第2章-化學藥物工藝路線的設計和選擇課件

第2章化學藥物工藝路線的設計和選擇第2章化學藥物工藝路線的設計和選擇1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工藝路線:一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、工藝路線1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（se二、理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。二、理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥藥物生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作；優(yōu)選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線；寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）。藥物生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進三、新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導化合物，合成一系列目標化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物；對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。特點：該階段只講究速度，忽略經(jīng)濟。當新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線三、新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導化合物，合成一系列目標化合四、工藝路線設計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。四、工藝路線設計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥2、專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

3、產(chǎn)量大、應用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。2、專利即將到期的藥物第二節(jié)藥物工藝路線的設計第二節(jié)藥物工藝路線的設計一、藥物工藝路線的設計方法藥物工藝路線設計的主要方法有類型反應法分子對稱法追溯求源法（逆合成分析法）模擬類推法光學異構(gòu)體拆分法一、藥物工藝路線的設計方法藥物工藝路線設計的主要方法有1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。適用范圍：包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合1.類型反應法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。1.類型反應法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了GrigFriedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。Friedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Fri2.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經(jīng)化學反應合成制得。特點：有些分子的對稱性不明顯。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚2.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經(jīng)化學反水合肼還原？水合肼還原？例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例3：抗麻風病藥克風敏例3：抗麻風病藥克風敏第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件變不對稱分子為對稱分子（潛在對稱）例如：設計下列化合物的合成路線分析：變不對稱分子為對稱分子（潛在對稱）例如：設計下列化合物的合3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱逆合成分析法、倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是合成時的連接部位。3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學逆合成分析法逆合成：

合成：逆合成分析法逆合成：合成：TM合成子systhon合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)Grignard與作用Diels-Alden偶姻反應TM合成子systhon合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)Grignard與例如：2-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦拢豪纾?-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦拢豪纾簩τ谑宕嫉那袛噢D(zhuǎn)變例如：對于叔醇的切斷轉(zhuǎn)變其相應的合成路線如下：其相應的合成路線如下：目標分子簡化的一般性設計（1）在不同部位將分子切斷例1：設計3,4—甲二氧苯基芐基甲酮的合成路線目標分子簡化的一般性設計例1：設計3,4—甲二氧苯基芐基甲酮第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件例2.設計下列化合物的合成路線例2.設計下列化合物的合成路線“此路可行”“此路可行”在判斷分子的拆開部位時，考慮問題要全面。例如，要考慮如何減少，甚至避免可能發(fā)生的副反應，例如用威廉森合成法合成異丙基正丁醚，這個醚可以由兩種拆分方法在判斷分子的拆開部位時，考慮問題要全面。例如例如：以三個碳原子或少于三個碳原子的有機物合成路線一：例如：以三個碳原子或少于三個碳原子的有機物合成路線一：路線二：路線一、路線二是否都行得通？為什么？路線二：路線一、路線二是否都行得通？為什么？

路線二不能用，因為在CN-作用下，叔鹵代烷容易發(fā)生消除反應路線二不能用，因為在CN-作用下，叔鹵代烷容合成步驟：合成步驟：（2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷例如：

注意頻哪醇重排前后結(jié)構(gòu)的變化（2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷例如：注意頻哪醇重排前后結(jié)第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件就可以解決下列化合物的合成問題，如下所示合成就可以解決下列化合物的合成問題，如下所示合成例如：設計CH3CHOHCH2CH2OH的合成路線例如：設計CH3CHOHCH2CH2OH的合成路線（3）加入基團幫助切斷例如：設計下列化合物的合成路線（3）加入基團幫助切斷例如：設計下列化合物的合成路線合成合成例：設計下列化合物的合成路線拆分：例：設計下列化合物的合成路線拆分：合成：合成：例如：設計下列化合物的合成路線在目標分子中加入羰基，使分子活化，從而使得便于切斷例如：設計下列化合物的合成路線在目標分子中加入羰基，使分子合成合成試設計下列化合物的合成路線分析：需要活化一個甲基需要活化一個甲基

合成：合成：

合成下列化合物合成下列化合物分析：分析：合成路線示意圖：合成路線示意圖：（4）在雜原子兩側(cè)切斷例如：設計下列化合物的合成路線丁烯二醇必須具有順式構(gòu)型，方可進一步切斷（4）在雜原子兩側(cè)切斷例如：設計下列化合物的合成路線丁烯二醇合成合成（5）圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方。（5）圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方。例如：合成香精茉莉酮切斷

