棘白菌素在ICU患者侵襲性念珠菌病治療中的定位

棘白菌素在ICU患者侵襲性念珠菌病治療中的定位1非粒缺成人患者侵襲性念珠菌感染指南-

EFISG/ESCMIDguidelines2012血培養(yǎng)酵母菌陽性(AII)或經(jīng)驗治療(CIIu)開始抗真菌治療Stronglyrecommended:棘白菌素(AI)Moderatelyrecommended:L-AMBor伏立康唑(BI)Marginallyrecommended:氟康唑orABLC(CI)Notrecommeded(D):AMB伊曲康唑泊沙康唑聯(lián)合治療

Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039u-uncontrolledtrials2非粒缺成人患者侵襲性念珠菌感染指南變遷:ESCMIDvsIDSAguidelineESCMID2012IDSA2009FluconazoleCIAIVoriconazoleBIAI(alternativeagent)Lip-AMBBIAI(alternativeagents)ConventionalAMBBDIAI(alternativeagent)EchinocandinsAIAI(formoderatelyseveretosevereillness&forpatientswithrecentazoleexposure)Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039CID2011:52（15February）e56-e933WhynotFluconazole？

優(yōu)勢劣勢便宜耐受性好C.parapsilosis

1.C.Krusei無活性

2.C.Glabrata低敏感3.耐藥4.對生物被膜活性低5.抑菌劑6.藥物藥物相互作用7.在1個RCT研究中，與阿尼芬凈相比處于劣勢(C.albicans)Whyechinocandins？Reasons抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)：非白念上升耐藥少生物被膜活性高5.在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.120394Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥5白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌葡萄牙念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌假熱帶念珠菌白色念珠菌屬非白色念珠菌屬曲霉屬廣譜體外抗真菌活性，覆蓋念珠菌和曲霉菌BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-364卡泊芬凈抗菌譜6Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥7時間：2009.11.1-2011.4.30，18個月期間共收集符合確診的侵襲性念珠菌感染306例。

306例確診ICI患者,95%患者以念珠菌血癥為唯一的診斷依據(jù)。致病菌株菌株數(shù)致病菌株菌株數(shù)近平滑念珠菌

48紅酵母菌

1熱帶念珠菌

45角膜念珠菌

1光滑念珠菌

41酵母菌屬

1法式念珠菌

15酵母樣真菌

1克柔念珠菌

8接合酵母菌

1季也蒙念珠菌

4鏈狀念珠菌

1其他念珠菌

3葡萄牙念珠菌

1希木龍念珠菌

3清酒念珠菌

1假絲酵母菌屬

2乳酒念珠菌

1解脂念珠菌

2埃切畢赤念珠菌

1阿薩絲孢念珠菌

1產(chǎn)朊念珠菌

1非白念>50%單純白念40.2%同時感染白念和非白念其他不詳非白念株菌的菌株數(shù)中國重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究---CHINASCAN

非白念株菌感染占半數(shù)以上Dataispublishing8念珠菌感染流行病學(xué)：CHIF-NET2009年-2010年，中國12家醫(yī)院，血液及無菌體液標(biāo)本，分離到814株酵母菌，其中念珠菌占90.5%，隱球菌7.7%，非念珠酵母菌1.7%J.Clin.Microbiol.doi:10.1128/JCM.01130-1234.6%21.1%15.5%11.3%2.2%1.5%4.7%7.7%1.7%菌株數(shù)9念珠菌血癥發(fā)生率與氟康唑在ICU的應(yīng)用StopflucoStopflucoBassettiMetal.JAntimicrobChemother2009:64:625-9.研究顯示：氟康唑停藥與非白念所致念珠菌血癥發(fā)生率的下降相關(guān)。10香港威爾士王子醫(yī)院ICU中8年的念珠菌血癥發(fā)病率YapHY.HongKongMedJ2009;15:255-61非白念珠菌感染的危險因素：

