病毒性肝炎的抗病毒治療

關(guān)于病毒性肝炎的抗病毒治療第1頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五引言*

病毒性肝炎：甲型、戊型--不需要抗病毒治療丁型庚型*當(dāng)前迫切需要：

乙型、丙型肝炎的抗病毒治療第2頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五乙型肝炎的病程第3頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五減輕肝臟炎癥壞死病變改善長(zhǎng)期臨床阻斷病毒復(fù)制預(yù)后阻止肝臟損害的進(jìn)展肝硬化預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的肝癌發(fā)生延長(zhǎng)生存期慢性乙型肝炎治療目的第4頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五干擾素IFN-a是最早被批準(zhǔn)的抗病毒藥物用于肝炎治療第5頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五作用機(jī)理1抑制病毒復(fù)制2免疫調(diào)節(jié)作用3增強(qiáng)NK細(xì)胞活性及抗腫瘤作用第6頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五療效評(píng)價(jià)完全應(yīng)答（顯效）：

ALT復(fù)常、HBV－DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)；部分應(yīng)答（部分顯效）：

ALT復(fù)常、HBV－DNA或HBeAg陽(yáng)性；完全無(wú)應(yīng)答（無(wú)效）：

ALT未復(fù)常、HBV－DNA、HBeAg仍陽(yáng)性第7頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五持續(xù)應(yīng)答：

停藥6－12個(gè)月仍為顯效或有效者.復(fù)發(fā)：

治療結(jié)束時(shí)為顯效和有效，停藥6 －12個(gè)月出現(xiàn)ALT異常及HBV－ DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)者為復(fù)發(fā)第8頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五國(guó)外學(xué)者Richard報(bào)道：5MU/d共16周，35％~45％患者產(chǎn)生免疫應(yīng)答。故建議5MU/d或10MU/d，每周3次，4~6個(gè)月，(甚至一年),皮下注射第9頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五遠(yuǎn)期療效IFN-a治療后5年，HBV-DNA清除率、ALT復(fù)常率分別為65％和58％，而對(duì)照組為31％和22％。10年隨訪累積生存率IFN為98％，而對(duì)照組為55％第10頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五預(yù)測(cè)干擾素反應(yīng)的因素

低載量血清HBV－DNA ALT水平較高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代償期肝功能 女性第11頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五不良反應(yīng)早期寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、頭痛肌痛，似流感樣癥狀，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白細(xì)胞和血小板下降），其它有耳鳴耳聾等。約10％患者在長(zhǎng)期治療中，因不良反應(yīng)而中斷；約20％可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)第12頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五PEG（polyethyleneglycol聚乙二醇）干擾素

組合干擾素（consensusinterferon）（IFN）第13頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五第14頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五國(guó)外上市的PEG干擾素PEG干擾素α2a(pegasys)PEG干擾素α2b(PEGintronA)第15頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五組合干擾素為11個(gè)干擾素α亞型的基因序列，用基因工程方法組合而成主要用于治療慢性丙型肝炎第16頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五不良反應(yīng)

9ug與α2a干擾素3MU相似第17頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五不良反應(yīng)CIFN15ug組較高

9ug與α2a干擾素3MU相似第18頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五核苷類(lèi)藥物第一代核苷類(lèi)似物：

阿昔洛韋（Aciclovir）

更昔洛韋（Genciclovir）

病毒唑（Ribavirin）

阿糖腺苷（Ara-A及Ara-Amp）第19頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五第二代核苷類(lèi)似物：拉米呋啶（Lamivudine）泛昔洛韋（Fanciclovir，F(xiàn)AM）洛布卡韋（Lobucavir）：因有致癌作用而停用阿德福韋（AdefovirADV）恩替卡韋（Entecavir，ETV）替比夫定第20頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五內(nèi)容核苷類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的療效及預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎治療的線路圖:24周時(shí)HBVDNA水平可作為療效的早期預(yù)測(cè)指征第21頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽(yáng)性患者停藥的重要指征標(biāo)志物HBeAg陽(yáng)性慢乙肝開(kāi)始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg

轉(zhuǎn)陰PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg陰性慢乙肝開(kāi)始治療

HBVDNA下降PCR檢測(cè)不到HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率改善生活質(zhì)量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT復(fù)常第22頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五國(guó)際的1年臨床研究顯示，替比夫定與恩替卡韋一樣,能夠更強(qiáng)效地抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)

