免疫衰老特點和機理PPT幻燈片

老齡化社會衛(wèi)生條件的改善和醫(yī)療服務(wù)的提高使人類壽命明顯延長，但也導(dǎo)致世界人口迅速老齡化，包括發(fā)達國家和發(fā)展中的國家。有資料顯示到2030年，預(yù)計年齡≥60歲的老年人占全部人口的百分比要超過25%，其中75%將生活在欠發(fā)達的國家。因此如何保護老年人群的健康狀況是公共衛(wèi)生將要面臨的一個重大挑戰(zhàn)。年齡是腫瘤發(fā)生發(fā)展最重要的危險因素。60%以上的新癌癥和70%以上的癌癥死亡患者發(fā)生在65歲以上的老年人群中。老人易患感染，感染是老年人患病、死亡的主要原因之一。為什么？機體罹患腫瘤和感染，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，有人推測隨年齡增長免疫反應(yīng)的減弱——即免疫衰老導(dǎo)致了老人癌癥發(fā)病率增加，老年人感染發(fā)病率增高及其嚴重程度、對接種疫苗的效果差等都與免疫衰老有一定關(guān)系。免疫系統(tǒng)組成免疫器官1.中樞免疫器官：包括胸腺、骨髓和法氏囊（禽類）。2.外周免疫器官：包括脾臟、淋巴結(jié)、黏膜相關(guān)淋巴組織、皮膚相關(guān)淋巴組織。免疫細胞先天免疫的組成細胞；吞噬細胞；樹突狀細胞；NK細胞；NKT細胞；嗜酸性粒細胞；嗜堿性粒細胞；獲得性免疫細胞；T細胞；B細胞。免疫分子1.膜型分子：TCR；BCR；CD分子；粘附分子；MHC分子；細胞因子受體。2.分泌型分子：免疫球蛋白；補體；細胞因子。免疫系統(tǒng)組成免疫衰老涉及到骨髓和胸腺中的各種細胞、外周血和2級淋巴器官中的成熟淋巴細胞，還包括先天免疫系統(tǒng)因素。也就是說衰老在先天和獲得兩類免疫都會發(fā)生，但先天免疫似乎受影響比較小，更加嚴重、有害的老年相關(guān)的改變主要發(fā)生在后天免疫。一、造血干細胞和淋巴前體細胞的老化免疫細胞不斷從造血干細胞(HSCs)更新。隨年齡增長，造血干細胞的更新能力減弱，骨髓造血組織的總體數(shù)量也在減少。微環(huán)境和內(nèi)分泌的改變可能干擾了HSCs更新和定向分化。

人HSCs的增殖能力與年齡負相關(guān)可能起因于端粒的縮短。有趣的是年齡相關(guān)性變化不影響紅系和髓系前體細胞，相反在B系分化有改變。前體B細胞產(chǎn)生減少，可進入后期分化階段的前體B細胞更少，導(dǎo)致從骨髓釋放的成熟B細胞數(shù)量減少。Fig.DifferentiationofhematopoieticstemcellsSelf-renewingstemcellPuripotentstemcellMyeloidprogenitorLymphoidprogenitorBlymphocyteTlymphocyteNaturalkiller(NK)cellErythroidCPUMegakarycyteBasophilCPUEosinophilCPUGranulocyte-monocyteCPUEosinophilsBasophilsmonocyteErythrocytesPlateletsNeutrophils來自骨髓并轉(zhuǎn)移到胸腺的T前體淋巴細胞似乎受年齡影響較小，然而由于年齡相關(guān)