---非白念珠菌的增加可能與氟康唑使用有關(guān)11Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥12Pfalleretal.JCM2008;46:150.棘白菌素類藥物對念珠菌敏感性搜集1997-2007年全球91個醫(yī)療中心，5346株念珠菌，檢測其對棘白菌素的MIC值。藥物敏感性卡泊芬凈13氟康唑低敏感菌株P(guān)fallerMA,JCM,2010,48(4):1366–1377.伏立康唑?qū)τ诜颠蚰退幠钪榫徊婺退幩幬锩舾行赃蝾愃幬飳δ钪榫舾行怨饣疽裁煽巳崞匠＜俳z皺褶假絲挪威假絲解脂假絲涎沫假絲粗狀假絲博伊丁假絲郎比可假絲氟康唑-S68.773.5-22.649.941.966.267.123.850.00.0氟康唑-SDD15.615.1-24.28.317.45.38.614.3020.0氟康唑-R15.711.477.853.241.840.728.524.361.950.080.0ARTEMIS研究:全球200多家醫(yī)療中心參與的念株菌屬耐藥性監(jiān)測協(xié)作組。交叉耐藥率63.6%59.2%67.7%40.4%9.2%SDD%：8.4%21.7%15.3%20.4%11.3%中介率氟康唑耐藥菌株對伏立康唑交叉耐藥14卡泊芬凈對氟康唑耐藥念珠菌的活性：與唑類無交叉耐藥Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%0.120.250.512白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100藥物敏感性棘白菌素類藥物對念珠菌敏感性15Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥16念珠菌血癥導(dǎo)管管理念珠菌血癥中，強烈推薦移除靜脈導(dǎo)管。當(dāng)無法移除靜脈導(dǎo)管，則優(yōu)選兩性霉素B含脂制劑或一種棘白菌素類藥物?；颊呷巳褐委煾深A(yù)SoRQoE中心靜脈導(dǎo)管可移除移除留置導(dǎo)管（勿用導(dǎo)絲）AⅡr中心靜脈導(dǎo)管無法移除棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體BⅡr唑類、或兩性霉素B去氧膽酸鹽DⅡr干預(yù)治療旨在清除念珠菌血癥并改善生存率。-17-Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039r:隨機對照研究的Meta分析或系統(tǒng)回顧17導(dǎo)管相關(guān)感染據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)統(tǒng)計,ICU內(nèi)醫(yī)院獲得性感染中約20%為血流感染(BSI)，其中近87%與中心靜脈導(dǎo)管(CVC)有關(guān)血管內(nèi)導(dǎo)管分離出的病原體中白色念珠菌占第二位生物膜是一種附著于活組織或無活力組織的表面、由其自身產(chǎn)生的細胞外多聚基質(zhì)(ECM)包裹的有結(jié)構(gòu)的菌細胞群體真菌生物膜的存在對耐藥性產(chǎn)生影響世界臨床藥物,2011年,第07期中國真菌學(xué)雜志，2006年，第1卷，第五期VallésJ,etal.InfectDisClinNorthAm,2009,23:557-56918生物膜的形成Fivestagesofbiofilmdevelopment:(1)Initialattachment,(2)Irreversibleattachment,(3)MaturationI,(4)MaturationII,and(5)Dispersion.19生物被膜對念珠菌血癥預(yù)后的影響B(tài)iofilmforming(BF)ornon-biofilm-forming(NBF)Highlyactiveanti-biofilm(HAAB)ornon-HAABantifungaltherapyTumbarelloMetal.PLoSONE2012;7(3):e33705.doi:10.1371念珠菌生成的生物被膜對臨床預(yù)后產(chǎn)生不良影響。對產(chǎn)生生物被膜的患者采用HAAB藥物治療能獲得更好的預(yù)后。20KuhnetalAAC200246:1773L-AMBL-AMB抗真菌藥物對生物被膜的活性XTTActivity不同濃度的FLC,AMB,Casp,andABLC對

C.albicans(strainM61)生物被膜的抑菌活性(用XTT標(biāo)記)。傳統(tǒng)藥物(FLCandAMB)與新型藥物(CaspandABLC)抗生物被膜活性存在較大差異。KuhnetalAAC200246:177321抗真菌藥物對念珠菌生物膜的活性本研究通過模擬體內(nèi)環(huán)境的流動生物膜模型系統(tǒng)，觀察含有抗真菌藥物的流體介質(zhì)對白念珠菌生物膜釋放真菌細胞的抑制作用。AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3591-3.設(shè)定空白對照組擴散水平為100%，1024ug/ml氟康唑作用1h后，生物膜擴散的抑制率只有20%；16ug/ml兩性霉素B作用1h后，生物膜擴散的抑制率可達70%；0.25ug/ml卡泊芬凈作用1h后，生物膜擴散的抑制率達到80%。22抗真菌藥物對生物被膜釋放菌體的活性只有卡泊芬凈在0.125和0.25ug/ml時，治療12h和24h后，大多數(shù)生物膜釋放的念珠菌（>80%）喪失活性無活性細胞比例體外模擬生理血流動態(tài)情況下，不同藥物（氟康唑,AmB,卡泊芬凈）對生物膜釋放的念珠菌的清除活性AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3591-3.23ActivityofEchinocandinsAgainstBiofilmsMicafunginandcaspofunginactivityagainstintermediate&mature-phasebiofilmsofCandidaalbicansCaspofungin(2mg/l)Micafungin(5mg/l)5doldbiofilm12holdbiofilmCateauE,etal.JAntimicrobChemother2008;62:153–5CTLAnidulafunginFluconazoleCatheterselectronmicroscopyWhyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥25卡泊芬凈作為一線治療（n＝73）氟康唑作為一線治療*（n＝96）P值總有效率（%）79.561.50.018達到臨床穩(wěn)定的患者比例（%）71.256.30.046菌株分離后的住院天數(shù)（天）15

