疾病與人類健康HIVHBV

關(guān)于疾病與人類健康HIVHBV第1頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3乙型肝炎病毒——

HBV肝炎病毒（hepatitisvirus)甲肝病毒（HAV）：小RNA病毒科乙肝病毒（HBV）：噬肝病毒科丙肝病毒（HCV）：RNA病毒，與黃熱病毒和瘟病毒相似丁肝病毒（HDV）：單鏈環(huán)狀RNA，缺陷型病毒，需HBV輔助戊肝病毒（HEV):單鏈正鏈，有Poly(A),可能屬杯狀病毒第2頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五肝炎病毒甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒（與乙肝病毒有關(guān)）已型肝炎病毒（HFV）庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第3頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第4頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五項目甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戌型肝炎病毒HAVHBVHCVHDVHEV病毒分類微小核糖核酸病毒嗜肝脫氧核糖核酸病毒黃病毒缺陷病毒杯狀病毒基因組ssRNA（+）7.8kbdsDNA3,2kbssRNA(+)10.5kbssRNA(-)1.7kbssRNA(+)3.5kb傳播途徑腸道傳播腸道外及性傳播多數(shù)腸道外傳播多數(shù)和腸道外傳播腸道傳播潛伏期/范圍（天）25/15～4575/40～12050/15～9050/25～7540/20～30慢性化無3～10%40～70%2～70%無暴發(fā)性肝炎0.2%0.2%0.2%2～20%0.2～10%五型病毒性肝炎比較第5頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HepatitisBvirusinfectionVirusdiscoveredin1966Infects350–400millionpeopleworldwideAffects1.25millionpeopleintheUS1>1millionpeopledieannuallyofHBV-relatedchronicliverdiseaseApproximately15-40%whodevelopCHB

progresstocirrhosis,end-stageliverdisease

orHCC1Maddrey,JMedVirol2000;61:362第6頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第7頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五據(jù)了解，我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，堪稱“肝炎大國”。流行病學(xué)調(diào)查表明，我國至少有8億人感染過乙型肝炎，而我國人群中的乙肝表面抗原的攜帶率高達10.34%，也就是說，約有1.3億人為乙肝病毒攜帶者，幾乎占全世界總數(shù)的一半，他們中的四分之一最終將發(fā)展成慢性肝炎、肝硬變或原發(fā)性肝癌。此外，全國還有1200多萬的慢性肝炎病人，每年死于肝病者達30萬之多，其中約半數(shù)為肝癌。更為嚴重的是，有40%攜帶乙肝表面抗原的母親，將通過母嬰垂直傳播，使80%—90%的新生兒（每年約80萬—90萬人）成為慢性乙肝病毒攜帶者。第8頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五乙型肝炎的傳染源是各種急性、慢性乙肝病人以及HBsAg攜帶者。

HBV可通過血液、精液、唾液等傳染。由于病人或攜帶者血液中HBV含量較高，而在體液和分泌物（如唾液、精液、陰道分泌物等）中含量很微，因此HBV以血液傳播為主。

在我國HBV感染的傳播途徑主要有：母嬰圍產(chǎn)期傳播、日常生活密切接觸、血液和性接觸傳播、醫(yī)源性傳播，其中有些傳播途徑是重疊的，實際都可能與血液暴露有關(guān)。

糞便中不含有HBV或HBsAg，故不可能經(jīng)糞－口途徑傳播。另外，蚊、臭蟲等吸血昆蟲在HBV傳播中的作用尚無確實的證據(jù)。

對乙肝病毒無抵抗力、易被乙肝病毒感染的人群稱為高危人群。高危人群的感染多與血液傳染有關(guān)，也與日常生活暴露有關(guān)。高危人群主要包括：母親是HBV感染者的嬰兒、HBV感染者的家庭成員、吸毒者、性傳播疾病病人、血液透析病人、監(jiān)獄犯人、部分醫(yī)護人員等。第9頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五乙肝不僅嚴重影響人體健康，而且給家庭、社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，我國每年用于肝炎和肝病的醫(yī)療、保健費用高達1000多億元。乙肝病毒攜帶者在入托、入學(xué)、就業(yè)、婚姻等方面受到很大影響，引起一系列社會問題，致使為數(shù)眾多的人對肝炎憂心忡忡，束手無策，甚至發(fā)展到“談肝炎色變”的地步。幾年前，衛(wèi)生部就已將肝炎列為威脅我國人民健康的頭號“敵人”。乙型肝炎已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題之一，同時也成了全世界醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的重要課題。第10頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3.1肝炎病毒的分類地位及病毒粒子結(jié)構(gòu)HBV顆粒：直徑42nm,成為Dane顆粒外膜：表面抗原、脂質(zhì)，多糖核殼：27nm,核心抗原，DNA，反轉(zhuǎn)錄酶，DNA結(jié)合蛋白22nm:只有表面抗原和脂質(zhì)，無DNA,無侵染性

22nm：管形病毒根據(jù)抗原血清反應(yīng)的不同：adr,adw,ayr和ayw四種亞型正噬肝病毒屬：乙肝病毒禽噬肝病毒屬噬肝病毒科第11頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第12頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBV的小球形顆粒和管形顆?！翱招臏珗F”均為過剩的病毒外殼僅含HBsAg無感染性HBV感染后出現(xiàn)于血液由HBsAg（病毒的囊膜）組成顆粒中未檢出DNA多聚酶活性不是HBV，是HBV感染肝細胞時過剩囊膜游離于血循環(huán)中的“空心湯團”。

第13頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBV病毒粒子結(jié)構(gòu)大球形（Dane）顆粒（直徑42nm

