腸道菌群構(gòu)成及其對(duì)免疫性疾病的影響

腸道菌群構(gòu)成及其對(duì)免疫性疾病的影響〔〕:

摘要：腸道菌群數(shù)量龐大，其數(shù)量約為人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，對(duì)消化系統(tǒng)正常構(gòu)造功能與穩(wěn)態(tài)平衡起重要作用，同時(shí)，腸道菌群的構(gòu)成對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能有復(fù)雜影響，影響方面包括粘膜免疫系統(tǒng)、免疫應(yīng)答與免疫交流。腸道菌群對(duì)機(jī)體免疫的作用也可進(jìn)一步導(dǎo)致免疫性疾病，已有研究證明腸道菌群對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡和兒童I型糖尿病的發(fā)病及病情進(jìn)展有所影響。

關(guān)鍵詞：腸道菌群；免疫性疾?。徽衬っ庖?；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；I型糖尿病

0引言

人們對(duì)于腸道菌群的認(rèn)知曾一度局限于其與人體的共生關(guān)系。而近年來(lái)，隨著微生物學(xué)的開(kāi)展，腸道菌群相關(guān)研究也不斷進(jìn)展。1972年，托馬斯-萊克首次將人體內(nèi)細(xì)胞和微生物的總數(shù)量化，得出人體腸道內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量約為人體細(xì)胞數(shù)的十倍，而其基因組中的基因數(shù)目那么是其宿主基因組的150倍。因此，腸道菌群也被稱為"第二基因組";。安康人體腸道內(nèi)含有1000多種細(xì)菌，主要為厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)細(xì)菌〔占90%以上〕【1】。雖然腸道菌群僅分布在消化道，它的作用卻遠(yuǎn)不止對(duì)消化系統(tǒng)或消化功能的調(diào)節(jié)和影響。研究外表，腸道菌群的影響已經(jīng)包括了機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、免疫防御等方面。且腸道內(nèi)存在大量淋巴因子和免疫因子，故對(duì)腸道菌群的免疫防御功能也有促進(jìn)作用【1】。目前，大量研究已說(shuō)明了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、I型糖尿病等免疫性疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸都和腸道菌群的狀態(tài)相關(guān)【1】。因此，腸道菌群相關(guān)研究及其對(duì)免疫疾病影響具有宏大的研究?jī)r(jià)值和深遠(yuǎn)的臨床意義。

1腸道菌群及免疫系統(tǒng)的概述

1.1腸道菌群簡(jiǎn)述

腸道菌群并非人體與生俱來(lái)的。在母體子宮內(nèi)，胎兒所處環(huán)境的幾乎是無(wú)菌的。在嬰兒出生時(shí)，其腸道暫時(shí)處于無(wú)菌狀態(tài)。出生3個(gè)月后，細(xì)菌通過(guò)哺乳時(shí)口腔攝入、空氣吸入等途徑進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，并逐漸開(kāi)始在腸道內(nèi)定植，兼性厭氧菌首先定植，其后是厭氧菌【2】。隨著生長(zhǎng)發(fā)育和機(jī)體功能的不斷完善，腸道菌群種類與構(gòu)造逐漸穩(wěn)定，進(jìn)而形成成熟的腸道菌群。目前已鑒定出的腸道菌群中細(xì)菌種類包括擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、藍(lán)藻菌門(mén)、螺旋菌門(mén)、厚壁菌門(mén)等，其中絕大多數(shù)細(xì)菌屬于擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)【2】。除多種且大量的細(xì)菌外，還可見(jiàn)局部病毒和真菌等，故局部研究者提出可將人體視為大量細(xì)胞組成的復(fù)雜超級(jí)生物體【3】。腸道微生物群是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的系統(tǒng)，不僅與人體自生因素有關(guān)〔飲食構(gòu)造、運(yùn)動(dòng)、壓力〕，還與細(xì)菌之間的互相作用有關(guān)〔營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、協(xié)同作用、抑制作用〕。

