慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的研究進展

慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的研究進展〔〕:

摘要：近年來，隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素的反復(fù)應(yīng)用，慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕患者合并侵襲性肺曲霉菌病〔IPA〕的報道逐年增加。由于COPD患者合并IPA的臨床病癥不典型，及時診斷較困難，導(dǎo)致該疾病在臨床上常因延誤診治使其預(yù)后較差。本文主要就COPD患者合并IPA診治方法的近期進展做一綜述，以期進步COPD合并IPA的早期診斷率，從而降低死亡率、改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；侵襲性肺曲霉菌??；危險因素；輔助檢查

本文引用格式：張雪燕,王鍵瑋,喻昌利.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的研究進展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(66):59-61.

0背景

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病。侵襲性肺曲霉菌病(Invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)是由真菌菌絲侵入支氣管壁和伴發(fā)小動脈而引發(fā)的一種侵襲性疾病，是一種高發(fā)病率、高死亡率的診斷和治療難題，常見于免疫功能低下的患者。近年來，在COPD背景下報道的IPA發(fā)病率逐年增加。COPD患者的IPA及時診斷較困難，導(dǎo)致該疾病在臨床上常因延誤診治使其預(yù)后較差。本文通過整理國內(nèi)外COPD合并IPA相關(guān)文獻，對其病原學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療的最新研究進展進展整理，以加深對COPD合并IPA的認識。

1COPD繼發(fā)IPA的病原學(xué)特征及分類

大多數(shù)IPA由曲霉菌屬引起，曲霉菌是一種廣泛存在于土壤、水、食物和空氣中的環(huán)境真菌，可引起人類廣泛的感染。目前有250多種曲霉菌，但據(jù)認為只有不到40種會導(dǎo)致人類感染【1】,人體普遍通過吸入曲霉菌分生孢子而暴露。煙曲霉是最常見的菌種，也是引起嚴重侵襲性疾病的最常見原因〔約占80%-90%〕，人類經(jīng)常接觸它【2】。在安康的寄主體內(nèi)，分生孢子通過免疫防御被迅速從肺部去除【3】，然而，在一些免疫功能低下的患者，如COPD、肺部有空洞或哮喘患者中，煙曲霉可逃避宿主免疫反響，定植或侵入氣道導(dǎo)致疾病【4】。

IPA分為兩大類：氣道侵襲性曲霉菌病和血管侵襲性曲霉菌病。氣道侵襲性曲霉菌病占侵襲性曲霉菌病的15%-30%，其特征是支氣管【5】基底膜深部存在曲霉菌；血管侵襲性曲霉菌病血管浸潤形態(tài)的組織學(xué)特征是真菌菌絲【5】侵入和阻塞中小型肺動脈。

2COPD繼發(fā)IPA的危險因素

這種時機性疾病主要發(fā)生在免疫功能低下的宿主中，如血液惡性腫瘤、異體骨髓移植、實體器官移植和晚期HIV感染等。除了這些高危人群外，許多IPA病例在非傳統(tǒng)宿主中也有報道，尤其是COPD患者【6】。近年來，在COPD患者中發(fā)生曲霉菌感染的報道逐年增加【7】，COPD合并曲霉菌感染的死亡率可達72%-95%。COPD患者氣道真菌定植與肺功能惡化相關(guān)[8]，同時COPD患者多數(shù)有吸煙史，因吸煙引起的肺上皮構(gòu)造改變可促進病原菌粘附[9]。綜合相關(guān)研究結(jié)果，COPD繼發(fā)IPA的綜合因素包括:(a)長期或反復(fù)使用類固醇激素；(b)頻繁的住院和廣譜抗生素的應(yīng)用,有利于真菌病原體的定植；(c)肺架構(gòu)中的構(gòu)造變化與纖毛去除才能下降；(d)并存狀況如糖尿病或營養(yǎng)不良[10]等。

3COPD繼發(fā)IPA的臨床表現(xiàn)

COPD繼發(fā)IPA的臨床表現(xiàn)是非特異的，典型病癥包括發(fā)熱、胸痛、呼吸短促、咳嗽或咯血等，病癥因免疫狀況而有顯著差異。相關(guān)研究顯示，在IPA中性粒細胞缺乏癥患者中，發(fā)熱、胸痛、咳嗽的發(fā)生率分別為95%、67%、33%；IPA非中性粒細胞缺乏癥患者發(fā)熱、胸痛、咳嗽的發(fā)生率分別為70%、28%、11%[11]。有趣的是，與非中性粒細胞減少癥患者相比，中性粒細胞減少癥患者的咯血發(fā)生率可能并不高[11]。