）小球形顆粒（直徑22nm）數(shù)量最多管形顆粒（22×40～400nm）第14頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3.2HBV基因組及其所編碼的主要蛋白環(huán)狀部分雙鏈結(jié)構(gòu)：兩鏈長短不一短鏈和長鏈的5′端通過240bp配對維持環(huán)狀結(jié)構(gòu)長鏈(L)完整、恒定3.2Kb，負鏈短鏈(S)為正鏈，長度可變，約為長鏈長度的50～80%（100%）S鏈可按5′-3′增生S鏈3′端的位置是可變的5′末端蛋白和具有帽子結(jié)構(gòu)的小RNA與病毒的復(fù)制有關(guān)兩條鏈互補區(qū)兩側(cè)各有一個11個堿基的直接重復(fù)序列，稱DR1和DR2。9.3.2.1HBV基因組第15頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBV轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物基因經(jīng)濟性基因組長鏈0.8kb：X蛋白2.4kb：S蛋白2.1kb：前S蛋白3.5kb前基因組RNA3.4kb：核心蛋白短鏈共同末端，產(chǎn)量高于后兩者第16頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五AAAAAAAAAAAA2.1kbRNA2.4kbRNA3.4kbRNA0.8kbRNAPre-S1Pre-S2ORF-SORF-PORF-XORF-CDR15’5’+strand-strandPre-CDR2HepatitisBVirusRNAs第17頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HepatitisBvirusGenomePrecoreCoreXRNaseH5’RNA

PrimerDR2DR1(+)(–)proteinacerPolyEcoR1S1S2STerminalprepremeraseSpPolymerase第18頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五1、啟動子C啟動子：調(diào)控3.5kbmRNA前SP1啟動子：調(diào)控2.4kbmRNA附近有肝細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子HNF1的結(jié)合位點前SP2啟動子：調(diào)控2.1kbmRNA，可與特異的調(diào)控蛋白結(jié)合而影響轉(zhuǎn)錄X啟動子：調(diào)控0.8kbmRNA9.3.2.3HBV基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控第19頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBV基因組中存在兩個增強子區(qū)域：增強子I肝細胞特異性，HBV嗜肝性的基礎(chǔ)含多個細胞反式作用因子結(jié)合位點促進前S1、前S2、X和C啟動子的轉(zhuǎn)錄增強子II（根據(jù)與主要核蛋白的結(jié)合位點分為A、B區(qū)A區(qū)為正調(diào)控元件，與肝細胞專一性有關(guān)，單獨無活性B區(qū)為增強子II的基本單位2、增強子第20頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五X蛋白具有反式作用因子功能激活HBV自身啟動子（前S1、前S2、X和C啟動子）及增強子I激活多種異源啟動子和增強子，如-IFN、HIV-I等3、反式作用因子第21頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg9.3.2.4HBV的編碼區(qū)及產(chǎn)物第22頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第23頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五分為S基因和前S基因二部分S基因編碼主要表面蛋白（表面抗原主要成分，疫苗）前S基因編碼PreS1和PreS2蛋白中蛋白：PreS2蛋白-S蛋白大蛋白：PreS1、PreS2蛋白-S蛋白1.S編碼區(qū)第24頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBsAgHBsAg：三種形態(tài)的顆粒所共有廣義的HBsAg由三種蛋白組成：主要表面蛋白（S蛋白，小分子HBsAg），226aa中分子蛋白（中分子HBsAg），226aa+55aa大分子蛋白（大分子HBsAg），226aa+55aa+119aa第25頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五狹義HBsAg指S蛋白，是HBV囊膜表面抗原的主要成份以二硫鍵相連形成二聚體，代表HBsAg的結(jié)構(gòu)單位，具備完整的抗原性，二聚體解離，HBsAg抗原性明顯下降。能刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，該抗體具有免疫保護作用。HBsAg的檢出是HBV感染的標(biāo)志之一。第26頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五前S蛋白前S蛋白2(PreS2)暴露于HBV囊膜外層，具有多聚人血清白蛋白(PolymenizedHumanSerumAlbumin,PHSA)的受體（PHSA-R），能與PH-SA結(jié)合。肝細胞表面也有PHSA-R，HBV能通過血循環(huán)中存在的PHSA的介導(dǎo)，吸附到肝細胞表面，最后經(jīng)胞飲作用進入肝細胞內(nèi)。PreS2有良好的免疫原性。PreS1有較強免疫原性，并能增強PreS2和HBsAg的免疫原性第27頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五P區(qū)最長(占基因組75%以上)，包含全部S編碼區(qū)并與C和X編碼區(qū)部分重疊編碼區(qū)有三個功能區(qū)和一個間隔區(qū)組成末端蛋白（引物酶）間隔區(qū)反轉(zhuǎn)錄酶/DNA多聚酶RNaseH多肽小的功能型多肽2.P編碼區(qū)第28頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五mRNA3.C編碼區(qū)包括前C基因和C基因，編碼HBeAg和HBcAgHBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物？HBVC基因前C區(qū)C區(qū)前C蛋白HBeAgC蛋白HBcAg轉(zhuǎn)錄分泌到細胞外前C區(qū)C區(qū)C區(qū)翻譯、加工存在于血清中第29頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBcAg存在于Dane顆粒的核心和乙型肝炎患者的肝細胞核內(nèi)一般從HBcAg陽性尸檢肝或?qū)嶒灨腥镜暮谛尚筛闻K提取在乙型肝炎的急性期、恢復(fù)期和HBcAg攜帶者中?？蓽y出抗～HBc該抗體對病毒無中和作用體內(nèi)如發(fā)現(xiàn)HBcAg或抗～HBc表示HBV在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制第30頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBeAgHBeAg是一種溶性抗原一般不出現(xiàn)在HBV病毒粒子中第31頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五X區(qū)最短，編碼X蛋白覆蓋長鏈的裂口部位X蛋白具有反式作用因子功能，與肝癌的發(fā)生有關(guān)4.X編碼區(qū)第32頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第33頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3.3HBV的復(fù)制感染后，脫殼進入胞質(zhì)，DNA進入細胞核，經(jīng)DNA聚合酶修復(fù)正鏈缺失部分，形成共價閉合環(huán)狀DNA上述DNA，在宿主RNA聚合酶的作用下，產(chǎn)生各種mRNA3.4,2.4,2.1蛋白質(zhì)3.5kbRNA為前基因組RNA被包裝到核心顆粒中反轉(zhuǎn)錄。自DR1開始合成負鏈DNA，反轉(zhuǎn)錄酶RnaseH將模板降解（前基因組RNA)從5‘DR1處為引物，DNase聚合酶，跳至DR2處，合成正鏈DNA環(huán)化第34頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3.3HBV的復(fù)制dsDNA,不是通過半保留復(fù)制方式復(fù)制第35頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第36頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第37頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc結(jié)果分析+----HBV感染或無癥狀攜帶者++---急性或慢性乙型肝炎，或無癥狀攜帶者++--+急性或慢性乙型肝炎（傳染性強，“大三陽”）+--++急性感染趨向恢復(fù)（“小三陽”）--+++既往感染恢復(fù)期--++-既往感染恢復(fù)期----+既往感染或“窗口期”--+--既往感染或接種過疫苗第38頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五ReplicationofthehepatitisBvirus第39頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.3.4發(fā)病機理：表面抗原、核心抗原肝細胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認，并發(fā)生反應(yīng)，造成免疫過激或免疫低下。這種在肝細胞膜上發(fā)生的抗原、抗體反應(yīng)可造成肝細胞損傷和破壞，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀第40頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五HBVPathogenesisofDisease第41頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五ImmunopathogenesisHBV第42頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五DeathHepatocellular

