分子核醫(yī)學(講課)

分子核醫(yī)學

molecularnuclearmedicine分子核醫(yī)學的理論基礎(chǔ)及特點核分子顯像的基本原理1概述我國核醫(yī)學發(fā)展史

第一階段:開創(chuàng)時期(1956-1957)

辦培訓班成立首個同位素研究室

第二階段:推廣時期(1958-1971)

臨床應(yīng)用生產(chǎn)國產(chǎn)核素

第三階段:提高時期(1972-迄今)

1972“全國原子醫(yī)學專題經(jīng)驗交流會”

獨立的核醫(yī)學科2９０年代初:

提出分子影像學、分子核醫(yī)學、核分子影像學等新概念１９９２年:

美國能源部于主持召開了一次分子核醫(yī)學學術(shù)研討會。１９９５年:

美國《核醫(yī)學雜志》發(fā)表了“分子核醫(yī)學增刊”。２００２年８月:

美國分子影像學學會成立

3分子影像學是分子生物學和現(xiàn)代影像學相結(jié)合的產(chǎn)物，是目前最高層次的顯像技術(shù)。它綜合了數(shù)學、計算機學、物理學、化學、生物化學、細胞學、分子生物學、臨床醫(yī)學和現(xiàn)代藥學的最新成果，能高靈敏度和高特異性地反映活體器官、組織和細胞在分子水平的生理情況和病理變化結(jié)果，達到無創(chuàng)性、動態(tài)性、功能性和代謝性顯像的目的。4核分子影像學(核醫(yī)學分子影像學)是目前最成熟的分子影像技術(shù)，具有靈敏度高、可定量、以及動物實驗結(jié)果直接推及至臨床等優(yōu)點。按研究領(lǐng)域不同，可分為臨床研究、基礎(chǔ)研究和新藥研究三大分支。5在臨床研究中，主要應(yīng)用核分子探針對腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病進行分子水平的診斷和研究。在基礎(chǔ)研究中應(yīng)用廣泛，如評價內(nèi)源性基因或整入基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯；評價底物的合成、代謝與轉(zhuǎn)運；評價細胞間配體受體反應(yīng)等。在藥物研究中，為各種新藥研究提供了一個嶄新的技術(shù)平臺。能直接在活體實驗動物或動物模型上對藥物分子進行動態(tài)、連續(xù)、重復(fù)地觀察。6第一節(jié)

分子核醫(yī)學的

理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持7分子識別是分子與分子之間的選擇性相互作用,是普遍的生物學現(xiàn)象。分子核醫(yī)學的理論基礎(chǔ)是分子識別理論。8一、分子識別論和靶分子１、受體與配體的分子識別

受體研究涉及到細胞之間、細胞與其它分子之間的識別、信息傳導(dǎo)及細胞生理或病理反應(yīng)等基本的生命現(xiàn)象。２、抗原與抗體的分子識別

抗原分子表面的抗原決定簇與抗體分子的可變區(qū)的抗原結(jié)合部位.9３、酶與底物的分子識別

酶是一類具有分子識別功能的蛋白質(zhì)，它與底物的作用具有專一性。底物分子只能結(jié)合在酶活性中心的特異的結(jié)合部位才能發(fā)生作用。一個酶分子可與多個底物作用，放大信號，利于檢測及其微量的酶。多位于胞內(nèi)（金屬蛋白酶位于胞外），需要能快速擴散或轉(zhuǎn)運機制（與受體不同）。10

４、特異蛋白之間的分子識別

體內(nèi)某些蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間有特定的結(jié)合能力。如甲狀腺素與甲狀腺結(jié)合球蛋白、生物素和親和素的特異結(jié)合等。11５、核苷酸鏈之間的分子識別

單鏈反義核糖核酸（ＲＮＡ）與細胞質(zhì)內(nèi)的ｍＲＮＡ，反義脫氧核糖核酸（ＤＮＡ）與靶基因ＤＮＡ鏈的互補鏈的結(jié)合等。６、蛋白質(zhì)與核酸分子的分子識別

如某些激素可與細胞核內(nèi)的受體結(jié)合，形成激素－受體復(fù)合物，通過特異的ＤＮＡ序列－激素反應(yīng)元件識別、結(jié)合基因調(diào)控序列，最終達到調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的目的。