4COPD繼發(fā)IPA的輔助檢查

4.1實驗室檢查

4.1.1半乳甘露聚糖檢測

半乳甘露聚糖(GM)是曲霉菌細胞壁的一種多糖成分，由生長的菌絲和萌發(fā)的孢子/分生孢子[12]釋放。侵襲性曲霉菌病患者的外周血(血清和血漿)、肺泡灌洗液〔BALF〕、尿液、腦脊液或胸膜液中均可檢測到GM[13]。因此，BALF的GM檢測已成為診斷IPA的標(biāo)準(zhǔn)[12]。此外，血清GM也被認為是侵襲性曲霉菌病治療分層和預(yù)后預(yù)測的一個有前景的標(biāo)志物[14]。由于可能會出現(xiàn)假陽性結(jié)果，因此必須考慮諸如結(jié)合用藥、潛在疾病、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床病癥等因素，以正確預(yù)測GM程度。

4.1.2聚合酶鏈反響(PCR)

聚合酶鏈反響(PCR)自上世紀90年代以來已用于IPA的診斷。但該測試既不能確認也不能排除高?；颊叩腎PA診斷。與單純PCR相比，將PCR與另一種生物標(biāo)志物結(jié)合使用，可以進步靈敏度或特異性。相關(guān)研究說明，BALF的PCR與GM相結(jié)合，其總靈敏度為97%，特異性為89%[15]。因此，PCR和來自BALF的GM的結(jié)合似乎在不犧牲特異性的情況下增加了對IPA診斷的靈敏度，這為更快速地診斷侵襲性曲霉菌病提供了另一個潛在優(yōu)勢[16]。

4.1.31,3-beta;-d-葡聚糖(BDG)

1,3-beta;-d-葡聚糖(BDG)是包括曲霉菌在內(nèi)的大多數(shù)致病真菌細胞壁的組成成分，可作為侵襲性曲霉菌病的非特異性標(biāo)志物[17]。但其特異性較低，在念珠菌或肺囊蟲定植時也可呈陽性[18]。重要的是，腸道微生物易位可能導(dǎo)致BDG檢測結(jié)果陽性，因此在解釋BDG檢測結(jié)果陽性時，應(yīng)考慮患者的潛在病情、近期手術(shù)和粘膜炎的存在[17]。

4.1.4Point-ofcaretesting〔POC〕

近年來侵襲性曲霉菌病的Point-of-care(POC)診斷引起了相關(guān)學(xué)者的極大興趣[19]。目前，市面上有兩種側(cè)流式裝置試驗(LFD)可以用于POC診斷：新形成的ce標(biāo)記的曲霉菌特異性LFD通過jf5單克隆抗體檢測曲霉菌在活潑生長過程中分泌的細胞外甘露醇蛋白抗原[20]。該測試已被證明具有良好的性能，尤其是在BALF中[20]；目前第二種針對IPA的POC測試，半乳甘露曲霉側(cè)流實驗檢測半乳甘露聚糖的方法被開發(fā)出來，并進展了ce標(biāo)記[21]，進一步明確POC對IPA的診斷。在不久的將來，可能會有第三種POC檢測方法可用，即使用半乳糖呋喃糖特異性單克隆抗體(mAb476)的側(cè)流試紙法，該測試已在人類尿液樣本中顯示出良好的性能，目前正在等待外部驗證[22]。

4.1.5TAFC測試

為了獲得生長所需的鐵并抑制宿主對鐵的限制，曲霉菌分泌低分子質(zhì)量的鐵螯合劑，即所謂的鐵團[23]。煙曲霉分泌最多的鐵孢子是三乙酰基褐藻堿C(TAFC)[23]。TAFC在血液中半衰期短，在感染部位積累，并以完好的[12]形式由腎臟迅速排泄。在BALF中，TAFC被證明是IPA的獨立生物標(biāo)志物，當(dāng)結(jié)合使用時，可以進步BALFGM檢測侵襲性曲霉菌病的性能[24]。在尿液中，TAFC歸一化為尿肌酐，顯示出與報道的血清和BALF中GM測定相似的敏感性和特異性，這為進一步探究這種有前景的生物標(biāo)志物[25]提供了根據(jù)。

