新藥研究與開發(fā)課件

ALIMTA制藥工程(gōngchéng)第一頁，共二十頁。1新藥研究與開發(fā)第二頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)美國(MěIɡUó)ELILILLY公司Alimta是第一種獲準(zhǔn)用于治療(zhìliáo)局部晚期型或轉(zhuǎn)移性NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的維持療法藥物。即可以作為維持療法用于晚期肺癌患者。即可以作為(zuòwéi)維持療法用于晚期肺癌患者。商品名：ALIMTA中文：力比泰通用名：注射用培美曲塞英文名：PemetrexeddisodiumforInjection第三頁，共二十頁。3新藥研究與開發(fā)第四頁，共二十頁。4新藥研究與開發(fā)培美曲塞發(fā)展(FāZHǎN)歷程2004年2月，美國FDA批準(zhǔn)，培美曲塞首個適應(yīng)癥聯(lián)合(liánhé)順鉑治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療。2004年8月，美國FDA批準(zhǔn)，培美曲塞第二個適應(yīng)癥——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療。2008年9月，美國FDA和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。2009年，美國FDA批準(zhǔn)和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的維持治療。第五頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：2004年，惡性胸膜間皮瘤；2008年，非小細(xì)胞肺癌；2009年，非小細(xì)胞肺癌的長期治療；2004年Alimta剛剛獲得批準(zhǔn)時，其主要針對(zhēnduì)是間皮瘤的治療。這是一種與石棉接觸過多會導(dǎo)致的惡性疾病。但是對于雄心勃勃的制藥公司來說，對于這一罕見疾病的治療顯然是不夠的。肺癌是美國第三普遍的癌癥，僅次于乳腺癌和前列腺癌。在2008年Alimta被批準(zhǔn)應(yīng)用于肺癌的治療后，市場得以極大的擴(kuò)展。從那時起，Alimta的銷售額持續(xù)增長，2011年達(dá)到的10.4億美金比2010年增長了5%，但禮來公司顯然希望Alimta為其帶來更大的利潤。禮來公司一直在嘗試使用Alimta結(jié)合其他癌癥療法治療各種癌癥，但是這些研究多以失敗告終。2010年，在頭部和頸部癌癥的實(shí)驗(yàn)中Alimta在臨床三期階段宣告失敗。2009年，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于某些肺癌的維持治療。6第六頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)第七頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)8培美曲塞化學(xué)(HUàXUé)結(jié)構(gòu)

一種新的、多靶點(diǎn)抗葉酸制劑。通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制(fùzhì)，從而抑制腫瘤生長。第八頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)上面是兩個分子的2維結(jié)構(gòu)。左邊表示(biǎoshì)的是抗癌藥物

Alimta（力比泰），右邊表示的是葉酸（維生素B9），兩者結(jié)構(gòu)非常相似。葉酸的一個重要生理功能是參與體內(nèi)核苷酸的合成，而核苷酸是組成DNA的基本單位。由于結(jié)構(gòu)的相似性，Alimta對核苷酸合成有關(guān)的3個酶具有抑制作用，從而起到抗癌的效果。這種藥物設(shè)計(jì)思路被廣泛利用，尤其是在與疾病相關(guān)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)被解析出來之后，設(shè)計(jì)出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的結(jié)構(gòu)，而一些細(xì)微的差別就可以確保干擾那個生物通道的平衡從而達(dá)到治療的效果。不過，最后是否能成為藥物還要考慮很多其它因素，如溶解性，吸收率，體內(nèi)體外的穩(wěn)定性，毒副作用等等。顯然，對于抗癌藥物來說，其毒副作用可以放寬一點(diǎn)。第九頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)研發(fā)(YáNFā)背景Alimta是普林斯頓大學(xué)化學(xué)系教授

EdwardC.Taylor

和禮來公司（EliLilly）合作(hézuò)研發(fā)出來的，被美國FDA批準(zhǔn)作為惡性胸膜間皮瘤的一線藥物和非小細(xì)胞肺癌一線和二線標(biāo)準(zhǔn)用藥，2005年在中國上市。石全（ChuanJoeShih）博士泰勒HomerPearce

第十頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)藥理作用藥理作用：培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制(fùzhì)，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。11第十一頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)藥代動力學(xué)培美曲塞藥代動力學(xué)評價在426例多種腫瘤類型的患者(huànzhě)中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐清除率是90mL/min)，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)。培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能影響。12第十二頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)ALIMTA合成(HéCHéNG)第十三頁，共二十頁。13新藥研究與開發(fā)第十四頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)2014年市場(SHìCHǎNG)情況第十五頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)2015年1-3季度(JìDù)第十六頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)世界肺癌(FèIáI)大會（WCLC）第十七頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)第十六屆世界肺癌大會（WCLC）已于2015年9月6日如期舉行。作為肺癌領(lǐng)域最大的國際會議之一，WCLC云集了世界范圍內(nèi)的優(yōu)秀臨床醫(yī)生和科學(xué)研究者，一起于為期4天的會議中探討和交流領(lǐng)域內(nèi)的最新研究進(jìn)展。當(dāng)?shù)貢r間9月8日，吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授發(fā)表了［吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR（表皮生長因子）突變的東亞晚期NSCLC患者(huànzhě)的開放性、Ⅱ期研究］的口頭報告。此項(xiàng)研究（暨JMIT研究）是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放、平行對照的II期研究，以EGFR活化突變的東亞人群為研究對象。第十八頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)19謝謝(xièxie)第十九頁，共二十頁。新藥研究與開發(fā)內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)Alimta。2004年8月，美國FDA批準(zhǔn)，培美曲塞第二個適應(yīng)癥——非小細(xì)