（9~26.5）23（12~31.5）0.021*氟康唑作為一線治療，然后切換為卡泊芬凈治療一線選擇卡泊芬凈的益處優(yōu)于一線選擇氟康唑HsuDI,NguyenM,NguyenL,etal.JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-70.在菌株分離后早期啟用卡泊芬凈作為一線治療，與先以氟康唑治療而后切換為卡泊芬凈治療相比，總有效率更高、達到臨床穩(wěn)定的患者比例更多和菌株分離后的住院天數(shù)更短。26卡泊芬凈一線治療總體有效率更高與先用氟康唑而后改用卡泊芬凈（DI）的患者相比，將卡泊芬凈用作一線（EI）治療患者的總體有效率更高。59/9658/73P＝0.018HsuDI,NguyenM,NguyenL,etal.JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-70.總有效率（%）27卡泊芬凈早期治療的患者臨床穩(wěn)定比例更高HsuDI,NguyenM,NguyenL,etal.JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-70.EI組最終達臨床穩(wěn)定的患者比例明顯高于DI組。EI組從第三天開始達臨床穩(wěn)定的患者比例較DI組增多。28卡泊芬凈早期治療可明顯縮短病程P＝0.021臨床穩(wěn)定的患者比例（%）n＝73n＝96住院時間（天）P＝0.046（12~31.5）（9~26.5）n＝73n＝96平均住院時間臨床穩(wěn)定比例HsuDI,NguyenM,NguyenL,etal.JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-70.29Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥30殺菌劑or抑菌劑抗真菌藥物抗真菌效果念珠菌曲霉AmB殺菌劑殺菌劑氟康唑抑菌劑不覆蓋伏立康唑抑菌劑殺菌劑棘白菌素殺菌劑抑菌劑1.ExpertOpin.Pharmacother.(2008)9(6):927-935.2.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:805–812.31電鏡照片：白色念珠菌暴露于(A)對照；(B)卡泊芬凈，濃度=80%MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100%MIC。比例尺為1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80體外試驗顯示卡泊芬凈對念珠菌有明確的殺傷作用ABC32Echinocandins-

MainPharmacokineticParametersinAdultsCaspofunginMicafunginAnidulafunginCmax(mg/l)[50mgsingledose]7.644.952.07–3.5t?(h)9–1111–1724–26AUC(mg·h/l)87.9–114.8111.344.4–53Vd(l/kg)0.140.22–0.240.5ClT(ml/h/kg)0.150.1850.26Fractionexcretedunchangedinurine(%)1.40.7<1ChenSCAetal.,Drugs,2011Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥34藥物安全性MayoClinProc.2011;86(8):805-817藥物安全性包括：藥物不良反應(yīng)，副作用，藥物相互作用35

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–2419抗真菌藥物安全性比較1989--2009年，共39個研究，共涉及8745患者Meta分析由于不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為伊曲康唑和AmB制劑，比例最低為氟康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈。TreatmentdiscontinuationduetoAE13.418.82.29.53.83.6%藥物安全性36

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39個研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為及伊曲康唑和米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈、AmB制劑和氟康唑Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=Notavailable抗真菌藥物安全性比較藥物安全性37Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥38唑類藥物與其他藥物的藥物相互作用免疫抑制劑增加所有免疫抑制劑血中暴露，需嚴密監(jiān)測免疫抑制劑的毒副反應(yīng)并減量或避免合用糖皮質(zhì)激素增加糖皮質(zhì)激素血中暴露，與庫欣綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生有關(guān)化療藥增加化療藥血中暴露，避免長春新堿和伊曲康唑同時給藥，蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療結(jié)束24h后，才開始唑類治療心血管藥物增加心血管藥物血中暴露，伊曲康唑禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止與伊曲康唑,伏立康唑合用胃腸藥與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑具有相互作用。避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時給藥，奧美拉唑劑量減半抗組胺藥增加抗組胺藥血中暴露，禁止與特非拉定，阿司咪唑等合用單克隆抗體減低CD20單抗的腫瘤殺傷作用氟喹諾酮抗生素延長QT間期風(fēng)險，尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）風(fēng)險鎮(zhèn)定劑抑制苯二氮卓類代謝，導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。需降低鎮(zhèn)定劑用量，伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用利福霉素極大降低唑類藥物的血中暴露DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.藥物-藥物相互作用39AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation.

JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素類藥物與其他藥物的藥物相互作用藥物卡泊芬凈米卡芬凈環(huán)孢霉素↑卡泊芬凈AUC(35%)↓16%環(huán)孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);無西羅莫司Nodata↑西羅莫司AUC(21%)硝苯地平Nodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)利福平↓卡泊芬凈穩(wěn)態(tài)血藥濃度無藥物-藥物相互作用40Whyechinocandins？抗菌譜廣當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)耐藥少生物被膜活性高在1個RCT研究中優(yōu)于氟康唑殺菌劑安全性好藥物藥物相互作用少特殊人群用藥41血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調(diào)整藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－