4.1.6細胞因子檢測

曲霉菌感染會導(dǎo)致幾種細胞因子程度升高，尤其是IL-8,IPA患者的血液和BALF中可檢測到IL-8[26]。近年來，高血清IL-8程度(>300pg/mL)已被證明對侵襲性曲霉菌[20]具有高度特異性。此外，當(dāng)結(jié)合BALFPCR時，血清IL-8對IPA也具有高度特異性。

4.1.7其他生物標(biāo)記物和測試

其他真菌學(xué)檢測侵襲性曲霉菌的方法為檢測呼出空氣中的揮發(fā)性有機化合物，這可能需要依靠檢測真菌次生代謝產(chǎn)物的特征來診斷[27]。另一種血液生物標(biāo)志物是雙(甲基硫)膠質(zhì)毒素。雙(甲硫基)膠質(zhì)毒素是膠質(zhì)毒素的非活性衍生物，是一種真菌次生代謝產(chǎn)物，因其具有較高的生物活性而引起專家極大的興趣[28]。這兩種方法在進入臨床常規(guī)測試之前都需要外部驗證。

4.1.8微生物檢查

鏡檢和培養(yǎng)是診斷IPA的根底，但許多IPA患者的培養(yǎng)呈陰性。鏡檢和培養(yǎng)(包括痰液和BALF)的陽性預(yù)測值(PPV)取決于宿主因素。痰液留取方便、送檢迅速，所有痰液曲霉培養(yǎng)陽性的患者僅有10%被診斷為IPA，另外，需要注意的是，痰培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者也不能完全除外IPA。纖維支氣管鏡檢查是針對高度疑似IPA患者的一個平安有效的檢查，方便獲得下呼吸道標(biāo)本進展真菌培養(yǎng)，但是對于晚期COPD患者，由于肺功能差，故不適宜行支氣管鏡檢查。

4.2影像學(xué)檢查

IPA放射學(xué)的發(fā)現(xiàn)是可變的，并且隨著宿主因素的不同而有顯著的不同。胸部計算機斷層掃描(CT)是診斷IPA的經(jīng)典影像學(xué)方法。在典型的中性粒細胞減少患者中，血管浸潤性形態(tài)的組織學(xué)特征是真菌菌絲[29]侵入和阻塞中小型肺動脈。典型的CT表現(xiàn)[29]為大結(jié)節(jié)，周圍有磨砂玻璃衰減，稱為暈征，反映血管侵入和出血進入周圍真菌感染的區(qū)域。隨著中性粒細胞減少癥的緩解，結(jié)節(jié)內(nèi)或?qū)嵶儍?nèi)的空化常常同時發(fā)生。在這個晚期，壞死的肺碎片從鄰近的肺本質(zhì)別離，形成一個類似于曲霉菌瘤的氣月牙征。盡管暈輪征和空氣新月征是典型的IPA成像標(biāo)志，但其均發(fā)生在小于10%的中性粒細胞減少癥患者中，很少發(fā)生在非中性粒細胞減少癥患者[30]中。

一種有趣的IPA診斷新形式是抗體引導(dǎo)PET/MRI(免疫PET/MRI)。給予64-Cu-DOTA標(biāo)記的單克隆抗體mJF5給感染煙曲霉的嗜中性粒細胞小鼠，結(jié)合PET掃描可以定位感染的肺組織，可以區(qū)分曲霉與病原菌，可以區(qū)分曲霉誘導(dǎo)的炎癥與無菌炎癥。用另一個單克隆抗體(mAb)成像，熒光團(DyLight650)標(biāo)記的mAb，顯示侵襲性菌絲的定位。但目前尚不清楚免疫PET/MRI在免疫才能強的患者、肺外IA患者和壞死組織[31]患者中的工作效果如何。因此，免疫PET/MRI的將來研究是必要的。

4.3組織活檢

肺組織組織病理學(xué)檢查與陽性培養(yǎng)是診斷IPA[8]的金標(biāo)準(zhǔn)。肺組織活檢發(fā)現(xiàn)分支的鋒利菌絲連同標(biāo)本曲霉培養(yǎng)陽性是IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時，組織活檢也能鑒別診斷其他肺部疾病，如細菌感染、腫瘤等。但組織活檢為有創(chuàng)性操作，通常會受到患者病情的限制。