例如：合成香精茉莉酮切斷合成

合成2.幾種重要類型目標化合物的簡化（1）β-羥基羰基化合物的拆分及α,β-不飽和羰基化合物的拆分例1：當醛和酮縮合時，一般是醛供給羰基，而酮供給α-H，例如：產(chǎn)率低是由于醛、酮自身縮合的緣故。2.幾種重要類型目標化合物的簡化（1）β-羥基羰基化合物的拆這樣就得到如下拆分法：合成：這樣就得到如下拆分法：合成：α-C上加上2個H，β-C上變?yōu)轸驶＆?羥基醛或酮易于脫水生成α,β-不飽和醛或酮，這種易于脫水的特性，是與β-羥基醛或酮分子中α-H原子具有活潑性，以及脫水后形成π-π共軛體系密切相關，因此對于α,β-不飽和羰基化合物可以如此切斷，切斷α,β-不飽和鍵?？捎靡韵峦ㄊ奖硎荆害?C上加上2個H，β-C上變?yōu)轸驶＆?羥基醛或酮易第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件又如：又如：（2）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的選擇是關鍵ab（2）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的選擇是關鍵ab1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森（Claisen）縮合反應。根據(jù)該縮合反應的特點，可以做如下切斷。酯分子內(nèi)縮合叫狄克曼（Dieckmann）環(huán)化。1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森（Claisen）abab不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化，例如：a路線行不通，是因為芳基鹵化物進行親核取代反應，需要特殊的條件。不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化，a路線行不通，又如，天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中分離出來的，我們可以如下切分：其合成如下：丙酮一般不與草酸縮合，但卻可以與它的二乙酯發(fā)生克萊森縮合。又如，天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中其合成如下：丙酮（3）1,5-二羰基化合物的拆分Michael縮合，也稱Michael反應，是合成1,5-二羰基化合物的重要反應，是含有活潑氫化合物在α,β-不飽和羰基化合物上的共軛加成反應，可用通式表示：（3）1,5-二羰基化合物的拆分例如從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在兩個不同的部位切斷這樣對1,5-二羰基化合物就有通常的切斷方法了。例如從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化但是，有時候兩種切斷中只有一種是可能的，例如，合成下面的物質(zhì)從拆分結(jié)果看，a路線是合理的，因為①它給出一個穩(wěn)定的負離子；②兩種原料都可以方便地用以前介紹過的方法制備。但是，有時候兩種切斷中只有一種是可能的，例如，從拆分結(jié)果看，例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷：例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷：合成：合成：又如合成切斷合成又如合成切斷合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切斷合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切斷合成合成下列化合物按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷方式進行合成：但是，當使用環(huán)己酮與溴乙酸乙酯在甲醇鈉存在下作用時，會發(fā)生Darzens反應得到α,β-環(huán)氧酸酯。合成下列化合物按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷這是因為溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳上的氫更強的酸性，故被甲氧負離子作用成為溴乙酸乙酯負離子，它作為親核試劑進攻環(huán)己酮上的羰基的C原子。這是因為溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應中扮演親核試劑的角色。一個有效的方法就是將其變成烯胺，實際合成路線如下：因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應中又如：切斷：合成又如：切斷：合成類似γ-羥基羰基化合物拆分如：因此，我們可以再次用烯胺作為烯醇的合成子類似γ-羥基羰基化合物拆分如：因此，我們可以再次用烯胺作為②1,6-二羰基化合物的拆分我們可以利用環(huán)己烯類化合物斷鍵成二酮進行逆合成分析，顯然，這些化合物也將是“不合理的切斷”，然而我們可用不同的方法來回避這個問題，那就是使用一個所謂的“切斷”，而這個“切斷”實際上是把兩個羰基連接起來，可用以下通式表示這樣的反應用臭氧或它的等價物來完成，因為環(huán)己烯衍生物可以用D-A反應制得，所以我們很容易制備范圍廣泛的各類1,6-二羰基化合物。②1,6-二羰基化合物的拆分這樣的反應用臭氧或它的等價物來例如設計下面化合物的合成路線分析切斷：例如設計下面化合物的合成路線分析切斷：在D-A反應中，順丁烯二酸酐是最好的試劑，合成路線如下在D-A反應中，順丁烯二酸酐是最好的試劑，合成路線如下又如：又如：1,2-雙官能團化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù):a.通常由烯烴氧化b.對稱1,2-二醇,TM利用兩分子酮的還原偶合直接得到.偶合劑是Mg-Hg,TiCl41,2-雙官能團化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù):例試設計的合成路線分析合成例試設計的合成路線分例試設計的合成路線分析合成例試設計a-羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù):a.b.

