病毒性肝炎研究進(jìn)展

關(guān)于病毒性肝炎研究進(jìn)展第1頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五內(nèi)容提要?dú)v史回顧乙型肝炎研究進(jìn)展丙型肝炎新的肝炎病毒肝炎病毒檢測(cè)的技術(shù)第2頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五歷史回顧1965Blumberg發(fā)現(xiàn)“澳大利亞抗原”1970Dane發(fā)現(xiàn)病毒顆粒1973Feinstone發(fā)現(xiàn)HAV顆粒1975制備血源性乙肝疫苗和HBIG1976干擾素用于治療慢性乙肝1977Rizzetto發(fā)現(xiàn)抗原1986重組HB疫苗進(jìn)入市場1986Provost研制出HAV疫苗1989Choo發(fā)現(xiàn)HCV1990Reyes發(fā)現(xiàn)HEV1999拉米夫定被FDA和SDA批準(zhǔn)2001PEG干擾素用于HCV治療第3頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBV病毒學(xué)嗜肝DNA病毒科，基因長3.2kb4個(gè)開放讀碼框架：Pre-S/S、PolymerasePrecore/core、XCorepromoter和Precore區(qū)變異X蛋白與肝癌的發(fā)生有關(guān)cccDNA是HBV復(fù)制的模板大多數(shù)抗病毒藥物對(duì)cccDNA的作用小或無作用第4頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBV和HCV特點(diǎn)

HBV雙鏈DNA病毒嗜肝DNA病毒科4個(gè)開放讀框

高病毒血癥高感染性

與宿主基因整合無細(xì)胞毒性

HCV單鏈RNA病毒黃病毒科1個(gè)開放讀框

低病毒血癥低感染性

不與宿主基因整合細(xì)胞毒性(?)第5頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯第6頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五關(guān)于HBVDNA變異和突變的表述任何與已發(fā)表的野生型序列的變異均可稱為“變異”（variant)。只有在特定的選擇壓力下出現(xiàn)的并且被證實(shí)有特殊表型者才被考慮為“突變”（mutant）蛋白質(zhì)用小寫字母表示（c,e,p,s,x）氨基酸用單個(gè)大寫字母來表示，從每個(gè)蛋白的一個(gè)密碼子開始計(jì)數(shù)－eW28X核苷酸亦用大寫字母來表示，從EcoRI位點(diǎn)來計(jì)數(shù)－G1896ADNA聚合酶（有型別不同）：把聚合/逆轉(zhuǎn)錄酶功能區(qū)的起始部位定義為1。

M204V(M552V),M204I(M552I),L180M(L528M)LokAS,etal.Gastroenterology2001;120:1828-53.第7頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBV血清型和基因型的地理分布

基因型血清型流行地區(qū)Aadw2,ayw1歐洲西北部、美國、非洲中部Badw2,ayw1中國大陸、臺(tái)灣、日本、印度尼西亞越南Cadw2,adrq+,adrq-,ayr中國大陸、臺(tái)灣、日本、韓國、越南玻利尼西亞Dayw2,ayw3地中海地區(qū)、印度Eayw4非洲西部Fadw4q-,adw2,ayw4非洲中部和南部、玻利尼西亞Gadw2法國、美國

第8頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五不同人群HBV學(xué)情標(biāo)志物的流行率（％）人群 HBsAg 所有標(biāo)志物出生于流行區(qū)者 13 70～85 男性同性戀（MSM） 6 35～85 注射毒品（IDU） 7 60～80透析病人 3～10 20～80HIV感染者 8～11 89～90孕婦 0.4～1.5 家庭內(nèi)/性接觸 3~6 30~60第9頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