carcinomaDecompensated

cirrhosisCirrhosisChronichepatitisInactivediseaseReactivationAmodelofthenaturalhistory

ofchronicviralhepatitis第43頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.4人禽流感的分子生物學(xué)機制禽流感病毒（avianinfluenzavirus,AIV）禽流感（avianinfluenza,AI，禽流行性感冒，真雞瘟、雞瘟、雞疫）人禽流感（humanavianinfluenza,HAI）禽流感病毒不僅是人流感病毒株形成的最龐大的基因庫，它還能直接感染使人發(fā)病，已成為人類公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的重大危害之一。第44頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五流行特征概況禽流感是世界范圍分布的，1994年、1997年、1999年和2003年分別在澳大利亞、意大利、中國香港、荷蘭等地爆發(fā)，2005年則主要在東南亞和歐洲爆發(fā)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）認為，病禽糞便是傳播的主要渠道，也有專家認為，候鳥的遷徙也是傳播途徑之一。WHO認為，病雞糞便中的H5N1禽流感病毒株會散布在空氣中，并被風(fēng)帶走而傳播禽流感。

專家認為，禽流感病毒喜歡冷涼和潮濕，陽光中的紫外線對病毒有一定的殺滅作用。冬末春初，冷空氣活動頻繁，氣溫忽高忽低，對控制和預(yù)防禽流感的發(fā)生將是不利的。另外，隨著氣溫的回暖，候鳥將會向北遷徙，候鳥傳播病毒的范圍將會擴大，對控制禽流感發(fā)生也將是不利的。

第45頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五人類禽流感全世界迄今為止共計發(fā)現(xiàn)并確認8次人禽流感的傳播和流行，詳情見下表。

表

人類感染禽流感病毒時間表時間地點病毒亞型感染疾病感染人數(shù)死亡人數(shù)1996年英格蘭H7N7結(jié)膜炎111997年5月中國香港H5N1人禽流感111999年中國香港H9N2人禽流感輕癥22003年2月中國香港H5N1人禽流感212003年3月荷蘭H7N7人禽流感輕癥8412003年12月中國香港H9N2人禽流感輕癥12004年1～4月越南、泰國H5N1人禽流感2005年9月～東南亞、歐洲H5N1人禽流感12162第46頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第47頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五禽類禽流感國際上禽流感廣泛分布于全球范圍內(nèi)的家禽和野禽中,自1878年在意大利的雞群首次發(fā)現(xiàn)以來,世界各地包括北美、南美、北非、中東和遠東、英國、前蘇聯(lián)等地都有特定的毒株引起的AI的暴發(fā)和流行,AI的歷次暴發(fā)與流行都給養(yǎng)禽業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟損失。90年代初之前確定的禽流感大暴發(fā)有7次,分別是蘇格蘭的H5N1(1959年),英國的H7N3(1967年),澳大利亞的H7N7(1975年),英國的H5N2(1979年),冰島的H5N8(1983年),美國的H7N7(1985年),冰島的H5N1(1991年).進入90年代以來,國外頻繁的報道禽流感的暴發(fā),詳見表1近年來,AI仍在世界許多國家(意大利、澳大利亞、美國、伊朗、中國、中東和巴基斯坦)流行其發(fā)生是由1株和不同株致病的和無致病性的病毒所引起,在意大利流行的是高致病性的H7N1毒株,出現(xiàn)了較高的死亡率,主要發(fā)生在火雞,但在某些地區(qū)雞也有感染.自1999年12月流行以來,已有1100萬只雞死亡.1997-1998年香港發(fā)生的禽流感為H5N1毒株,不僅引起人死亡,而且銷毀了140萬只雞;在我國南方,由于H5N1毒株也引起1270萬只雞死亡.第48頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第49頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

我國的流行情況1975年11月至1980年10月香港學(xué)者K1F1Shortride博士在我國華南地區(qū)先后分離到了12個H亞型(H1—H12)和9個N亞型(N1—N9)的586株禽流感病毒.1978—1979年遼寧省丹東市從4種不同的野禽中,分離出33株流感病毒,郭元吉等在我國17種不同的野鳥中發(fā)現(xiàn)了禽流感病毒的廣泛分布。徐為燕等從鴨群中分離到了15株A型流感病毒,分別屬于H4、H5、H6亞型。陳伯倫等1992年在廣東從雞體中分離到禽流感低致病力毒株H9N3,1995年從出現(xiàn)臨床癥狀的雞群中分離到較強毒力株H5N4和H7N3.1997年陳福勇等從華北地區(qū)一雞場分離到H9N2毒株.唐秀英等1998年從新疆發(fā)病雞群中分離到一株H14N5毒株,從四川發(fā)病雞群中分離到2株H4N6毒株及一株H9N2毒株,從廣東鵝體內(nèi)分離到3株H5N1毒株,從西昌發(fā)病雞群中分離到了2株H9N2毒株.近期又從我國部分地區(qū)的發(fā)病雞群、鴨群、鵪鶉體中,分離到16株H9N2病毒,3株H3N2、H1N1、H3N8流感病毒.經(jīng)致病性測定,3株廣東鵝體分離的H5N1病毒株達到了對雞高致病力的標(biāo)準(zhǔn).