TM利用雙分子酯的偶姻反應(酮醇縮合)得到.a-羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù):a.例試設計的合成路線分析例試設計

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例：逆合成分析：合成：

3.α-羥基酸例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件例1己烯雌酚是人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，主要用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的各種疾病。己烯雌酚分子的結(jié)構(gòu)簡式如圖所示現(xiàn)以對甲氧基苯為原料設計己烯雌酚的合成路線（要求寫出逆合成分析過程）例1逆合成分析：逆合成分析：合成路線設計合成路線設計杜冷?。―olantin），即鹽酸哌替啶，是一種臨床應用的合成鎮(zhèn)痛藥，為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，無臭。1939年由赫希斯特研發(fā)的，專門用于傷口止痛。它的化學結(jié)構(gòu)式為下圖。試對鎮(zhèn)痛藥杜冷丁作切斷分析，并設計合成路線。例2杜冷丁（Dolantin），即鹽酸哌替啶，是一種臨床應用的合逆合成分析：逆合成分析：合成路線設計合成路線設計合成中常常在芳環(huán)上先引入一個基團，使某一位置或活化、或鈍化、或占據(jù)一定的位置以增加反應的選擇性，反應完畢后再將該基團除去。導向基的引入什么是導向基？合成中常常在芳環(huán)上先引入一個基團，使某一位置或活化、或鈍

為了說明問題我們不妨從具體的實例談起。例如設計下列化合物的合成路線為了說明問題我們不妨從具體的實例談起。例如設計下列化

根據(jù)我們所學的知識，我們會想到氨基，它是一個強的鄰、對位定位基，因此可以作如下引入如下去掉：根據(jù)我們所學的知識，我們會想到氨基，它是一個強的鄰、合成：

但并非任何基團都能在合成過程中起到導向基的作用，要起到這種作用必須滿足下列條件：1.容易引入；2.容易脫掉合成：但并非任何基團都能在合成過程中起到導向基的作用，主要有三種：活化導向，鈍化導向，封閉定位導向?qū)蚧鶊F導向基團1.活化導向例1：合成芐基丙酮

分析：若直接采用上述方法合成會得到下列化合物1.活化導向例1：合成芐基丙酮分析：若直接采用上述方法合合成：脫除活化基團合成：脫除活化基團例2：設計下列化合物的合成路線

分析：例2：設計下列化合物的合成路線分析：合成：合成：例3.設計合成3-叔丁基環(huán)戊烯-2-酮-1：分析：需要活化一個甲基例3.設計合成3-叔丁基環(huán)戊烯-2-酮-1：分析：需要活化合成：合成：2.鈍化導向活化能夠?qū)?，鈍化能不能導向呢？例1設計對溴苯胺的合成2.鈍化導向活化能夠?qū)?，鈍化能不能導向呢？例1設計對溴苯

把-NH2轉(zhuǎn)化成-NHCOCH3,鈍化苯環(huán)，實現(xiàn)一溴代把-NH2轉(zhuǎn)化成-NHCOCH3,鈍化苯環(huán)，實現(xiàn)一溴代例2.從甲苯合成間溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaNO2HClH3PO2H2O乙?；被疴g化作用例2.從甲苯合成間溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(C3.利用封閉特定位置進行導向利用特定位置加以封閉，即引入封閉劑（阻塞基）例1設計對-硝基苯胺的合成路線3.利用封閉特定位置進行導向利用特定位置加以封閉，即引入封閉合成：合成：如：如：例：設計鄰氯甲苯的合成路線例：設計鄰氯甲苯的合成路線例：設計鄰-二氯苯酚的合成路線例：設計鄰-二氯苯酚的合成路線例合成以下化合物分析：控制間苯二酚一溴代很困難。

先引入一個羧基，封閉一個反應部位，同時降低芳環(huán)的電子云密度，降低反應活性。

例合成以下化合物合成：合成：例3合成下列化合物分析：以甲苯為原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2,6二氯苯甲醛例3合成下列化合物以甲苯為原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2合成方法之一（叔丁基定位導向）：合成方法之一（叔丁基定位導向）：合成方法之二（封閉3,5位）：合成方法之二（封閉3,5位）：第2章化學藥物工藝路線的設計和選擇第2章化學藥物工藝路線的設計和選擇1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工藝路線:一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、工藝路線1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（se二、理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。二、理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥藥物生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作；優(yōu)選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線；寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）。藥物生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進三、新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導化合物，合成一系列目標化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物；對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。特點：該階段只講究速度，忽略經(jīng)濟。當新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線三、新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導化合物，合成一系列目標化合四、工藝路線設計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。四、工藝路線設計與選擇的研究對象1、即將上市的新藥2、專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

