血液科化療患者真菌感染預(yù)防現(xiàn)狀與對(duì)策

我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌 風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略35家醫(yī)院參與的多中心、前瞻性觀察研究2011年1月-8月，共4192位患者，4889個(gè)化療療程納入研究Yuqian

Sun,et

al.Tumor

Biol.

(2015)

36:757–7671,697個(gè)化療療程(34.7%)出現(xiàn)粒缺，中位數(shù)為8天，其中486個(gè)(28.6%)化療療程粒缺時(shí)間>10天，294個(gè)(17.3%)化療療程粒缺時(shí)間>14天Yuqian

Sun,et

al.Tumor

Biol.

(2015)

36:757–7674889個(gè)化療療程中發(fā)生了407例（8.3%）侵襲性真菌

(IFI)，包括19例

(4.7

%)

確診IFI，84例(20.6%)疑診IFI和304例(74.7%)擬診IFI每個(gè)化療療程后的總 率(1.4%)會(huì)因確診IFI增加到11.7%，擬診IFI增加到8.2%Yuqian

Sun,et

al.Tumor

Biol.

(2015)

36:757–767?每個(gè)化療療程的確診/擬診IFI發(fā)生率為2.1%多因素統(tǒng)計(jì)分析顯示，當(dāng)符合下列條件時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)更高：MDS（4.94%），AHL（急性高白細(xì)胞白血?。?,4.76%)，AML(3.83%)，誘導(dǎo)化療(4.95%)包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導(dǎo)化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08)，

(OR=1.74)Yuqian

Sun,et

al.Tumor

Biol.

(2015)

36:757–767僅有827例(16.9%)接受預(yù)防治療，即便是高危的AML/MDS預(yù)防比例也偏低(29.3%/28.4%)接受預(yù)防的患者中有689例(83.3%)接受一級(jí)預(yù)防，138例(16.7%)接受二級(jí)預(yù)防，預(yù)防中位時(shí)間為11天真菌預(yù)防:yesvs.noOR值0.49P值0.0195

%

CI0.28，0.85預(yù)防性抗真菌治療是一個(gè)獨(dú)立的保護(hù)因素，但并不常用，甚至在高風(fēng)險(xiǎn)患者中也是Yuqian

Sun,et

al.Tumor

Biol.

(2015)

36:757–767我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌 風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略（嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)）

ANC＞1000/mm3（n

/N）

（16/3013）ANC=500-1000/mm3（11/210）ANC=100-500/mm3（22/558）ANC＜100/mm3（51/1075）發(fā)生IFD的概率（%）Li

Y,

et

al.

Tumour

Biol.

2014

Jun;35(6)5869-76.一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究，納入2011年1月至8月僅接受化療的血液

患者共4889例，探索粒缺與侵襲性真菌

之間的關(guān)系，粒細(xì)胞缺乏定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）＜1,500/mm3，研究顯示，當(dāng)ANC＜1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率則顯著增加（P

＜0.0001）。中性粒細(xì)胞減少是血液 患者發(fā)生IFD的重要當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）＞1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率為0.5%；而當(dāng)ANC＜1000/mm3時(shí)，發(fā)生IFD的概率則顯著增加P

＜

0.0001P

＜

0.0001P

＜

0.0001患者同時(shí)患有 或遺傳性免疫缺陷（如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷?。㎏urosawa

M,

Yonezumi

M,

Hashino

S

et

al.

Int

J

Hematol.

2012

Dec;96(6):748-57.中國侵襲性真菌 工作組.血液病/

患者侵襲性真菌病的

標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2013;8(52):704-709.IFD發(fā)生率（%）一項(xiàng)回顧性研究，入組2006-2008年2821例血液腫瘤患者，探究不同疾病和不同治療方法下，患者侵襲性真菌的發(fā)生率。血液科中AML/ALL患者IFD發(fā)生率為3%-4%，高于其他類型患者（n=497）（n=200）（n=284）（n=92）（n=1373）（n=375）風(fēng)險(xiǎn)因素近期發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/ul）并持續(xù)10天以上接受異 造血干細(xì)胞移植應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過3周（0.3mg/kg/d以上）（變應(yīng)性支氣管肺曲霉病除外）90天內(nèi)應(yīng)用過T細(xì)胞免疫抑制劑或核苷類似物侵襲性真菌 病史.實(shí)用內(nèi)科學(xué)

[M].第14版.

人民衛(wèi)生

.2013.下冊(cè).P2372.Hahn-Ast

C,

et

al.

J

Antimicrob

Chemother.2010

Apr;65(4)761-8.592位患者1,693個(gè)化療療程發(fā)生IFD的比例白血病細(xì)胞能抑制骨髓正常粒系祖細(xì)胞的生成，加上化療藥物對(duì)骨髓的毒性抑制，在誘導(dǎo)緩解期常發(fā)生顯著的粒細(xì)胞缺乏癥，極易并發(fā)真菌1德國波恩大學(xué)醫(yī)院醫(yī)院回顧性 了1995年-2006年所有接受化療的惡性血液病患者IFD的

和

率592位患者共計(jì)接受1693個(gè)化療療程，侵襲性真菌病（IFD）發(fā)生率為23.5%，占

1693個(gè)化療療程的8.8%Hahn-Ast

C,

et

al.JAntimicrob

Chemother.