近幾年,對我國部分省市商品蛋雞場及養(yǎng)雞專業(yè)村進行的禽流感血清學(xué)調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)了221個禽流感陽性雞群,其中H9亞型陽性雞群占陽性群總數(shù)的93167%,H5亞型陽性群、H4亞型陽性群、H14亞型陽性雞群占陽性群總數(shù)的6133%.證實了中等毒力以下H9亞型禽流感在我國的廣泛存在,特別值得注意的是,廣東鵝體分離的H5N1株對雞有高度致病力,必須提高警惕。第50頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五禽流感向全球發(fā)起了攻擊，但也不必過于驚慌。中國目前還沒有人感染病例普通人：避免去疫區(qū)，盡量不與活禽接觸，保持個人衛(wèi)生，吃熟食既可預(yù)防禽流感第51頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第52頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五癥狀禽流感是禽流行性感冒的簡稱。是由A型禽流行性感冒病毒引起的一種禽類（家禽和野禽）傳染病。禽流感病毒感染后可以表現(xiàn)為輕度的呼吸道癥狀、消化道癥狀，死亡率較低；或表現(xiàn)為較嚴重的全身性、出血性、敗血性癥狀，死亡率較高。這種癥狀上的不同，主要是由禽流感的毒型決定的。

根據(jù)禽流感致病性的不同，可以將禽流感分為高致病性禽流感、低致病性禽流感和無致病性禽流感。H5N1：發(fā)病率和死亡率都很高，危害巨大。第53頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.4.1人禽流感病毒特點及分型正黏病毒科

類托高土病毒屬C型流感病毒屬AB型流感病毒屬病毒顆粒：80~120nm，多個負鏈RNA分類：16個H亞型，9個N亞型導(dǎo)致禽流感爆發(fā)：H5、H7為代表的HPAIH9亞型為代表的LPAIH5N1：1997，同時感染雞和人第54頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五1）A型流感毒除有可能感染人外，還感染許多其他種屬的動物，如馬、豬、禽類、海豹等，而B型則主要感染人，但C型也可從豬分離到。

（2）A型流感病毒的表面糖蛋白比B型和C型的具有更高的變異性第55頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五血凝素（HA蛋白）神經(jīng)氨酸酶（N蛋白）8各負鏈RNA基質(zhì)蛋白層第56頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.4.2禽流感病毒進入細胞及轉(zhuǎn)錄與復(fù)制感染:HA的凝集素位點與細胞表面含唾液酸的糖蛋白受體結(jié)合，內(nèi)吞，進入細胞，HA構(gòu)象變化，膜融合，釋放病毒衣殼入胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄：將宿主細胞mRNA5’端帽子結(jié)構(gòu)切下作為自身RNA聚合酶的引物，啟動轉(zhuǎn)錄翻譯：6個單順反子翻譯HA、NA、NP和三種聚合酶（PB1、PB2、PA，復(fù)制酶）

NS1、NS2、M1、M2第57頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.4.3禽流感病毒感染人類的機制禽流感導(dǎo)致人類流感大流行的機制，兩種假說：豬為中間宿主和直接感染人禽流感病毒能夠跨越種屬間的屏障與其基因結(jié)構(gòu)的特殊性有關(guān)第58頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五1.HA受體結(jié)合位點的突變HA受體結(jié)合位點第226位氨基酸:谷氨酰胺:結(jié)合SAa22,3gal受體，禽類亮氨酸：結(jié)合SAa22,6gal受體，人類甲硫氨酸：與以上兩種受體有同等結(jié)合能力H5N1：甲硫氨酸H5、H7亞型：HA在裂解位點附近有多個堿性氨基酸殘基，易被宿主蛋白酶系統(tǒng)裂解為HA1、HA2，致病性明顯增強。第59頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五2.PB2蛋白627位氨基酸的點突變導(dǎo)致人禽流感病毒復(fù)制能力增強禽流感病毒能否在人體細胞有效復(fù)制,與病毒復(fù)制酶有關(guān)(PB1、PB2和PA)PB2:

來源于人流感病毒時，重組病毒則能在哺乳動物細胞中復(fù)制，來源于AIV，則不能PB2的627位氨基酸：AIV為谷氨酸，人流感病毒為賴氨酸H5N1：谷氨酸賴氨酸PB2的627位氨基是決定A型流感病毒宿主范圍的關(guān)鍵位點。第60頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五3.NS1第92位氨基酸的突變導(dǎo)致人禽流感病毒致病能力顯著增強普通流感病毒:NS1與病毒復(fù)制產(chǎn)生的雙鏈RNAPKR、NF-KB干擾素抗病毒的非特異性免疫H5N1：對干擾素和TNF-а有極強的抵抗力，增殖速度極快，加速炎性細胞因子的產(chǎn)生，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征原因：NS1的92位氨基酸變異，能誘導(dǎo)機體淋巴細胞凋亡，顯著降低CD4/CD8的比值，使機體免疫功能下降。但逃避細胞因子抗病毒作用機制不清楚第61頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五甲型H1N1型流感豬流感是由A型流感病毒引起的豬呼吸道傳染病，病毒的定期爆發(fā)會引起豬患病。豬流感的種類很多，現(xiàn)在的病例則與A型病毒的H1N1類有關(guān)。雖然患病概率不高，但人類還是有可能被該類病毒感染，被感染者通常與病豬有過密切接觸。從最近一次疫情爆發(fā)中可以看到，病毒會變異，并在人與人之間傳染。專家認為，豬流感和季節(jié)性流感一樣，都是通過咳嗽和噴嚏傳播。