1.2免疫性疾病簡(jiǎn)述

免疫性疾病指人類免疫系統(tǒng)正常調(diào)節(jié)失去平衡后，機(jī)體的免疫應(yīng)答受到影響而引起的疾病，廣義的免疫性疾病還包括先天性或后天性原因?qū)е碌拿庖呦到y(tǒng)構(gòu)造與功能上的異常。常見(jiàn)的免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮癥、青少年糖尿病等。目前，免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理方面存在多種學(xué)說(shuō)，包括自身變異學(xué)說(shuō)、穿插反響抗體學(xué)說(shuō)、隱蔽抗原學(xué)說(shuō)、禁忌細(xì)胞系學(xué)說(shuō)等。此外，年齡、性別、遺傳等多種因素也對(duì)免疫性疾病有一定影響。

2腸道菌群對(duì)于免疫功能的影響

2.1黏膜免疫系統(tǒng)

腸道菌群可通過(guò)影響腸道局部的粘膜免疫功能，進(jìn)而引發(fā)全身免疫系統(tǒng)作用導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)病。這一情況在免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤識(shí)別而攻擊自身組織導(dǎo)致的自身免疫性疾病中尤為常見(jiàn)【4】。粘膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)的重要組成局部，具有獨(dú)特的構(gòu)造和功能，是執(zhí)行非特異性免疫功能的主要場(chǎng)所。黏膜免疫系統(tǒng)在對(duì)抗?jié)撛诓≡⑸锶肭址矫妫哂形锢硇陨砥琳虾兔庖叻谰€的雙重作用【5】。在結(jié)腸克隆恩氏病相關(guān)臨床研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)損傷腸段往往形成肉芽腫，說(shuō)明了局部CD4+T細(xì)胞活性增高，進(jìn)而提示引起腸損傷的主要原因是細(xì)胞免疫，而這一細(xì)胞免疫可能由腸道菌群誘發(fā)。在炎性腸病病人的治療相關(guān)研究中，通過(guò)共生腸道菌抗體檢測(cè)證實(shí)了患者黏膜免疫系統(tǒng)可直接識(shí)別細(xì)菌【6】。

2.2免疫應(yīng)答和免疫交流

免疫應(yīng)答和免疫交流常受腸道菌群組成與數(shù)量的影響。在細(xì)菌入侵或抗原激活時(shí)，機(jī)體主要通過(guò)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞〔IntraepithelialLymphocytes，IELS〕維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。有研究說(shuō)明，白細(xì)胞介素-22誘導(dǎo)產(chǎn)生的固有淋巴細(xì)胞〔Innatelymphoidcells，ILC〕對(duì)抑制腸道菌群的大面積彌散起重要作用。當(dāng)安康的小鼠缺乏ILC時(shí)，可觀察到炎性細(xì)胞擴(kuò)散，同時(shí)遠(yuǎn)端多器官出現(xiàn)炎癥，而補(bǔ)充白細(xì)胞介素-22后，炎性細(xì)胞擴(kuò)展受限制且遠(yuǎn)端炎癥消失。因此，ILC在腸道黏膜免疫與保衛(wèi)方面起重要作用【6】。當(dāng)致病菌侵入腸道組織內(nèi)部也會(huì)引發(fā)免疫應(yīng)答。當(dāng)呈遞抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞從腸道遷移到淋巴結(jié)時(shí)，會(huì)活化T細(xì)胞，產(chǎn)生的Th1和Th17炎性細(xì)胞因子互相作用，進(jìn)而激活抗原呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致其他炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生【4】。這些炎性遞質(zhì)可以協(xié)助吞噬消滅入侵的微生物，同時(shí)，許多調(diào)控遞質(zhì)也可以進(jìn)步各種黏膜分子的表達(dá)，進(jìn)而招募白細(xì)胞，進(jìn)步在腸組織中白細(xì)胞含量，協(xié)助宿主的免疫和防御功能。在一項(xiàng)關(guān)于腸道菌群與免疫應(yīng)答的關(guān)系的研究中，研究人員使每個(gè)參與者的免疫細(xì)胞受三種細(xì)菌刺激物刺激〔共生細(xì)菌困難梭菌，常見(jiàn)病原體金黃色葡萄球菌和大腸桿菌〕，進(jìn)而分析了500名參與者的血液和糞便的樣本，通過(guò)分析病原體免疫應(yīng)答的個(gè)體差異、腸道差異以及兩因素的互相影響，發(fā)現(xiàn)了微生物群體及其功能與免疫應(yīng)答之間互相作用的明晰形式。