5COPD繼發(fā)IPA的治療

5.1治療藥物

5.1.1兩性霉素B

兩性霉素B(AmB)是一種多烯類抗真菌藥，與麥角甾醇結(jié)合在真菌膜上形成小孔，導(dǎo)致細胞死亡。它被用于侵襲性曲霉菌病、粘液菌病、隱球菌腦膜炎和侵襲性念珠菌病的治療。AmB的不良反響包括發(fā)熱、腎毒性、低鉀血癥、鎂消耗和過敏反響[32]。承受AmB治療的患者中，有很大一局部經(jīng)歷了輸液相關(guān)反響或腎毒性。然而，Amb相關(guān)的腎毒性通常是可逆的，停藥后腎功能恢復(fù)正常。通過改變劑型可大大降低AmB的不良反響，有幾種脂質(zhì)配方可供選擇：AmB脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC)、脂質(zhì)體AmB(L-AmB)、AmB膠體分散體(ABCD)。在脂質(zhì)制劑中，因為與脂質(zhì)的復(fù)合物使AmB穩(wěn)定在自締合狀態(tài)[33]，故AmB無法與人細胞膜的膽固醇互相作用，從而減少了其不良反響。

5.1.2三唑類

目前臨床上用于治療曲霉菌感染的三唑類抗生素包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、異丙康唑、拉韋康唑、阿耳巴康唑。麥角甾醇對膜流動性和不對稱的生物調(diào)節(jié)活性決定了真菌細胞膜的完好性，唑類利用三唑環(huán)上氮原子與P450〔CYP450〕蛋白發(fā)生作用，從而抑制14alpha;-羊毛甾醇脫甲基,導(dǎo)致甲基化固醇的交換膜和麥角固醇的損耗,使真菌細胞膜的合成受阻，浸透性增加，最終導(dǎo)致真菌細胞溶解死亡。伏立康唑是治療曲霉病、絲孢菌病、鐮刀菌病和假絲酵母菌病的首選藥物，口服具有良好的生物利用度。伏立康唑的不良反響包括視覺障礙、肝功能受損、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、幻視、幻聽、心率失常及呼吸紊亂等。多項研究說明，伏立康唑的治療效果及不良反響的發(fā)生與藥物血藥濃度、患者性別、年齡等多種因素有關(guān)。伏立康唑經(jīng)肝臟代謝，在成人中呈非線性藥動學(xué)特征，伏立康唑以CYP2C19途徑為主，CYP2C19等位基因的多態(tài)性導(dǎo)致了人群中伏立康唑代謝快慢的差異，從而導(dǎo)致血藥濃度的顯著變異[34]。研究說明[35]當(dāng)血藥濃度大于5.5mg/mL時，容易發(fā)生不良反響，故其血藥濃度的監(jiān)測較為重要。

5.1.3棘白菌素類

棘白菌素類〔echinocandins〕藥物是一類比擬新穎的抗真菌藥，包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。其作用機理是通過非競爭性的抑制1,3-葡聚糖合酶干擾細胞壁生物合成。此類藥物口服的生物利用度低，目前臨床均為靜脈給藥，藥物很少透過血腦屏障。由于哺乳動物細胞內(nèi)不存在〔1，3〕-beta;-D葡聚糖合成酶，故該類藥物不良反響較少，一般僅有頭痛、靜脈炎、惡心、嘔吐等不良反響。

5.1.4治療侵襲性曲霉病的新藥物

目前有許多治療曲霉菌病的有希望的新療法正在開發(fā)中。1〕一種新的棘白菌素CD101作為一種每周一次的劑量選擇，用于預(yù)防和治療包括侵襲性曲霉菌在內(nèi)的在內(nèi)的一些侵襲性真菌感染[36]。2〕E1210(Eisai公司，東京，日本)正在研究一種新的藥物，其目的是破壞細胞壁中的糖基磷脂酰肌醇(GP1)蛋白，從而抑制真菌生長[37]。3〕ASP2397(美國加利福尼亞州圣地亞哥Vical公司)是一種新型的抑制鋁鐵螯合作用的藥物，在針對曲霉菌的I期臨床試驗中顯示了良好的前景[38]。

