高等藥物化學(xué)-前體藥物和生物前體的

高等藥物化學(xué)---前體藥物和生物前體的第1頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四1載體前體藥物和生物前體載體前體藥物：是活性化合物與通常是親脂性的起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時性的結(jié)合，在適當(dāng)?shù)臅r候，通過簡單的水解作用裂解掉起運(yùn)輸作用的載體。這種載體前藥與母體化合物相比活性微弱或者沒有活性。載體部分是無毒的第2頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝物就是所期待的活性化合物第3頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2載體前藥原理第4頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四藥物和載體以共價鍵結(jié)合前體藥物和母體藥物相比活性非常弱，或者沒有活性母體藥物與載體見的共價鍵一定能被打開前體藥物和在體內(nèi)釋放的載體一定是無毒的為保證作用部位達(dá)到有效的藥物濃度，母體藥物的釋放一定要快第5頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第6頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四3生物前體（前藥）原理

第7頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四生物前藥是活性成分分子改造所產(chǎn)生的可以作為代謝酶底物的新化合物第8頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四4載體前藥的實際應(yīng)用1，增加藥物的親脂性2延長藥物的作用時間3增大靶向給藥的特異性4降低藥物的毒性和副作用5改善藥物制劑的質(zhì)量第9頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5載體前體藥物的應(yīng)用實例5.1改善生物利用度和生物膜的通透性5.1.1含有醇羥基或者酚羥基的藥物的衍生物第10頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第11頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第12頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.1.2含有羰基的藥物的衍生物第13頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.1.3含羧基藥物的衍生物應(yīng)用酸酐作為磷酸鹽的親脂性前藥第14頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四羧酸的前藥酸酐的甲氧基烯胺第15頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.1.4胺的衍生物N-取代的酰胺在體內(nèi)裂解速度慢，不主張將胺進(jìn)行?；罨孽０罚?，亞胺使用的可能性大第16頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第17頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第18頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.1.5脒的衍生物第19頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.1.6帶有酸性NH官能團(tuán)化合物的前體藥物N-烷氧酰氧甲基化第20頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第21頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第22頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第23頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.2特定部位的藥物輸送5.2.1部位指向性藥物輸送絕大多數(shù)成功的前藥的部位指向性藥物輸送都是局部給藥，如眼睛，皮膚給藥體內(nèi)部位指向性給藥輸送，藥物選擇性輸送到體內(nèi)的指定部位第24頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四膽酸用于肝臟特異性靶向給藥第25頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四心肌顯影劑：脂肪鏈具有向心臟組織集中的傾向第26頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.2.2部位特異性藥物釋放選擇性腎血管擴(kuò)張第27頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四磺胺甲惡唑的腎選擇性釋放第28頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四5.3延長藥物的作用時間5.3.1更年期綜合癥的治療長效甾體藥物前體藥物烯醇醚第29頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四EBCO的結(jié)構(gòu)中，3位的酚羥基和17位的醇羥基分別通過形成苯甲酰酯和環(huán)辛酮形成烯醇醚而被保護(hù)起來可在脂肪組織中累積藥效可以持續(xù)1~2周烯醇醚也可以用于其他長效甾體藥物的合成第30頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四6多級前體藥物經(jīng)典的載體連接的前體藥物有時是無效的，因為它們之間形成的鍵太穩(wěn)定（酰胺和未活化的酯）。在這種情況下，體內(nèi)易生成的親核試劑提供β支持是有效的解決辦法1975年CAIN提出了“多級潛伏的概念”，意思是活性化合物要經(jīng)過兩步反應(yīng)才能從前藥中釋放出來，又稱為遠(yuǎn)位水解或者雙前藥第31頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第32頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四抗菌性前體藥物的生物活化CMP-KDO合成酶是革蘭氏陰性菌中脂多糖生物合成的關(guān)鍵酶1是其高效抑制劑，但不能到達(dá)細(xì)胞質(zhì)靶位上最近發(fā)現(xiàn)形成雙前藥可以解決這一問題第33頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第34頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四毛果蕓香堿衍生物的雙前藥：第35頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四肽類雙前藥以下是對酯酶和氧化還原酶反應(yīng)敏感的肽雙前體藥物的推定轉(zhuǎn)化途徑第36頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第37頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四8生物前體應(yīng)用實例8.1作為維生素原的右泛醇和3-吡啶-甲醇第38頁，共41頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四LOSARTAN