HBV感染的有關(guān)定義

慢性乙型肝炎（chronichepatitisB)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)(inactiveHBsAgcarrierstate)乙型肝炎已康復(fù)(resolvedhepatitisB)乙型肝炎的急性加重或發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)乙型肝炎的再活動(dòng)(reactivationofhepatitisB)HBeAg的清除(HBeAgclearance)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion)HBeAg的反向轉(zhuǎn)換(HBeAgreversion)第10頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBV感染的途徑與血清學(xué)類型1型：圍產(chǎn)期感染，在亞洲和大洋洲，50%HBV感染者屬此類型－免疫耐受期長，血清轉(zhuǎn)換晚2型：兒童期獲得性感染（接觸傳播）,主要見于南部非洲、阿拉斯加及地中海地區(qū)－HBeAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生于青春期前后3型：成人期獲得性HBV感染（性傳播）主要見于發(fā)達(dá)國家第11頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBV感染的自然史－血清學(xué)變化在亞洲和大洋州，HBeAg的清除率為每年8%~12%亞洲兒童HBeAg的清除率較低（ALT多正常）在Alaska，HBV攜帶者5年的HBeAg清除率為45%，10年的清除率為80%在意大利和中國臺(tái)灣，ALT升高兒童的3年的HBeAg清除率為50％，5年為70%HBsAg的清除率為每年0.5%第12頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

HBV感染的自然史－臨床轉(zhuǎn)歸就診的HBsAg攜帶者肝硬化的發(fā)生率為每年2%～3%發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素：HBeAg+,年齡,ALT肝硬化患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素為：HBeAg+，對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答代償性肝硬化患者的5年生存率為84%，10年為68%代償性肝硬化患者中，HBeAg陰性者的5年生存率（97%）高于HBeAg陽性者（72%）失代償性肝硬化患者的5年生存率僅為14%自發(fā)的或治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰者均失代償,

存活率第13頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五慢性HBV感染者的初次評(píng)估病史及體檢肝功能、血常規(guī)、PT病毒復(fù)制指標(biāo)：HBVDNA、HBeAg/抗-HBe排除引起的肝病的其它原因：抗HCV、抗HDVHCC的篩查：AFP、肝臟超聲檢查（US）對(duì)于符合慢性乙肝者，建議肝穿刺活檢，以便對(duì)肝臟病變進(jìn)行分期、分級(jí)第14頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五對(duì)慢性乙肝感染者進(jìn)行監(jiān)測(cè)的建議對(duì)于HBsAg陽性伴ALT升高者應(yīng)觀察3～6個(gè)月再開始治療，以等待自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換（III）。對(duì)于符合慢乙肝標(biāo)準(zhǔn)者（HBVDNA>105

拷貝/mL,ALT持續(xù)）應(yīng)進(jìn)行肝活檢（III）。對(duì)于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者應(yīng)進(jìn)行定期的肝臟生化檢測(cè)，因?yàn)榧词轨o息多年之后肝臟病變也可再活動(dòng)（III）。第15頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五干擾素的療效-（HBeAg+CHB）ALT升高者ALT正常者：VR<10%亞洲病人:ALT正常者療效差，ALT升高者與白種人類似兒童：與成人類似第16頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五干擾素的療效-（HBeAg-CHB）治療應(yīng)答的定義：HBVDNA陰性（非擴(kuò)增法）和ALT正常ETR：38%~90%，SR12（月)：10%~47%12個(gè)月療程的療效是6個(gè)月療程的2倍半數(shù)復(fù)發(fā)達(dá)到SR者，15%~30%HBsAg可轉(zhuǎn)陰第17頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

干擾素的療效（其他人群）IFNNonresponser：再用干擾素治療，療效較差。HBVDNA+肝硬化：失代償性肝硬化不宜應(yīng)用干擾素治療；而對(duì)代償性肝硬化病人是安全、有效的。第18頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

干擾素的劑量、療程劑量成人；5MU/日，或10MU，3次/周兒童：6MU/m2，3次/周，最大量10MU/m2療程

HBeAg+CHB：16~24wHBeAg-CHB：至少12M干擾素治療前不主張用激素誘導(dǎo)第19頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

應(yīng)答的持久性及遠(yuǎn)期療效HBeAg轉(zhuǎn)陰的持久性可達(dá)80%~90%（4~8年隨訪）HBVDNA仍可檢出（PCR法）在歐洲，12%~65%的病人在HBeAg轉(zhuǎn)陰后5年內(nèi)，可發(fā)生HBsAg的清除臺(tái)灣的研究；可降低HCC發(fā)生率，提高生存率。第20頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