第62頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五人患豬流感的癥狀同正常人類患季節(jié)性流感的癥狀相似，包括發(fā)燒、疲勞、食欲不振、咳嗽和喉嚨痛，還有報告顯示豬流感患者會出現(xiàn)嘔吐和腹瀉癥狀。

第63頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五豬流感、禽流感和英國冬天常見的流感有何區(qū)別？

流感病毒常在人類和動物世界傳播，導(dǎo)致人類、禽類和豬患病的病毒種類各不相同。季節(jié)性流感由適應(yīng)在人類中傳播的病毒引起。人類對這種普通病毒的傳播具有天然的免疫力，并可通過接種疫苗加強免疫力。禽流感由適應(yīng)在鳥類中傳播的病毒引起，類似地，豬流感由適應(yīng)在豬中傳播的病毒引起。這些疾病在患者體內(nèi)引起相同的呼吸道癥狀，并可以互相傳播。第64頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五它的危害有多大？

盡管在美國和新西蘭也有病情報告，但就墨西哥一國，便已有80多人死亡，幾千人患病。不過，測試已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥神經(jīng)氨酸酶抑制劑（達菲）和扎那米韋（樂瑞沙）似乎可以有效抵抗人類豬流感H1N1型病毒。為什么我們會擔(dān)心？

世界衛(wèi)生組織警告說，本次疫情爆發(fā)“有在全世界大范圍傳播的可能性”，并建議各國加強監(jiān)督和準(zhǔn)備工作，以防止病情迅速蔓延。流感病毒有變異和突變能力，這使得制藥商難以保證疫苗的有效性。新變異的H1N1病毒是不同種類動物和人類流感病毒的混合體，而人類對病毒混合變異出的種類幾乎毫無免疫力。

第65頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五此次豬流感病毒攻擊對象的年齡集中在25歲至45歲之間，鐘院士解答說：越是年輕體質(zhì)強壯的人，身體的免疫功能越敏感，發(fā)揮的免疫能量就越高，青壯年一旦被病毒感染，尤其象豬流感這樣嚴重的病毒，自身免疫功能的釋放，給身體帶來的反作用更大。[

第66頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第67頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五各國甲型H1N1流感疫情實時報道（截止2009年5月23日17:30，全球共計44國/地區(qū)出現(xiàn)確診病例）第68頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五省/市/區(qū)醫(yī)學(xué)觀察疑似確診上海不詳

1人0浙江不詳

1人0人福建不詳

01人西藏

1人(排除)0廣東7人

01人北京426人

04人山東不詳01人四川138人

0

1人香港300余人

10人

7人臺灣9人

03人江蘇9人

00第69頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五豬流感如何傳播？豬流感的群間傳播主要是以感染者的咳嗽和噴嚏為媒介，在人群密集的環(huán)境中更易發(fā)生感染，而越來越多證據(jù)顯示，微量病毒可留存在桌面、電話機或其它平面上，再透過手指與眼、鼻、口的接觸來傳播第70頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五預(yù)防洗手是第一要務(wù)避免手部接觸眼睛、鼻及口打噴嚏或咳嗽時用手遮掩發(fā)燒時盡早求醫(yī)家居消毒很重要避免接觸呼吸病人不吃沒有煮熟的豬肉避免去擁擠的人群第71頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五目前沒有專門針對豬流感的疫苗，但醫(yī)學(xué)專家日前表示現(xiàn)有流感疫苗對豬流感“部分有效”：雖然目前疫苗中針對H1N1型病毒的成分和現(xiàn)在爆發(fā)的病毒有明顯的不同，但這些疫苗能減輕病情、減少死亡。[

據(jù)新華社日內(nèi)瓦5月22日電(記者楊伶劉國遠)世衛(wèi)組織負責(zé)衛(wèi)生安全和環(huán)境事務(wù)的助理總干事福田敬二22日在記者招待會上說，預(yù)計各家制藥公司能在6月底或者7月初做好生產(chǎn)甲型H1N1流感疫苗的準(zhǔn)備。不過，世衛(wèi)組織還沒有決定是否將建議相關(guān)企業(yè)開始疫苗生產(chǎn)。他說：“我們還需等待一段時間才能作出決定?！钡?2頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五傳染性非典型肺炎

第73頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五全球SARS疫情概況WHO網(wǎng)站（15August2003）：2002年11月－2003年8月5日，29個國家報告臨床診斷病例病例8422例，死亡916例中國大陸、香港、澳門、臺灣，共發(fā)病7748例，死亡829例（分別占全球總數(shù)的91.3%和89.5%)，病死率為10.7%28個國家發(fā)病674例，死亡87例（分別占全球總數(shù)的8.7%和10.5%)，病死率為12.9%第74頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五中國SARS疫情概況報告病例數(shù)死亡數(shù)病死率％大陸53273497香港175530017臺灣66518027澳門10合計774882911WHO網(wǎng)站公布第75頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五中國大陸SARS流行概況病例數(shù)：5327例；死亡數(shù)：349例；另有19例死于其它疾病，其余病例均已在8月16日前治愈出院；發(fā)病率：0.39/10萬；死亡率：0.023/10萬；病死率：6.6%地區(qū)分布：大陸共有24個省區(qū)市、266個縣（市、區(qū)）有臨床診斷病例報告；城市多于農(nóng)村（城市病例占總病例81.1%）；南方早于北方；廣東及華北五省占總病例數(shù)96.73%第76頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五SARS地區(qū)分布SARS病例的地區(qū)分布特點：首發(fā)地區(qū)：廣東傳入+地方性傳播的11個省區(qū)傳入無地方性傳播的11個省區(qū)無病例報告7個省區(qū)（青、藏、新、黑、瓊、黔、滇）第77頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

第78頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第79頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