3、產(chǎn)量大、應用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。2、專利即將到期的藥物第二節(jié)藥物工藝路線的設計第二節(jié)藥物工藝路線的設計一、藥物工藝路線的設計方法藥物工藝路線設計的主要方法有類型反應法分子對稱法追溯求源法（逆合成分析法）模擬類推法光學異構(gòu)體拆分法一、藥物工藝路線的設計方法藥物工藝路線設計的主要方法有1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。適用范圍：包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合1.類型反應法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。1.類型反應法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了GrigFriedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。Friedel－Crafts反應線路2此法合成路線較短，原輔線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Fri2.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經(jīng)化學反應合成制得。特點：有些分子的對稱性不明顯。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚2.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經(jīng)化學反水合肼還原？水合肼還原？例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘例3：抗麻風病藥克風敏例3：抗麻風病藥克風敏第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件變不對稱分子為對稱分子（潛在對稱）例如：設計下列化合物的合成路線分析：變不對稱分子為對稱分子（潛在對稱）例如：設計下列化合物的合3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱逆合成分析法、倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是合成時的連接部位。3.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學逆合成分析法逆合成：

合成：逆合成分析法逆合成：合成：TM合成子systhon合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)Grignard與作用Diels-Alden偶姻反應TM合成子systhon合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)Grignard與例如：2-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦拢豪纾?-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦拢豪纾簩τ谑宕嫉那袛噢D(zhuǎn)變例如：對于叔醇的切斷轉(zhuǎn)變其相應的合成路線如下：其相應的合成路線如下：目標分子簡化的一般性設計（1）在不同部位將分子切斷例1：設計3,4—甲二氧苯基芐基甲酮的合成路線目標分子簡化的一般性設計例1：設計3,4—甲二氧苯基芐基甲酮第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件例2.設計下列化合物的合成路線例2.設計下列化合物的合成路線“此路可行”“此路可行”在判斷分子的拆開部位時，考慮問題要全面。例如，要考慮如何減少，甚至避免可能發(fā)生的副反應，例如用威廉森合成法合成異丙基正丁醚，這個醚可以由兩種拆分方法在判斷分子的拆開部位時，考慮問題要全面。例如例如：以三個碳原子或少于三個碳原子的有機物合成路線一：例如：以三個碳原子或少于三個碳原子的有機物合成路線一：路線二：路線一、路線二是否都行得通？為什么？路線二：路線一、路線二是否都行得通？為什么？

路線二不能用，因為在CN-作用下，叔鹵代烷容易發(fā)生消除反應路線二不能用，因為在CN-作用下，叔鹵代烷容合成步驟：合成步驟：（2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷例如：

注意頻哪醇重排前后結(jié)構(gòu)的變化（2）在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷例如：注意頻哪醇重排前后結(jié)第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件就可以解決下列化合物的合成問題，如下所示合成就可以解決下列化合物的合成問題，如下所示合成例如：設計CH3CHOHCH2CH2OH的合成路線例如：設計CH3CHOHCH2CH2OH的合成路線（3）加入基團幫助切斷例如：設計下列化合物的合成路線（3）加入基團幫助切斷例如：設計下列化合物的合成路線合成合成例：設計下列化合物的合成路線拆分：例：設計下列化合物的合成路線拆分：合成：合成：例如：設計下列化合物的合成路線在目標分子中加入羰基，使分子活化，從而使得便于切斷例如：設計下列化合物的合成路線在目標分子中加入羰基，使分子合成合成試設計下列化合物的合成路線分析：需要活化一個甲基需要活化一個甲基

合成：合成：

合成下列化合物合成下列化合物分析：分析：合成路線示意圖：合成路線示意圖：（4）在雜原子兩側(cè)切斷例如：設計下列化合物的合成路線丁烯二醇必須具有順式構(gòu)型，方可進一步切斷（4）在雜原子兩側(cè)切斷例如：設計下列化合物的合成路線丁烯二醇合成合成（5）圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方。（5）圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方。例如：合成香精茉莉酮切斷