12分子生物學的發(fā)展揭示了疾病與分子的關(guān)系及基本原理.分子靶向（moleculartargeting）：顯像或治療藥物通過與在疾病狀態(tài)下明顯高表達或缺失的靶分子的相互作用而特異性濃集。與傳統(tǒng)示蹤劑的區(qū)別：反映的不是幾個基因產(chǎn)物的相互作用，或非特異性的屏障作用,如擴散、膜通透性等。

13二、核探測儀

核儀器的發(fā)展拓展了應(yīng)用核素，使標記生物標記分子成為可能。14１、單光子發(fā)射計算機斷層顯像（ＳＰＥＣＴ）

ＳＰＥＣＴ是核醫(yī)學使用最廣的有效手段。全世界已超過一萬臺，我國有３００多臺。

新技術(shù)提高影像技術(shù)的靈敏度、精確性和準確性，提高了臨床診治的圖像質(zhì)量。

15２、正電子斷層顯像（ＰＥＴ）ＰＥＴ是目前核分子影像學最先進的核顯像設(shè)備。ＰＥＴ的放射性探測效率、空間分辨率、探測靈敏度、均勻度、對比度和重復(fù)性等各項儀器指標都明顯優(yōu)于ＳＰＥＣＴ，可定量地得到體內(nèi)生化代謝和功能變化的核分子影像圖。16PET原理示意圖高能正電子成像實際上是正負電子對湮滅輻射時，產(chǎn)生了一對方向相反，能量相同（５１１ｋｅＶ）的γ光子。17PET顯像的特點(1)正電子核素(11C、13N、15O、18F)標記人體的生理物質(zhì)(糖、氨基酸和脂肪等）可在不影響內(nèi)環(huán)境平衡的生理條件下，獲得某一正常組織或病灶的活體生理參數(shù)，藉此顯示的形態(tài)和功能參數(shù)，較解剖結(jié)構(gòu)現(xiàn)象更深入更全面更早期地發(fā)現(xiàn)病變。

18(2)應(yīng)用光子準直和符合探測技術(shù)，提供了很好的空間定位，大大提高了探測靈敏度。其靈敏度比MRI高，比SPECT高10-100倍；改善了分辨率(可達4mm)，可檢出1cm大小的病灶，圖象清晰，診斷準確率高。

19(3)能從一定體積的組織快速獲得35(或更多)層面的斷層圖象(CT、MRI均無法辦到)，且可獲得全身各方向的斷層圖象，使臨床醫(yī)生能一目了然地看到疾病全身狀況，它對腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的診斷尤為有利。20(4)由于它采用兩個互成180o的探測器進行探測，以及γ子光能量高，不易吸收，故湮沒輻射的位置深度對測量結(jié)果無明顯影響，并可以得到極正確的衰減校正，它可用實測數(shù)和經(jīng)衰減校正后的真實數(shù)進行三維分布的“絕對”定量分析(精度±10％)，遠優(yōu)于SPECT。(5)正電子核素為超短半衰期核素，適合于快速動態(tài)研究。

21PET的臨床應(yīng)用PET從分子水平診斷許多疾病，可以更早期、準確、定量、客觀，特別適用于腫瘤、冠心病和腦部疾患。PET能夠在體外無創(chuàng)傷地“看到”生命的現(xiàn)象；PET可揭示人腦的奧秘。PET將可能介入中藥作用機理、經(jīng)絡(luò)本質(zhì)的探討。22幾種常用的PET示蹤劑2318F－FDG

血漿組織

FDG

FDGFDG-6-P

葡萄糖葡萄糖G-6-PH2O＋CO224３、微型正電子顯像（ＭｉｃｒｏＰＥＴ或ＡｎｉｍａｌＰＥＴ）

顯著改善空間分辨率，大大降低造價，把ＰＥＴ技術(shù)的應(yīng)用從對病人的臨床診斷推廣到對小動物的科學實驗。４、融合探測儀（PET－CT）

將解剖圖像、功能圖像和代謝圖像融合在一起，為臨床醫(yī)學提供了一個更為實用的新領(lǐng)域。

25PET-CT將PET功能分子成像技術(shù)與CT成像技術(shù)有機地結(jié)合在一起。優(yōu)勢：通過一次掃描既能夠獲得人體全身CT的解剖圖像，同時又能夠獲得全身PET的功能代謝圖像，實現(xiàn)了對疾病的早期診斷、性質(zhì)判斷、精準定位及療效評價等。適用范圍很廣，尤其在腫瘤的定位和分期（90％）、腦部疾?。?％）與心臟?。?％）方面效果最佳。