1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５第23頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五中國(guó)的1年臨床研究顯示，替比夫定與恩替卡韋一樣,能夠更強(qiáng)效地抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)

*包含HBeAg陽(yáng)性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定說(shuō)明書(shū)（中國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10132*3HBeAg陽(yáng)性和陰性第24頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五中國(guó)的1年臨床研究顯示,替比夫定提供了核苷（酸）類(lèi)似物迄今為止最高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBeAg血清轉(zhuǎn)換,%12,323數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

第25頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五核苷類(lèi)似物:早期的病毒抑制程度能預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效第26頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五對(duì)拉米夫定的早期抗病毒應(yīng)答與高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757-1762.中位血清HBVDNA(log10gen/mL)n=11n=12HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換只出現(xiàn)在該組

0246810中位>104中位<104

081624324048566472時(shí)間(周)評(píng)估早期病毒應(yīng)答n=23第27頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五恩替卡韋治療的HBeAg陽(yáng)性病人:24周HBVDNA水平越低,48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換越高DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL200633548周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率%第28頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五拉米夫定治療24周時(shí)病毒載量越高，耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也越高8%13%32%64%020406080100≤200≤3log10≤4log10>4log1024周時(shí)HBVDNA水平

(copies/mL)拉米夫定耐藥的病人百分?jǐn)?shù)

(%)YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.159名拉米夫定治療的HBeAg陽(yáng)性病人中位隨訪29月第29頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五Globe實(shí)驗(yàn)結(jié)果：24周時(shí)病毒載量＜300copies/ml的病人數(shù)，替比夫定組顯著多于拉米夫定組,達(dá)45%HBeAg陽(yáng)性HBeAg陰性第30頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五

替比夫定

HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者24周血清HBVDNA水平（copies/ml）替比夫定24周時(shí)最大化的HBVDNA抑制預(yù)測(cè)了2年時(shí)持續(xù)的抗病毒應(yīng)答QL=300copies/mlDiBisceglieetal.AASLD2006 第31頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性病人：24周HBVDNA水平越低，104周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換越高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率%24周血清HBVDNA水平（copies/ml）第32頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五替比夫定24周時(shí)早期強(qiáng)效的病毒抑制使2年的耐藥率更低24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者第33頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五療效的預(yù)測(cè)指征:

24周HBVDNA水平可預(yù)測(cè)2年臨床結(jié)果HBeAg陽(yáng)性患者:經(jīng)替比夫定治療，24周HBVDNAPCR檢測(cè)不到者2年結(jié)果分析

2年療效可能性全部（ITT）ALT≥2xULN替比夫定替比夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換46%49%ALT復(fù)常82%85%HBVDNA檢測(cè)不到（PCR方法）82%86%無(wú)耐藥96%98%第34頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五內(nèi)容核苷類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的療效及預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎治療的線路圖:24周時(shí)HBVDNA水平可作為療效的早期預(yù)測(cè)指征第35頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五乙肝治療線路圖概念

早期定期監(jiān)測(cè)HBVDNA開(kāi)始治療評(píng)估HBVDNA抑制程度加藥維持療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo):快速HBVDNA降低換藥第36頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五繼續(xù)治療>1log下降<1log下降原發(fā)治療失敗教育,繼續(xù)治療順應(yīng)性差改變治療方案順應(yīng)良好開(kāi)始治療12周時(shí)評(píng)估初始應(yīng)答乙肝治療的線路圖-范例第37頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答

>300到

<104copies/mLPCR檢測(cè)不出<300copies/mL>104copies/mL12周時(shí)初始應(yīng)答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例

開(kāi)始治療第38頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五療效的早期預(yù)測(cè)指征:24周時(shí)HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時(shí)初始應(yīng)答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例不改變治療方案且可延長(zhǎng)隨訪間隔開(kāi)始治療加強(qiáng)隨訪/考慮調(diào)整治療方案聯(lián)合用藥或換藥,并縮短隨訪間隔第39頁(yè)，共43頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)40分，星期五隨機(jī)、開(kāi)放、多中心IIIb期研究018顯示24周從阿德福韋酯轉(zhuǎn)換至替比夫定的患者可見(jiàn)到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學(xué)反彈為零A替比夫定600m