例如：合成香精茉莉酮切斷合成

合成2.幾種重要類型目標化合物的簡化（1）β-羥基羰基化合物的拆分及α,β-不飽和羰基化合物的拆分例1：當醛和酮縮合時，一般是醛供給羰基，而酮供給α-H，例如：產(chǎn)率低是由于醛、酮自身縮合的緣故。2.幾種重要類型目標化合物的簡化（1）β-羥基羰基化合物的拆這樣就得到如下拆分法：合成：這樣就得到如下拆分法：合成：α-C上加上2個H，β-C上變?yōu)轸驶＆?羥基醛或酮易于脫水生成α,β-不飽和醛或酮，這種易于脫水的特性，是與β-羥基醛或酮分子中α-H原子具有活潑性，以及脫水后形成π-π共軛體系密切相關，因此對于α,β-不飽和羰基化合物可以如此切斷，切斷α,β-不飽和鍵?？捎靡韵峦ㄊ奖硎荆害?C上加上2個H，β-C上變?yōu)轸驶?。?羥基醛或酮易第2章--化學藥物工藝路線的設計和選擇課件又如：又如：（2）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的選擇是關鍵ab（2）1,3-二羰基化合物的拆分切割位置的選擇是關鍵ab1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森（Claisen）縮合反應。根據(jù)該縮合反應的特點，可以做如下切斷。酯分子內(nèi)縮合叫狄克曼（Dieckmann）環(huán)化。1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森（Claisen）abab不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化，例如：a路線行不通，是因為芳基鹵化物進行親核取代反應，需要特殊的條件。不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化，a路線行不通，又如，天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中分離出來的，我們可以如下切分：其合成如下：丙酮一般不與草酸縮合，但卻可以與它的二乙酯發(fā)生克萊森縮合。又如，天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中其合成如下：丙酮（3）1,5-二羰基化合物的拆分Michael縮合，也稱Michael反應，是合成1,5-二羰基化合物的重要反應，是含有活潑氫化合物在α,β-不飽和羰基化合物上的共軛加成反應，可用通式表示：（3）1,5-二羰基化合物的拆分例如從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在兩個不同的部位切斷這樣對1,5-二羰基化合物就有通常的切斷方法了。例如從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化但是，有時候兩種切斷中只有一種是可能的，例如，合成下面的物質(zhì)從拆分結(jié)果看，a路線是合理的，因為①它給出一個穩(wěn)定的負離子；②兩種原料都可以方便地用以前介紹過的方法制備。但是，有時候兩種切斷中只有一種是可能的，例如，從拆分結(jié)果看，例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷：例如：合成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮切斷：合成：合成：又如合成切斷合成又如合成切斷合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切斷合成合成1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切斷合成合成下列化合物按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷方式進行合成：但是，當使用環(huán)己酮與溴乙酸乙酯在甲醇鈉存在下作用時，會發(fā)生Darzens反應得到α,β-環(huán)氧酸酯。合成下列化合物按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷這是因為溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳上的氫更強的酸性，故被甲氧負離子作用成為溴乙酸乙酯負離子，它作為親核試劑進攻環(huán)己酮上的羰基的C原子。這是因為溴乙酸乙酯分子中α-碳上的氫具有較環(huán)己酮α-碳因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應中扮演親核試劑的角色。一個有效的方法就是將其變成烯胺，實際合成路線如下：因此我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應中又如：切斷：合成又如：切斷：合成類似γ-羥基羰基化合物拆分如：因此，我們可以再次用烯胺作為烯醇的合成子類似γ-羥基羰基化合物拆分如：因此，我們可以再次用烯胺作為②1,6-二羰基化合物的拆分我們可以利用環(huán)己烯類化合物斷鍵成二酮進行逆合成分析，顯然，這些化合物也將是“不合理的切斷”，然而我們可用不同的方法來回避這個問題，那就是使用一個所謂的“切斷”，而這個“切斷”實際上是把兩個羰基連接起來，可用以下通式表示這樣的反應用臭氧或它的等價物來完成，因為環(huán)己烯衍生物可以用D-A反應制得，所以我們很容易制備范圍廣泛的各類1,6-二羰基化合物。②1,6-二羰基化合物的拆分這樣的反應用臭氧或它的等價物來例如設計下面化合物的合成路線分析切斷：例如設計下面化合物的合成路線分析切斷：在D-A反應中，順丁烯二酸酐是最好的試劑，合成路線如下在D-A反應中，順丁烯二酸酐是最好的試劑，合成路線如下又如：又如：1,2-雙官能團化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù):a.通常由烯烴氧化b.對稱1,2-二醇,TM利用兩分子酮的還原偶合直接得到.偶合劑是Mg-Hg,TiCl41,2-雙官能團化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù):例試設計的合成路線分析合成例試設計的合成路線分例試設計的合成路線分析合成例試設計a-羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù):a.b.

TM利用雙分子酯的偶姻反應(酮醇縮合)得到.a-羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù):a.例試設計的合成路線分析例試設計

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例：逆合成分析：合成：

3.α-羥基酸例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：例：逆合成分析：合成：抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理第2章--化學藥物工藝路線的設計和選