的胸腺萎縮，T細胞成分隨年齡發(fā)生一系

列改變。二、獲得性免疫系統(tǒng)老化1、獲得性免疫系統(tǒng)的老化—

T淋巴細胞T細胞在胸腺成熟，免疫衰老最重要的改變之一就是胸腺萎縮（體積變小和脂肪化），其次人胸腺內(nèi)血管周隙隨年齡增加，而胸腺生成素卻減少。

1.1T淋巴細胞老化這些變化在生命的早期就開始，40-50歲幾乎完成。（GeorgeAJ,RitterMA.Thymicinvolutionwithageing:obsolescenceorgoodhousekeeping?ImmunolToday1996;17:267.）使源自胸腺的初始T細胞顯著減少。盡管胸腺萎縮，一種不同的CD4+初始T細胞可以維持10—20年，但70歲以后會發(fā)生多樣性的顯著下降。因為初始T細胞還沒有接受過特異抗原的刺激，一旦受到DC和抗原刺激后會快速增殖，形成各種不同抗原特異性的細胞。來自老年人群的初始T細胞有很多功能缺陷，包括端粒明顯縮短、有限的T細胞受體譜、白介素—2產(chǎn)品減少、擴增和分化至效應(yīng)細胞的能力下降。結(jié)果，它們介導(dǎo)針對新抗原的有效免疫反應(yīng)的能力降低。在大約30%的健康老年人中會產(chǎn)生一種CD8+CD45RO+CD25+

非調(diào)節(jié)性T細胞，其制造白介素—2，并表達高多樣性受體譜。擁有和年輕人初始T細胞相似的表型和功能特征。具有高比例CD8+CD25+細胞的老人仍然可以調(diào)動接種疫苗激發(fā)的保護性體液免疫應(yīng)答(19)。CD8+CD45RO+CD25+

T細胞可補償功能性初始T細胞的丟失，是反映老年人免疫能力的一個很好的標記物[20]。然而，大約70%的老年人不產(chǎn)生足量的這個特定類型的細胞(19)，可以想象通過體外擴增獲得。在與年齡相關(guān)的初始T細胞減少同時，接受過抗原刺激的記憶性T細胞、特別是效應(yīng)細胞增多。CD28是預(yù)測老年人免疫能力的一個重要因子。老人CD4和CD8效應(yīng)細胞上的CD28均降低。在CD4+T細胞，CD28丟失常伴有CD154(CD40L)表達缺陷，因此其幫助B細胞增殖和產(chǎn)生抗體的能力減弱。CD28—T細胞產(chǎn)生促炎癥因子，其增殖能力有限、端?？s短、抗凋亡增強、多變性減低。在發(fā)達國家如美國，65歲及以上老年人群因流感和肺炎導(dǎo)致的死亡率，位居所有死亡病因的第六。接種疫苗有可能降低感染風(fēng)險，但在老年人接種疫苗的保護作用往往較差。與年齡相關(guān)的初始T細胞的產(chǎn)出減少和功能缺陷干擾了對新抗原獲得性免疫反應(yīng)的啟動。有研究顯示CD28陰性效應(yīng)T細胞的積累與接種流感疫苗的低反應(yīng)性相關(guān)。在老年人群，接種流感疫苗的有效率僅為56%，這也許可以用老年免疫受損來解釋。1.2加速T細胞衰老的因素反復(fù)暴露于抗原直接使T細胞池變異，并且病原體可直接導(dǎo)致免疫衰老。很多病毒已開發(fā)各種策略，最終目的是與宿主共存，持續(xù)感染人類。巨細胞病毒(CMV)是一種普遍存在，遺傳學(xué)穩(wěn)定的皰疹病毒，其感染60—100%的人口,并終身持續(xù)。在免疫功能正常的宿主，初始感染及其潛伏期通常無癥狀。盡管在老年人中常常有潛伏病毒的激活，通過anti-CMV抗體增加和尿中病毒脫落可以提示，即使年齡非常大的老人仍然保持一種有效的CMV免疫監(jiān)視能力，因此不表現(xiàn)出臨床癥狀。在免疫缺陷的人,比如HIV血清陽性的個體或免疫抑制的移植受者，病毒和免疫系統(tǒng)之間的平衡被破壞，導(dǎo)致病毒激活和死亡率很高的一些相關(guān)疾病。在免疫功能正常的宿主，病毒持續(xù)存在會影響免疫系統(tǒng)，越來越多的研究證明慢性CMV感染會加速免疫系統(tǒng)的老化,并導(dǎo)致較高程度的慢性亞臨床炎癥。T細胞是控制病毒復(fù)制、傳播和起病所必需的。早期有數(shù)據(jù)報告在CMV血清陽性的個體，CD8+T細胞表面表型的改變與那些衰老相關(guān)的表型是非常相似的。CMV感染和老年化導(dǎo)致CD8+T細胞譜特征性改變，以及CD8+CD28—T效應(yīng)細胞的積累。已證實CMV—specificCD8+T效應(yīng)細胞會發(fā)生克隆性擴增，并影響對其他病原體的免疫應(yīng)答力。有很多病原體在首次感染人體后持續(xù)存在，與老人T細胞擴增最密切相關(guān)的病原體家族是皰疹病毒科，其中EBV和CMV,HSV為主要因素，而CMV因具有與T細胞老化相關(guān)的重要特征受到特別關(guān)注。目前對其他病毒如人類皰疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等對免疫衰老的影響所知甚少。有報道HIV感染會引起CMV類似的免疫系統(tǒng)改變。除這些潛在、慢性的病毒感染之外，其他慢性抗原刺激如腫瘤和同種(異體)抗原也會引起免疫早衰。在CMV血清陽性的老年人,高達25%的總CD8+T細胞群具有特異性CMV免疫優(yōu)勢抗原。其結(jié)果導(dǎo)致對EBV病毒的免疫力降低。2、獲得性免疫系統(tǒng)的老化—