Lamivudine的臨床療效在HBeAg+CHB中的療效在HBeAg-CHB中的療效對(duì)干擾素治療無應(yīng)答者的療效對(duì)肝硬化病人的療效應(yīng)答的持久性耐藥性劑量、療程聯(lián)合治療第21頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

HBeAg+CHBWithALTElevation治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率16%~18%（n=731）組織學(xué)改善率為49%~56%治療時(shí)間延長，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增加治療2、3、4年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為27%、33%、47%治療前ALT水平是最重要的預(yù)測(cè)因子，ALT正常、1~2倍、2~5倍、5倍以上者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為2%、9%、21、47%第22頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBeAg-CHBVR、BR為63%組織學(xué)改善率60%停藥后復(fù)發(fā)率90%第23頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五對(duì)其他臨床類型CHB的療效NonresponderstoIFNTreatment

與未用IFN治療者類似肝硬化病人臨床癥狀得到改善組織學(xué)改善治療的起始時(shí)間難以確定

第24頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

應(yīng)答的持久性SchiffE：81%維持HBeAg血清轉(zhuǎn)換，65%維持ALT正常，21%發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換（21個(gè)月隨訪）亞洲的研究結(jié)果：持久性應(yīng)答率為38%~73%，第1、2年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為38%和49%；多在停藥后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療的時(shí)間和治療前HBVDNA水平是復(fù)發(fā)的獨(dú)立性預(yù)測(cè)因子第25頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

LamivudineResistance基因型耐藥率

1年：14%~32%；2年：38%3年：49%；4年：66%耐藥后繼續(xù)拉米夫定治療，仍有一定的療效耐藥后部分病人病情加重HBeAg-CHB的耐藥率差別很大

1年：0%~27%2年：10%~56%

第26頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五Lamivudine的劑量、療程劑量成人：100mg/d；兒童：3mg/Kg/d療程：推薦為1年。對(duì)HBeAg-CHB，要適當(dāng)延長治療的終點(diǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后3~6個(gè)月早期轉(zhuǎn)換者，療程仍要為1年HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗HBe未出現(xiàn)者

HBeAg轉(zhuǎn)陰者：仍可繼續(xù)治療，但有利弊

YMDD變異者：利大于弊時(shí)可繼續(xù)治療

HBeAg-CHB：未確定復(fù)發(fā)者的再治療第27頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五聯(lián)合治療Lamivudine和IFN

并未顯示出優(yōu)勢(shì)不推薦使用Lamivudine和Famciclovir

體外試驗(yàn)：有協(xié)同作用體內(nèi)試驗(yàn)（Woodchhucks）：有協(xié)同作用臨床試驗(yàn)：有協(xié)同作用聯(lián)合治療的療效仍需進(jìn)一步確定

第28頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五序貫治療方法：14例對(duì)干擾素治療無效的病人，先單用LAM治療20W，繼之與干擾素合用4W，最后單用干擾素24W，隨訪24W結(jié)果：HBVDNA全部轉(zhuǎn)陰

8/14達(dá)到SVR，ALT正常，組織學(xué)改善無變異發(fā)生

HBeAg血清轉(zhuǎn)換5/11HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)換3/14HEPATOLOGY2001;34:573-577第29頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五其他治療FamciclovirAdefovirEntecavirEmtricitabine（FTC）Thymosin第30頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——準(zhǔn)種4T?:2.7小時(shí)2每日復(fù)制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.第31頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五結(jié)合囊泡融合與病毒釋放RNA復(fù)制正鏈負(fù)鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期第32頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HCV感染：“現(xiàn)狀”全球性流行 —— 3%(170億人口)1慢性化的危險(xiǎn)性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險(xiǎn)性 —— 在感染后20年內(nèi)達(dá)10% 在感染后30年內(nèi)達(dá)20%2肝硬化相關(guān)性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細(xì)胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.第33頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五已知危險(xiǎn)因素1992年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1

醫(yī)院內(nèi)傳播1未重視HCV感染的防護(hù)低收入階層1未證實(shí)的或低危險(xiǎn)因素圍產(chǎn)期的傳播1皮膚穿孔/破損1長期的血液透析1職業(yè)暴露因素1（例：醫(yī)療護(hù)理人員）吸毒1多位性伴侶2HCV感染：危險(xiǎn)因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在許多情況下危險(xiǎn)因素并不能被辨別第34頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五20位患者20%痊愈HCV感染的預(yù)后100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定，慢性，無進(jìn)展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者