3腸道菌群及免疫性疾病

3.1腸道菌群與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔systemiclupuserythematosus，SLE〕是一種自身免疫病，好發(fā)于青年女性。其發(fā)病原因目前普遍認(rèn)為是各種因素的互相作用導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少、T-reg功能降低、B細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生了大量抗體。這些過(guò)量的抗體又進(jìn)一步與體內(nèi)自身抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，而免疫復(fù)合物在不同系統(tǒng)的沉積又會(huì)引發(fā)進(jìn)一步的疾病反響，導(dǎo)致SLE全身性的病癥。益生菌作為腸道正常菌群的優(yōu)勢(shì)菌群，能通過(guò)占位效應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)等抑制致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)。Kosiewicz等為研究乳酸桿菌與SLE之間的關(guān)系，對(duì)兩種自發(fā)性SLE模型小組均給予羅伊乳酸菌。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，小鼠外周血內(nèi)T-reg細(xì)胞的程度明顯進(jìn)步，SLE的病情得到了有效抑制，由此可得羅伊乳酸桿菌可有效調(diào)節(jié)T-reg細(xì)胞，并對(duì)SLE起預(yù)防和抑制作用[8]。

許多研究說(shuō)明，腸道菌群既影響SLE的發(fā)病，也與SLE的病情進(jìn)展相關(guān)。AranchaHevia等利用基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)20名SLE患者和安康人的腸道菌群分別進(jìn)展基因優(yōu)化擴(kuò)增。與安康對(duì)照組比照，SLE患者腸道菌群中厚壁菌與擬桿菌的比值明顯下降，且在門(mén)、科的程度和其他菌群的比例方面均可見(jiàn)SLE患者腸道菌群組成的改變【7】。如今，腸道菌群已成為了治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新靶點(diǎn)，有很多方法已廣泛運(yùn)用到臨床，而關(guān)于腸道菌群對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病與進(jìn)展的詳細(xì)影響也在深化研究中。

3.2腸道菌群與糖尿病

自身免疫微生物群在青少年I型糖尿病的發(fā)病中起影響作用，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明自身免疫微生物組群對(duì)于具有易感基因型的個(gè)體而言，對(duì)I型糖尿病的發(fā)生與否影響很大【7】。相關(guān)實(shí)驗(yàn)也包括了根底研究和臨床研究局部，Brugman等人在BB-DP小鼠中建立了對(duì)證候聯(lián)絡(luò)，結(jié)論：CKD患者廣泛存有微炎病癥態(tài)，濕濁證病人血清CRP升高的概率較非濕濁證高，提示濕濁證很大程度是CKD微炎病癥態(tài)的關(guān)鍵因素。張家珍[27]等總結(jié)CKD3期病人的證候特點(diǎn)，討論其與尿蛋白的關(guān)系，結(jié)論：在研究對(duì)象中，脾腎氣虛證占主要地位；且UNAG可作為CKD3期病人脾腎氣虛證候診斷的指標(biāo)。呂勇等[28]探究60例非HD治療的CRF血瘀證病人的血清NO、ET、IL-6和腎功能狀況，觀察證候積分等并進(jìn)展聯(lián)絡(luò)性分析后，認(rèn)為：CRF血瘀證病人的血清ET、IL-6程度與腎功能損害和血瘀證候呈正相關(guān)的關(guān)系，血清NO程度與腎功能損害其呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

綜上所訴，目前CKD中醫(yī)辨證分型研究在中醫(yī)理論根底上，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，CKD中醫(yī)辨證分型不管從理論研究、西醫(yī)原發(fā)病、CKD分期、還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)標(biāo)志等方面都更加深化，也使得慢性腎臟病辯證分型愈加客觀、標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展。但其也存在著一些問(wèn)題：1)有關(guān)慢性腎臟病證候及辨證分型診斷尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如證候名稱缺乏統(tǒng)一化、中醫(yī)證型判斷缺乏標(biāo)準(zhǔn)等，不利于CKD辨證分型標(biāo)準(zhǔn)化研究；2)慢性腎臟病辨證分型研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)的臨床評(píng)價(jià)以及特異性量化標(biāo)準(zhǔn)；在以后的探究中，鑒于中醫(yī)證候特點(diǎn)，運(yùn)用西醫(yī)學(xué)現(xiàn)代成果和先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，為CKD中醫(yī)辨證分型研究提供科學(xué)根據(jù)。

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