BlymphocytesB細胞數(shù)量并不隨著年齡增長而減少，但其內(nèi)部組成成分發(fā)生一系列改變，和T細胞一樣，外周B細胞充滿大量接觸過抗原的記憶細胞，替代了初始B細胞。在老年人，CD27—的初始B細胞明顯減少。相反，記憶B細胞增多，對凋亡敏感性降低，特定的B細胞株克隆性增殖，這些增殖可能限制了B細胞譜系的多樣性，并對老年人免疫接種有干擾。盡管血清免疫球蛋白水平在老化過程中是穩(wěn)定的，但老人體內(nèi)產(chǎn)生的免疫球蛋白粘附力較低，這是由于其Ig亞型從IgG向IgM漂移所致。老年人的B細胞受到濾泡DC細胞的有效刺激只有年輕人的70%。老化的CD4T細胞IL—2產(chǎn)物和表面CD-40L減少，對B細胞的輔助效應(yīng)減弱，B細胞上共刺激分子CD40或CD27減少，使B細胞對抗原反應(yīng)性增殖、分化，以及免疫球蛋白產(chǎn)量和生發(fā)中心的形成降低。三、先天免疫系統(tǒng)的老化Agingoftheinnateimmunesystem先天免疫是宿主防御的第一線，也是對病原體產(chǎn)生繼發(fā)免疫的基礎(chǔ)。衰老通常與皮膚、肺、胃腸道的表皮屏障功能下降有關(guān)。使病原微生物能夠進入、侵犯粘膜組織,使老年人的先天免疫系統(tǒng)挑戰(zhàn)增加。除了吞噬細胞（中性粒細胞、單核細胞,巨噬細胞、DCs）和NKs，可溶性介質(zhì)如細胞因子、趨化因子、激素、和/或活性氧（氧自由基）也是先天免疫系統(tǒng)的重要成分。有報道老人血漿中IL—6,IL—1b,andtumornecrosisfactor-alpha(TNFa)水平升高，并且可能成為預(yù)測老殘、虛弱、死亡的指標。目前認為這些因子終生持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生一個被稱為“老年炎癥”亞臨床炎癥狀態(tài)。慢性炎癥支持老年相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，如骨質(zhì)疏松、神經(jīng)性退化和動脈粥樣硬化。