56位患者接受抗病毒治療持久性應(yīng)答(50%)肝臟疾病終末期，肝細(xì)胞癌，肝臟移植，死亡治療失敗(50%)30%呈嚴(yán)重進(jìn)展40%有不同程度的進(jìn)展32位患者24位患者第35頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五慢性丙型肝炎進(jìn)展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時(shí)的年齡較大（40歲）1男性1其他重疊發(fā)?。?HIV/HCV同時(shí)感染2HBV/HCV同時(shí)感染3肥胖癥1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.

3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.第36頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五第二相檢測(cè)限延遲第一相714T(n)01231234567時(shí)間（日）HCV載量(log10IU/mL)干擾素治療早期病毒學(xué)應(yīng)答NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.第37頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五治療目標(biāo)主要目標(biāo)=治愈無病毒1阻止疾病進(jìn)展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第38頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五病毒學(xué)應(yīng)答：定義治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETR)在治療末期檢測(cè)不出HCVRNA

（HCV基因型2/3型，治療24周；HCV基因型1型，治療48周）持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)在隨訪期結(jié)束時(shí)檢測(cè)不出HCVRNA

（治療結(jié)束后24周）無應(yīng)答在治療結(jié)束時(shí)仍能檢測(cè)出HCVRNA反跳在治療期間檢測(cè)不出HCVRNA，但是后來又檢測(cè)出HCVRNA

復(fù)發(fā)在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA陰性，但是在隨訪期HCVRNA陽性第39頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五生化與組織學(xué)應(yīng)答：定義生化應(yīng)答血清ALT恢復(fù)正常1

組織學(xué)應(yīng)答在隨訪期（治療結(jié)束后24周）結(jié)束時(shí)整個(gè)組織學(xué)活性指數(shù)（HAI）評(píng)分（Knodell評(píng)分系統(tǒng)2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第40頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五ITT分析包括臨床試驗(yàn)中所有入選的患者所用的分析方法在研究方案中應(yīng)預(yù)先設(shè)定患者所有的數(shù)據(jù)都要進(jìn)行分析，研究結(jié)果代表整個(gè)試驗(yàn)的分析結(jié)果脫落與停藥者應(yīng)視為無應(yīng)答MazumdarSetal.JPsychiatrRes.1999;33:87-95.第41頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五常規(guī)α–干擾素治療的局限性皮下注射后快速吸收血清濃度波動(dòng)大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時(shí)）ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.第42頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五蛋白的聚乙二醇化聚乙二醇化（PEG）蛋白1：延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性新蛋白的特征依賴1,2：PEG部分的結(jié)構(gòu)（例：大小，分支，結(jié)合鍵的強(qiáng)度）結(jié)合位點(diǎn)1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.第43頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五時(shí)間血清水平大劑量IFN藥物動(dòng)力學(xué)的優(yōu)化改善α干擾素的藥物動(dòng)力學(xué)1周常規(guī)IFN

第44頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五聚乙二醇化干擾素：藥物動(dòng)力學(xué)特征*根據(jù)患者體重而改變?不隨患者體重改變藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)IFNPEG-Intron?PEGASYSò

分布容積，L1,231–9880*6–14?清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080吸收半衰期，h2-52.34.650峰/谷比值6無限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5?4077

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.4.ROFERON?-A.PDR

?.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS?Monograph.

7.INTRON?A.PDR

?.56thed.2002.第45頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五新發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒HGVTTVSENV第46頁，共52頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五HBVDNA的檢測(cè)何種方法最合適尚不能肯定>105/mL作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是人為的界限HBVDNA定量檢測(cè)尚未標(biāo)準(zhǔn)化HBVDNA在病程中可有波動(dòng)導(dǎo)致肝病進(jìn)展的HBVDNA域值尚不得而知低水平HBVDNA的意義不明最低檢測(cè)水平為105~106的方法(非擴(kuò)增法)即可滿足需要第4