5.2支原體病毒治療侵襲性曲霉菌病

隨著目前對使用噬菌體治療細菌感染的興趣重燃，研究支原體病毒作為侵襲性曲霉菌病的新治療方案是順理成章的下一步。與細菌中的噬菌體相似，真菌中也發(fā)現(xiàn)了支原體病毒，有研究利用Cryphonectriahypovirus1(cv-1)對歐洲板栗枯萎病進展了有效的疾病控制[39],說明支原體病毒也可用于治療干預(yù)，因此支原體病毒治療侵襲性曲霉菌病將來有可能作為對抗侵襲性肺曲菌病的另一種策略。

5.3外科手術(shù)治療

對于大咯血、病灶局限的肺曲霉病患者可考慮行手術(shù)治療。除此之外，手術(shù)切除還需要綜合考慮患者的免疫狀態(tài)、是否為單發(fā)病灶、手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)的風(fēng)險。

6總結(jié)

當(dāng)前COPD合并IPA的臨床診治仍存在許多難題，雖然曲霉病的早期診斷雖然已有一些進展，但應(yīng)用價值仍然非常有限。因此在臨床中，對于高度疑心IPA的COPD患者應(yīng)盡可能采用多種實驗室檢查方法來輔助診斷，另外，仍需更多研究致力于曲霉病的早期診斷及治療，以指導(dǎo)臨床及時進展干預(yù)，從而降低死亡率、改善預(yù)后。

參考文獻

【1】GeiserDM,ClemonsKV,BakerSE,etal.SexualstructuresinAspergillus:morphology,importanceandgenomics[J].MedicalMycology,2022,47(1):S21-6.

【2】HohlTM,FeldmesserM.Aspergillusfumigatus:PrinciplesofPathogenesisandHostDefense[J].EukaryoticCell,2022,6(11):1953-1963.

【3】HohlTM,FeldmesserM.Aspergillusfumigatus:principlesofpathogenesisandhostdefense[J].EukaryoticCell,2022,6(11):1953-1963.

【4】KosmidisC,DenningDW.Republished:Theclinicalspectrumofpulmonaryaspergillosis[J].Thorax,2022,70(3).

【5】LoganPM,PrimackSL,MillerRR,etal.Invasiveaspergillosisoftheairways:radiographic,CT,andpathologicfindings[J].Radiology,1994,193(2):383-388.

【6】GuineaJ,Torres-NarbonaM,P.Gijoacute;n,etal.Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoute[J].ClinicalMicrobiologyInfection,2022,16(7):0-0.

【7】汪偉偉,孫嵐,俞康.血清GM檢測對慢阻肺患者侵襲性肺曲霉感染的診斷價值[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2022,40(11).

[8]BafadhelM,MckennaS,AgbetileJ,etal.AspergillusfumigatusduringstablestateandexacerbationsofCOPD[J].EuropeanRespiratoryJournal,2022,43(1):64-71.

[9]StephanieE,KatrienL,KristinaV,etal.AspergillusfumigatusDetectionandRiskFactorsinPatientswithCOPD-BronchiectasisOverlap[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2022,19(2):523-.

[10]PatelDA,GaoX,StephensJM,etal.UShospitaldatabaseanalysisofinvasiveaspergillosisinthechronicobstructivepulmonarydiseasenon-traditionalhost[J].JournalofMedicalEconomics,2022,14(2):227-237.

[11]parisonofEpidemiological,Clinical,andBiologicalFeaturesofInvasiveAspergillosisinNeutropenicandNonneutropenicPatients:A6‐YearSurvey[J].ClinicalInfectiousDiseases,2022,43(5):577-584.

[12]SvenH,JuergenP,SusanneE,etal.Diagnosisofinvasiveaspergillosisinhematologicalmalignancypatients:Performanceofcytokines,Asp,LFD,and,Aspergillus,PCRinsamedaybloodandbronchoalveolarlavagesamples[J].JournalofInfection,2022:S0163445318301361.

[13]SalzerH,LangeC,Houml;niglM.Aspergillusinairwaymaterial:Ignoreortreat?[J].DerInternist,2022.

[14]ToineM,EllenG,KatrienL,etal.Galactomannan,aSurrogateMarkerforOuteinInvasiveAspergillosis:FinallyingofAge[J].FrontiersinMicrobiology,2022,9:661.