1、中性粒細胞—Neutrophils中性粒細胞是短命細胞，在宿主防御細菌和真菌感染、急性炎癥中發(fā)揮了重要的作用。外周血中性粒細胞沿著感染部位產(chǎn)生的趨化因子濃度梯度被招募，該過程包括向血管內(nèi)皮細胞黏附、然后移動至感染組織。GranulocytesNeutrophilsEosinophilsBasophils50%~70%1%~3%﹤1%血液中中性粒細胞和骨髓中前體粒細胞的數(shù)量在健康老年人群是完好的。在衰老過程中，趨化和粘連似乎均不受影響。但吞噬能力明顯降低。由于中性粒細胞對金黃色葡萄球菌的反應(yīng)性降低，因此老年人易感染金黃色葡萄球菌，銘記這點具有特別重要的臨床意義。有趣的是，老年人和年輕人對非調(diào)理靶細菌的吞噬能力相同。這提示先天識別細菌成分的受體，如脂多糖受體CD14不受老化影響。而老人中性粒細胞上Fcγ受體（CD16）的表達顯著降低，F(xiàn)c受體介導(dǎo)產(chǎn)生的過氧化物也顯著減少。老年人FC受體介導(dǎo)的過氧化物產(chǎn)物和吞噬能力的減低，提示Fc受體引發(fā)的功能反應(yīng)的降低對于老年中性粒細胞功能缺陷非常重要。2、巨噬細胞—Macrophages巨噬細胞功能也被稱為“病原感受器”，在啟動炎癥反應(yīng)、消除病原體，調(diào)控獲得性免疫反應(yīng)和修復(fù)受損的組織中發(fā)揮重??要作用。他們可以通過多種機制發(fā)揮作用，或直接清除入侵的病原體或腫瘤細胞，或釋放可以激活其他炎癥細胞的介質(zhì)如IL-1，腫瘤壞死因子等間接發(fā)揮作用。此外，它們能夠處理抗原，將抗原多肽提呈給T細胞。越來越多的研究證實，巨噬細胞功能隨著年齡的增長受損。老人和老年嚙齒動物巨噬細胞表達的MHCII類分子的水平降低。這可能會導(dǎo)致較差的CD4T細胞反應(yīng)。巨噬細胞吞噬能力也隨年齡增長減弱，并且與源自巨噬細胞的炎癥因子下降水平如MIP-1a,MIP-1b,MIP-2及eotaxin呈正相關(guān)。（嗜酸細胞活化趨化因子——eotaxin；MIP——巨嗜細胞炎性蛋白)3、單核細胞—Monocyte老年人外周血單核細胞的數(shù)量與年輕人相比無明顯差異。但是已有報道老年人骨髓中的巨噬細胞和前體巨噬細胞顯著下降。巨噬細胞可以通過由IFNγ誘導(dǎo)的“呼吸爆發(fā)”產(chǎn)物清除微生物。但有報道老年機體基于“呼吸爆發(fā)”產(chǎn)生的superoxideanion（超氧陰離子自由基）減少，細胞內(nèi)殺傷細菌能力下降，因此呼吸道感染期間延長。4、樹突狀細胞—DendriticcellsDC在連接先天和獲得性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。作為專職的抗原呈遞細胞，它們能夠捕捉和處理抗原，并分泌多種細胞因子，在啟動免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。DCs是如何受年齡影響目前還不清楚。體外產(chǎn)生的DCs，即來自老年人外周血單核細胞

的DCs（monocyte-deriveddentriticcells，單核細胞衍生的樹突狀細胞，MODCs），其分化和成熟功能是完好的。但老人MODCs與年輕人相比，對FITC標記的葡聚糖（FDP）攝取和吞噬凋亡細胞的能力均降低。由于吞噬凋亡細胞可產(chǎn)生抗炎癥效應(yīng)，因此吞噬能力下降可能導(dǎo)致某些老人處在前炎癥反應(yīng)狀態(tài)。Phosphoinositide3kinase(PI3K)——磷脂酰肌醇3激酶，在DCs的吞噬和遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。老人中其活性也降低。這些與年齡相關(guān)的微胞飲、吞噬和遷移功能的缺陷，會影響老人免疫力。鑒于此，對老人特別適用以DC為基礎(chǔ)的抗腫瘤免疫治療。4、天然殺傷細胞—

NaturalkillercellsNKcells是細胞毒細胞，它們主要在感染病毒細胞的MHC非限制性識別和抗腫瘤中發(fā)揮作用。NK細胞能夠通過釋放穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzymes）直接殺死細胞。不同于T細胞和B細胞，在老年人，NK細胞的絕對數(shù)是增加的。然而，NK細胞的細胞毒作用和IFNγ產(chǎn)物，如果以“每個細胞”來計算，在老年人是降低的。在衰老過程中，NK細胞的增殖，CD69的表達，以及由IL–2啟動的對耐NK細胞株的殺傷作用也下降。而NK細胞的其他功能，如TNF-a的產(chǎn)生