1表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系發(fā)展監(jiān)測(cè)順鉑耐藥的分子標(biāo)志物，提前預(yù)知腫瘤耐藥發(fā)展路徑，研發(fā)逆轉(zhuǎn)耐藥的治療策略胃癌細(xì)胞中JWA—XRCC1調(diào)節(jié)順鉑耐藥的機(jī)制20轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景Translationalmedici2022/10/3148國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（30930080）江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（1