伊拉地平對(duì)Fe2誘導(dǎo)MES235細(xì)胞毒性的作用

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3討論

大量研究已經(jīng)證明，鐵的積累是PD的一個(gè)標(biāo)志[6]。有研究顯示，PD病人以及PD動(dòng)物模型SN區(qū)DA能神經(jīng)元內(nèi)鐵水平較正常人或動(dòng)物異常增高[10-11]。但是，尚不明了SN中鐵蓄積的確鑿機(jī)制。眾所周知，鐵通過(guò)與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合進(jìn)入大腦[12]。但在鐵過(guò)載的狀況下，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和，非轉(zhuǎn)鐵蛋白途徑顯得尤為重要[13]。因此，包括DMT1和鈣通道介導(dǎo)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)在內(nèi)的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）途徑已引起更多關(guān)注[14]。有研究結(jié)果說(shuō)明，鐵可以通過(guò)LTCC進(jìn)入心肌細(xì)胞[15-16]，LTCC還介導(dǎo)鐵流入其他可興奮細(xì)胞，如胰腺β細(xì)胞[17]、腺垂體細(xì)胞[18]和神經(jīng)元[19]。因此我們猜測(cè)，在鐵負(fù)載狀況下，在DA能神經(jīng)元上廣泛表達(dá)的LTCC可能是鐵過(guò)量進(jìn)入DA能神經(jīng)元的重要替代路徑，而鐵的過(guò)量積累可能導(dǎo)致DA能神經(jīng)元的損傷甚至死亡[20]。因此，LTCC阻滯劑可能通過(guò)阻斷鈣通道來(lái)緩解神經(jīng)元中的鐵超負(fù)荷，成為PD的新治療方法。目前，LTCC參與PD的確鑿機(jī)制仍不明了，LTCC是否直接參與SN區(qū)鐵的聚集也不明了，因此深入探討PD發(fā)病過(guò)程中LTCC與Fe2+聚集的相關(guān)性，對(duì)了解DA能神經(jīng)元的損傷機(jī)制十分重要。

LTCC主要以Cav1.2和Cav1.3亞型的形式存在于神經(jīng)元中[21-22]，其相應(yīng)的成孔亞基α1C以及α1D[23]在SN區(qū)DA能神經(jīng)元中功能性表達(dá)[24]。研究說(shuō)明，DA能神經(jīng)元對(duì)Cav1.3鈣通道的異常依靠導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平升高，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞會(huì)持續(xù)刺激線粒體氧化磷酸化，這可能是PD中SN區(qū)DA能神經(jīng)元更易受損的原因之一[25]。而Cav1.2鈣通道在平滑肌細(xì)胞[26]、神經(jīng)元[27]、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[28]和感覺(jué)細(xì)胞等不同細(xì)胞中普遍表達(dá)[29-30]。有研究證明，在6-羥基多巴胺（6-OHDA）損傷的大鼠和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）處理的PD模型小鼠SN中，Cav1.2α1亞基的表達(dá)顯著增加[23]。然而，迄今為止尚不明了Cav1.2鈣通道對(duì)PD發(fā)病機(jī)制中鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的影響。而之前的研究報(bào)道，在鐵負(fù)載條件下，LTCC可能是鐵進(jìn)入心肌細(xì)胞的主要途徑[31-32]。

本次研究首先利用不同濃度的Fe2+作用于MES23.5細(xì)胞[33]，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)觀測(cè)細(xì)胞ΔΨm的變化，結(jié)果顯示，F(xiàn)e2+處理MES23.5細(xì)胞后，細(xì)胞△Ψm下降，提醒線粒體功能受損。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)e2+組Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)比值較對(duì)照組明顯降低，而5μmol/L的ISR預(yù)處理部分逆轉(zhuǎn)了Fe2+誘導(dǎo)的Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)比值的下降，說(shuō)明LTCC可能參與了鐵積累引起的PD的發(fā)生?？傊?，以上結(jié)果說(shuō)明，ISR可能會(huì)抑