年齡分布第80頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第81頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第82頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五年齡分布特點各年齡組都有發(fā)病兒童低發(fā)——發(fā)病數(shù)、率均低有待于進一步研究存在免疫？暴露機會少，密切接觸少？全國報告臨床診斷病例主要集中在15-59歲年齡組，占全部臨床診斷病例的85.29%中青年發(fā)病構(gòu)成多老年人發(fā)病數(shù)少，但發(fā)病率并不低第83頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五職業(yè)構(gòu)成全國報告臨床診斷病例中醫(yī)務(wù)人員996例，約占18.8%，居第一位其他主要職業(yè)依次為離退人員(10.44%)、工人(8.95%)，公務(wù)人員(8.85%)、家務(wù)及待業(yè)人員(8.46%)、學(xué)生(8.21%)第84頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五非典型肺炎病例的職業(yè)別發(fā)病率（1/100萬）第85頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五醫(yī)院內(nèi)暴發(fā)多見醫(yī)務(wù)人員通過直接診療、護理病人被感染，其中以口腔檢查、氣管插管等操作時容易感染通過探視、護理病人被感染因與SARS病人同住一病房被感染救護車、ICU、病房、X光室成為高危環(huán)境加強個人防護十分重要通風(fēng)尤其重要聚集性發(fā)病第86頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五職業(yè)分布特點早期，醫(yī)務(wù)人員的發(fā)病數(shù)多、比例高，隨著醫(yī)院內(nèi)感染控制措施的落實，醫(yī)務(wù)人員發(fā)病明顯減少醫(yī)院內(nèi)感染爆發(fā)（廣東、北京、山西、天津、香港、臺灣等地）影響士氣、公眾信心、降低醫(yī)療救治力量的主要原因控制醫(yī)院內(nèi)傳播成為SARS防治中的重點和難點通風(fēng)好的醫(yī)院不發(fā)或少發(fā)防護措施到位的醫(yī)院不發(fā)或少發(fā)第87頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五傳染源分析病毒來源至今未知動物？變異？生物恐怖？新傳入人類或者是老病新變異？患者是已知的主要傳染源癥狀期密切接觸輕癥感染者：具體不詳？意義？隱性感染者：存在情況具體不詳？傳播意義？恢復(fù)期：未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致傳播第88頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五動物源性？動物源性？廣東早期病例部分為廚師銷售野生動物人員抗體陽性率13％；銷售果子貍72％（16/22)；銷售山豬57％（16/28）…..健康人2.1%分離到病毒病毒最早來源于動物？病毒在人與人之間循環(huán)后，再回到或轉(zhuǎn)入新宿主病毒的保存？第89頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五傳染性分析SARS的傳染性有多大？SARS病毒通過某種途徑感染他人的能力——傳染性有限一定的條件下，傳染性較強第90頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五傳播力分析患者之間傳播效果差異很大少數(shù)人可傳播給“很多人”，多數(shù)人“沒有”造成傳播人與病毒：病毒的致病力；排出病毒量；接觸者防護；人群易感性超級傳播現(xiàn)象(“毒王”、“超級傳播者”）患者密閉場所密切接觸缺乏有效防護毒力特強毒株？流行早期，措施不到位，容易出現(xiàn)超級傳播中后期，則較少或無第91頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五幾種傳染病的基本傳染指數(shù)《Science》每例病人平均能傳染的人數(shù)第92頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五傳播途徑呼吸道傳播近距離呼吸道飛沫傳播氣溶膠傳播？密切接觸直接接觸病例的呼吸道分泌物或體液接觸過病人用過的物品或器具其他間接接觸尚無足夠證據(jù)表明存在以下傳播途徑糞—口途徑、實驗室傳播、性傳播、垂直傳播第93頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

SARS的趨勢預(yù)測第94頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五SARS在人類再次出現(xiàn)的可能性很大SARS病毒不大可能在短期內(nèi)被“消滅”和自動消失動物仍然是病毒的可能來源，與人類共存人群對SARS病毒仍然普遍易感第95頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五SARS再來，會有多大規(guī)模？SARS對人類的威脅以及危害將是長期的再次發(fā)生疫情，甚至較大規(guī)模流行的可能性依然存在從某種程度上說，散發(fā)的、來自動物的病毒引起的病例是防不勝防的，但其蔓延傳播情況與人口密度、人口流動以及采取的預(yù)防控制策略以及措施密切相關(guān)再次出現(xiàn)SARS疫情，可能主要以散發(fā)、局部暴發(fā)為主，其疫情規(guī)模應(yīng)該不會比2003年上半年大：黨和政府高度重視已有外部環(huán)境防治工作的經(jīng)驗醫(yī)院內(nèi)感染控制工作得到了加強診斷試劑等已開始應(yīng)用，有利于及時發(fā)現(xiàn)病人第96頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五SARS防治的基本原則防治結(jié)合，以防為主群專結(jié)合，以專為主中西結(jié)合，優(yōu)勢互補條塊結(jié)合，以塊為主平戰(zhàn)結(jié)合，注重平時強化培訓(xùn)，注重演練依法管理，科學(xué)防治統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)，分級負責(zé)快速反應(yīng)，高效處置第97頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五突出重點重點地區(qū)廣東省及周邊省份京、津、滬、穗等人口流動大重點城市曾流行嚴重的華北地區(qū)無疫情報告的地區(qū)重點人群醫(yī)務(wù)人員學(xué)生、托幼兒童建筑工地流動人口重點工作加強監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)傳染源隔離密切接觸者追蹤醫(yī)務(wù)人員加強防護疫點消毒流感的鑒別診斷和預(yù)防第98頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五全員培訓(xùn)培訓(xùn)對象衛(wèi)生行政、監(jiān)督、疾控、醫(yī)療培訓(xùn)內(nèi)容意識（危機、風(fēng)險意識，報告、隔離、防護）知識(診斷、治療、消毒）操作技能(調(diào)查、診斷、治療、消毒）逐級培訓(xùn)