2010

Apr;65(4)761-8.國內(nèi)CAESAR研究顯示：化療患者中病原菌以念珠菌為主1大部分念珠菌屬于內(nèi)源 染，即體內(nèi)定植的念珠菌因內(nèi)外環(huán)境改變和 免疫功能下降而轉(zhuǎn)為致病相，從而引起2曲霉主要是外源性（吸入為主）

，由空氣中吸入的曲霉孢子導(dǎo)致1.

中國侵襲性真菌工作組.中華內(nèi)科雜志2013;52(8):704-9.2.

.實(shí)用內(nèi)科學(xué)

[M].第14版.

人民衛(wèi)生

.2013.上冊(cè).P629-642.3.

Eggimann

P,et

al.Lancet

Infect

Dis.2003;3(11):685-702.分生孢子進(jìn)入上呼吸道后，可長期黏附和寄生于鼻腔、鼻咽和口咽部的黏膜上。當(dāng)鼻竇局部有慢性炎癥、外傷、鼻腔內(nèi)有病理性物潴留或鼻內(nèi)通氣受阻時(shí)，就可以發(fā)生各種曲霉病。2定植粘附于

粘膜表面侵入深部組織機(jī)體免疫功能低下，屏障防御機(jī)制被破壞，定植于機(jī)體淺表部位的念珠菌深部組織發(fā)生侵襲性念珠菌內(nèi)源外源性來源播散染：念珠菌

外源 染：曲霉菌內(nèi)源性來源定植，定義為以下任何一部位檢出真菌：口咽、糞便、泌尿系，且除外 癥狀。Winston

DJ,et

al.

Ann

InternMed.1993

Apr

1;118(7):495-503.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究，納入急性白血病患者共257例化療期間預(yù)防性應(yīng)用氟康唑直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)1000/mm3，維持至少7天，最 持時(shí)間為10周，比較兩組患者治療前后真菌定植情況對(duì)照組應(yīng)用安慰劑，比較兩組患者治療前后真菌定植情況，氟康唑預(yù)防組真菌定植顯著減少患者例數(shù)氟康唑安慰劑氟康唑安慰劑P

＜0.001P

＜0.001白念珠菌所有真菌Eur

JHaematol.

2008May;80(5):391-6.:10.1111/j.1600-0609.2008.01041.x.

Epub

2008

Jan23.1978-2004

1089位成人接受化療的急性白發(fā)生率顯著下降，氟康唑預(yù)防組非白念珠菌單中心研究，納入Helsinki大學(xué)血病患者結(jié)果：氟康唑預(yù)防組侵襲性念珠菌發(fā)生率未升高P

<

0.001一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，納入64個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分層評(píng)估不同抗真菌藥物預(yù)防治療的療效，其中氟康唑采用400mg/日劑量口服或靜脈給藥在與安慰劑/無預(yù)防治療/非系統(tǒng)性抗真菌治療對(duì)比的全因

率薈萃分析中，對(duì)總共氟康唑組1702例患者、對(duì)照組1669例患者進(jìn)行分析結(jié)果顯示：預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療在隨訪結(jié)束時(shí)顯著降低患者全因

率。Robenshtok

E,

etal.JClin

Oncol.2007

Dec1;25(34):5471-89.我國化療患者預(yù)防治療現(xiàn)狀化療患者真菌 風(fēng)險(xiǎn)探討化療患者預(yù)防治療策略中國侵襲性真菌 工作組.中華內(nèi)科雜志2013;52(8):704-9.Clinical

Infectious

Dieases

2009；48：503-35Biol

Blood

Marrow

Transplant

20

(2014)

1080-1088中國指南1IDSA2ECIL-53預(yù)防人群急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者化療后中性粒細(xì)胞減少患者，誘導(dǎo)化療期間白血病化療患者推薦藥物氟康唑50-400mg

qd伊曲康唑泊沙康唑200mg

tid氟康唑400

mgqd氟康唑(400mg

q24h)伊曲康唑口服液(2.5mg/kg,

q12h)泊沙康唑口服液（200mg

q8h）伏立康唑（200mg

q12h）中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：常見致病念珠菌對(duì)氟康唑保持高度敏感99.0%85.8%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%100.00%白念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌中國CHIFNET監(jiān)測(cè)97.7%88.4%中國CHIFNET監(jiān)測(cè)敏感率(%)*光滑念珠菌SDDMeng

Xiao,

et

al.J

Antimicrob

Chemother

2015;

70:

802–810n=1850

n=650

n=462因腎毒性停藥n=1294

n=1230

n=442因肝毒性停藥停藥率(%)1990-2002年期間，國外多項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示：氟康唑未發(fā)生因腎毒性而停藥的事件，因肝毒性而停藥的發(fā)生率僅為0.3%回顧總結(jié)和薈萃分析國外自1990年至2002年期間，主要常用抗真菌藥物治療侵襲性真菌病涉及9228例患者的54項(xiàng)研究中的不良事件的發(fā)生率。Girois

SB

etal.EurJ

ClinMicrobiol

InfectDis.2006;25:138-149.藥動(dòng)學(xué)