[15]AvniT,LevyI,SprecherH,etal.DiagnosticAccuracyofPCRAloneparedtoGalactomannaninBronchoalveolarLavageFluidforDiagnosisofInvasivePulmonaryAspergillosis:aSystematicReview[J].JournalofClinicalMicrobiology,2022,50(11):3652-8.

[16]BuchheidtD,ReinwaldM,HoeniglM,etal.Theevolvinglandscapeofnewdiagnostictestsforinvasiveaspergillosisinhematologypatients[J].CurrentOpinioninInfectiousDiseases,2022:1.

[17]MartinH,Peacute;rez-SantiagoJosueacute;,MasatoN,etal.(1rarr;3)-beta;-d-Glucan:ABiomarkerforMicrobialTranslocationinIndividualswithAcuteorEarlyHIVInfection?[J].FrontiersinImmunology,2022,7.

[18]ReischiesFMJ,PrattesJ,FlorianPruuml;ller,etal.PrognosticPotentialof1,3-Beta-D-GlucanLevelsinBronchoalveolarLavageFluidSamples[J].JournalofInfection,2022,72(1):29-35.

[19]PrattesJ,HeldtS,EiglS,etal.PointofCareTestingfortheDiagnosisofFungalInfections:AreWeThereYet?[J].CurrentFungalInfectionReports,2022,10(2):43-50.

[20]SchauwvliegheAFAD,RijndersBJA,NeleP,etal.Invasiveaspergillosisinpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsevereinfluenza:aretrospectivecohortstudy[J].TheLancetRespiratoryMedicine,2022:S2213260018302741-.

[21]PrattesJ,LacknerM,EiglS,etal.Diagnosticaccuracyofthe\r,Aspergillus\r,-specificbronchoalveolarlavagelateral-flowassayinhaematologicalmalignancypatients[J].Mycoses,2022,58(8):461-469.

[22]MarrKA,DattaK,MehtaS,etal.UrineAntigenDetectionasanAidtoDiagnoseInvasiveAspergillosis[J].ClinicalInfectiousDiseases,2022.

[23]Haas,Hubertus.FungalsiderophoremetabolismwithafocusonAspergillusfumigatus[J].Nat.Prod.Rep,2022,31(10):1266-1276.

[24]OraschT,PrattesJ,FaserlK,etal.Bronchoalveolarlavagepulmonaryaspergillosisinpatientswithhematologicalmalignancies[J].TheJournalofinfection,2022,75(4):370.

[25]GhezD,CallejaA,ProtinC,etal.Early-onsetinvasiveaspergillosisandotherfungalinfectionsinpatientstreatedwithibrutinib[J].Blood,2022,131(17):blood-2022-11-818286.

[26]Gon?AlvesSM,KatrienL,RodriguesClaacute;udiaS,etal.EvaluationofBronchoalveolarLavageFluidCytokinesasBiomarkersforInvasivePulmonaryAspergillosisinAt-RiskPatients[J].FrontiersinMicrobiology,2022,8:2362.

[27]KooS,ThomasHR,DanielsSD,etal.ABreathFungalSecondaryMetaboliteSignaturetoDiagnoseInvasiveAspergillosis[J].ClinicalInfectiousDiseases,2022,59(12):1733-1740.

[28]DomingoMP,ColmenarejoC,Martiacute;nez-LostaoL,etal.Bis(methyl)gliotoxinprovestobeamorestableandreliablemarkerforinvasiveaspergillosisthangliotoxinandsuitableforuseindiagnosis[J].DiagnosticMicrobiologyInfectiousDisease,2022,73(1):57-64.

[29]FranquetT.Spectrumofpulmonaryaspergillosis:histologic,clinical,andradiologicfindings[J].Radiographics,2022,21.

[30]parisonofEpidemiological,Clinical,andBiologicalFeaturesofInvasiveAspergillosisinNeutropenicandNonneutropenicPatients:A6‐YearSurvey[J].ClinicalInfectiousDiseases,2022,43(5):577-584.

[31]ThorntonCR.MolecularImagingofInvasivePulmonaryAspergillosisUsingImmunoPET/MRI:TheFutureLooksBright[J].FrontiersinMicrobiology,2022,9:691.

[32]NettJE,AndesDR.AntifungalAgents:SpectrumofActivity,Pharmacology,andClinicalIndications[