第99頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五加強科學(xué)研究流行病學(xué)規(guī)律干預(yù)措施研究動物源性病原學(xué)研究臨床學(xué)研究診斷試劑疫苗與藥物第100頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.5嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征-SARS的分子機制9.5.1SARS-Cov的結(jié)構(gòu)與分類SARS病毒屬于冠狀病毒科，冠狀病毒屬病毒粒子多呈圓形，有囊膜，外周有冠狀排列的纖突，病毒直徑在80-120nm之間。病毒散在分布于細胞漿中，呈圓形，直徑多在90nm左右。病毒顆粒組成：囊膜：脂質(zhì)，糖蛋白（S,HE)、M、E核心：N、RNA第101頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五電鏡下：“它中間是圓形，四周有灰色的陰影，最外圍是一個個緊挨著的突起部分?！保《镜臉幼佑悬c像‘自由女神’頭頂?shù)拿弊?，稱作‘日冕病毒’或者‘冠狀病毒’。是一種單正鏈RNA病毒。第102頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第103頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第104頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.5.2SARS-Cov的基因組結(jié)構(gòu)最大的RNA病毒，單股正鏈RNA,27-30kb5’端帽狀結(jié)構(gòu)，前2/3編碼RNA聚合酶，后1/3編碼結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白：S、E、M、N基因之間未知的可譯框架，3’端polyA,與真核相似結(jié)構(gòu)蛋白mRNA不存在修飾剪切，不連續(xù)轉(zhuǎn)錄，識別特定TRS,一次性獲得功能mRNA14個可譯框架：S(S1,S2)第105頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.5.3SARS-Cov的侵染過程侵染：S蛋白與敏感細胞的受體結(jié)合，膜融合，內(nèi)吞進入靶細胞ACE2(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ）：是SARS的一個主要受體，藥物干預(yù)的目標(biāo)S1：靶細胞受體結(jié)合功能，中和抗原表位，所以針對S1的抗體能中和該病毒的感染。第106頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五復(fù)制與組裝：基因組釋放到胞質(zhì)合成RNA聚合酶合成負鏈RNA基因組RNA復(fù)制從多個位點轉(zhuǎn)錄5-7個亞基因組的mRNA多聚蛋白切割成功能蛋白子代基因組RNA與N蛋白結(jié)合形成核衣殼M蛋白+囊膜組裝出芽M、S、E嵌入子代病毒粒子膜融合釋放到胞外第107頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五9.5.3SARS-Cov的起源與變異蝙蝠猴果子貍蛇老鼠禽等體內(nèi)都可擴增出于人類SARS病毒高度同源的基因片斷最終源頭問題有待于解決第108頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

以呼吸道為入侵門戶，引起呼吸道局部病變或伴有全身癥狀的病毒即為呼吸道病毒。

分類：正粘病毒科：流感病毒副粘病毒科：副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒；其他：腺病毒、鼻病毒、風(fēng)疹病毒、冠狀病毒、呼腸病毒。第109頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五甲型H1N1流感、SARS與禽流感的異同

傳播途徑

該病毒非?；钴S，可由人傳染給豬，豬傳染給人，也可在人群間傳播。人群間傳播主要是以感染者的咳嗽和噴嚏為媒介。

大量的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果已經(jīng)基本證實，該病的主要傳播途徑是通過近距離的空氣飛沫傳播、接觸病人的呼吸道分泌物和密切接觸造成傳播。禽流感病毒迄今只能通過禽傳染給人，不能通過人傳染給人。第110頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五癥狀人類感染豬流感的最明顯癥狀是“最初出現(xiàn)類似普通流感癥狀，但體溫突然超過39度，肌肉酸痛感明顯增強，伴隨有眩暈、頭疼、腹瀉、嘔吐等癥狀或其中部分癥狀。

發(fā)高燒高于38℃（100.4℉）和一個或是更多個下列的呼吸癥狀：咳嗽、呼吸急促、呼吸困難、低氧癥、肺炎。

感染后的癥狀主要表現(xiàn)為高熱、咳嗽、流涕、肌痛等，多數(shù)伴有嚴重的肺炎，嚴重者心、腎等多種臟器衰竭導(dǎo)致死亡。第111頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五潛伏期新型豬流感病毒可能在人體潛伏7天后才表現(xiàn)出病癥。感染后一般在一周、或一周多后發(fā)病。小孩的傳染性會久一些。

2至7天不等，最常見者為3-5天，謹慎起見，潛伏期觀察可延長至14天。

人禽流感潛伏期一般為1～3天,通常在7天以內(nèi)。第112頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五死亡率

豬流感的死亡率為6.77%，比一般流感要高，其高致死率的主要原因有兩個：一是病毒來勢兇猛；二是民眾起初對新疾病不重視，以為是普通感冒，很多人自己隨便吃些藥，錯過了發(fā)病初72小時的最佳救治期。

各年齡層不同，致死率自0-50%不等，整體而言則在14-15%；24歲和以下人群死亡率小于1%，25到44歲死亡率為6%，45到64歲死亡率15%，65歲以上的死亡率則超過50%。

人患禽流感死亡率達60%。第113頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五易感染人群

豬流感致死的患者年齡絕大多數(shù)在20歲至45歲之間，屬于青壯年。

不分年齡、性別，人群對該病毒普遍易感。發(fā)病概率的大小取決于接觸病毒或暴露的機會多少。高危人群是接觸病人的醫(yī)護人員、病人的家屬和到過疫區(qū)的人。在已發(fā)現(xiàn)的感染病例中，13歲以下兒童所占比例較高，病情較重，其屬于易感人群。第114頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五防治疫苗人類已研制出的所有流感疫苗對于豬流感都無效，但人感染豬流感是可防、可控、可治的。

目前尚無成熟的疫苗，正在研發(fā)中。

各國已在研制預(yù)防禽流感的疫苗。第115頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五GENETHERAPY第116頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五（一）概念及適應(yīng)癥

Genetherapy:

★

Transferoftherapeuticgeneintothediseasedtissue★將正常有功能的基因替代或修正缺陷基因從而達到治療疾病的目的。

★現(xiàn)在通常認為，將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到體內(nèi)的治療方法均可稱為基因治療。第117頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五單基因多基因遺傳性獲得性正式獲準(zhǔn)臨床試用的5中遺傳性疾?。合佘账崦摪泵溉毕莸膰乐芈?lián)合型免疫缺陷癥（SCID)家族性高膽固醇血癥、囊性纖維變性、Gaucher癥、血友病B感染性疾?。篈IDS腫瘤第118頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五25各國家，臨床試驗患者數(shù)超過3000，臨床試驗項目300項，美國200項。疾?。簮盒阅[瘤最多，感染性疾病，遺傳性疾病方法：exvivo居多目的基因：細胞因子，免疫相關(guān)基因，藥物抵抗基因，自殺基因，抑癌基因，翻譯核酸序列等TheFoodandDrugAdministration(FDA)hasnotyetapprovedanyhumangenetherapyproductforsale.

第119頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五DiseasesforapplyinggenetherapyDisease Defect Targetcell

SeverecombinedAdenosinedeaminase4 Bonemarrowcellsorimmunodeficiency T-lymphocytesHemophilia血友病

FactorVIII,FactorIXdeficiencyLiver,muscle,fibrob.Cysticfibrosis LossofCFTRgene AirspacesinthelungHemoglobulinpathies

orglobulingene Bone-marrowcells1-antitrypsindeficiency 1-antitrypsin LungorlivercellsCancer Manycauses ManycelltypesNeurologicaldiseases Parkinson’s,Alzheimers Directinjectioninto thebrainCardiovascularZ心血管病Restenosis,arteriosclerosisVascularendotheliumInfectiousdiseases AIDS,hepatitisB Tcells,macrophages,Livercirrhosis Fibrogenesis HepatocytegrowthfactorAutoimmunedisease Lupus,diabetes MHC,2-microglobulin第120頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五InhumansCancer69%第121頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五Genetherapycouldbe

verydifferentfordifferentdiseasesGenetransplantation

(topatientwithgenedeletion)Genecorrection(Torevertspecificmutationinthegeneofinterest)Geneaugmentation(toenhanceexpressionofgeneofinterest)TargetedkillingofspecificcellsbyintroducingkillergeneGeneablation–targetedinhibitionofgeneexpression

第122頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五第123頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五Invivo(直接體內(nèi)法）：將外源基因裝配于特定的真核細胞表達載體上，直接導(dǎo)入受者體內(nèi)的組織、器官或細胞內(nèi)，以達治療目的。Exvivo(離體法）：先分離和培養(yǎng)受體細胞，在體外將外源基因?qū)胼d體細胞，經(jīng)體外擴增，然后輸給受者，將帶外源基因的載體在體內(nèi)表達。Genetherapy第124頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五GenetherapyInvivo

Exvivo

第125頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五invivoandexvivoschemes:8237/M288/SChow_4_10/sld005.htmINVIVOEXVIVO第126頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五基本途徑是：個體供者組織或細胞移植物組織培養(yǎng)治療基因或標(biāo)記基因培養(yǎng)細胞選擇或富集轉(zhuǎn)基因細胞轉(zhuǎn)染細胞實驗動物或受試病人的靶器官

1.離體法（exvivo）基因轉(zhuǎn)移的治療途徑第127頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五基本途徑是：含治療基因表達載體直接注射/與介質(zhì)結(jié)合后直接注射或用基因槍導(dǎo)入體內(nèi)包裝細胞系中包裝好的復(fù)制缺陷型病毒顆粒優(yōu)點：簡便省時省力，能很快觀察到外源基因的表達及作用缺點：DNA在體內(nèi)不易進入細胞，易被降解，以病毒顆粒的形式導(dǎo)入人體則易引起免疫反應(yīng)和被補體滅活。2.直接體內(nèi)法（invivo）基因轉(zhuǎn)移的途徑第128頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五基因轉(zhuǎn)移的方法生物學(xué)方法逆轉(zhuǎn)錄病毒載體腺病毒載體腺病毒相關(guān)病毒載體單純皰疹病毒載體2.非生物學(xué)方法直接注射脂質(zhì)體受體介導(dǎo)第129頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五8.4.2基因治療的病毒載體應(yīng)該具有的基本條件：攜帶外源基因并能組裝成病毒顆粒介導(dǎo)外源基因的轉(zhuǎn)移和表達對機體沒有致病能力第130頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五充分了解載體病毒的基因組結(jié)構(gòu)和功能（編碼區(qū)/非編碼區(qū)、結(jié)構(gòu)蛋白/非結(jié)構(gòu)蛋白、必需基因/非必需基因、包裝容量等）外源基因插入病毒基因組的非必需區(qū)致病基因（裂解細胞、癌基因使細胞轉(zhuǎn)化）刪除插入外源基因長度受限刪除非必需基因/必需基因（由輔助病毒或宿主細胞提供該基因的功能）

病毒載體的產(chǎn)生第131頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五重組型病毒載體選擇性刪除部分必需基因，如刪除早期調(diào)控基因，并導(dǎo)入細胞外源基因彌補該基因功能。無病毒基因的病毒載體（由重組載體和輔助系統(tǒng)組成）重組載體：外源基因表達盒、病毒復(fù)制和包裝所需順式作用元件輔助系統(tǒng)：病毒復(fù)制和包裝所需反式作用元件優(yōu)點：安全、容量大缺點：輔助病毒可能污染產(chǎn)品

病毒載體的產(chǎn)生第132頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五

病毒載體在基因治療中的應(yīng)用第133頁，共151頁，2022年，5月20日，16點57分，星期五反轉(zhuǎn)錄病毒(Retrovirus,RV)載體優(yōu)點：基因轉(zhuǎn)移的效率高，細胞宿主范圍較廣泛，DNA整合效率高于其它病毒載體等。缺點：只感染分裂狀態(tài)的細胞，載體容量?。ā?kb），目的基因在未分化的細胞中常丟失，隨機整合潛在致癌的危險。第134