262728三、分子核醫(yī)學的特點1.分子核醫(yī)學不再從器官定向的角度，即從大小、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的角度去認識疾病，而是從問題定向即從生理、生化的角度，并深入至分子水平去認識疾病，回答的是有關(guān)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達、生化代謝等方面的問題。

292.通過利用特定的放射性示蹤劑，分子核醫(yī)學可為我們提供一個觀察體內(nèi)特定病變部位生化過程變化的窗口。通過這個窗口，可將某種生化過程變化為表型的疾病與相應(yīng)的基因水平聯(lián)系起來，從而使我們對疾病的認識、診斷和治療提高到一個新的水平。30第二節(jié)

分子核醫(yī)學中的放射性藥物31

核分子探針是決定核分子影像成功的關(guān)鍵。它由放射性核素和配基（被標記的特定化合物）兩個部分組成。核分子探針的品質(zhì)決定于配基、放射性核素和放射性標記過程。

一、核分子探針32１、配基

可以是化學合成分子或生物分子，但它們都必須具有活體生物學的兼容性，以安全地進入活體內(nèi)。而且能以分子的形式參與活體的生理過程、病理過程或生化反應(yīng)。核分子探針的含量非常少，核分子探針和靶分子的相互作用必須是高度特異的。

33２、放射性核素

PET使用最多的是１８Ｆ－ＦＤＧ

SPECT使用最多的是９９ｍＴｃ標記的各類化合物。加速器生產(chǎn)的核素：２０１Ｔ１、１８Ｆ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ等核素將被更多的應(yīng)用。新的核素發(fā)生器如１８８Ｗ－１８８Ｒｅ

3418F-FDG靈敏度高，但特異性差，假陽性率為20％左右。11C—MET（蛋氨酸）顯示蛋白質(zhì)代謝，特異性更高，但半衰期短，對儀器的掃描速度要求高（掃描速度最好短于核素的半衰期。）新核素：11C－MET（腫瘤），11C－Choline膽堿（腦，前列腺癌）18F－FMISO（乏氧細胞顯像劑），18F－FLT胸腺嘧啶類（反應(yīng)細胞的增殖能力）35３、放射性標記過程化學合成法、生物合成法和交換法等。提高標記率，縮短標記時間、簡化標記步驟。在體內(nèi)要具有穩(wěn)定性和理想的動力學過程。正電子核素半衰期一般都很短，這就需要快速標記和快速分離技術(shù)來支持，一般都采用自動化標記方法來完成。

36二原理1、分子靶向顯像的原理receptor-ligandmodel;antigen-antibodymodel;transporter-substratemodel;enzyme-substratemodel;complexorhybridmodel.372.分子靶向治療的原理射線照射致DNA損傷引起細胞發(fā)生幾個變化停留在checkpoint（G1－S，G2－M）引起修復(fù)或凋亡或死亡或突變.

38第三節(jié)

分子核醫(yī)學

在基礎(chǔ)醫(yī)學的應(yīng)用研究

39一、受體顯像

受體是細胞膜或細胞內(nèi)的一類大分子，與受體特異結(jié)合的分子稱配體。受體研究涉及到細胞之間、細胞與其他分子之間的識別、信息傳導(dǎo)及細胞生理或病理反應(yīng)等基本的生命現(xiàn)象。很多疾病的發(fā)生和發(fā)展也往往反映在與配體結(jié)合的受體數(shù)量、密度和親和力的變化。現(xiàn)代生物學和醫(yī)學十分注目的這個研究領(lǐng)域，目前已發(fā)展成為一門新興的受體學。

40受體的生物學特性（１）特異性：受體與配體的結(jié)合是專一的。（２）親合性：即受體與配體的結(jié)合能力，一般用解離常數(shù)（Ｋｄ）表示。Ｋｄ是指配體占據(jù)半數(shù)受體所需配體的濃度。Ｋｄ值越小表明親和力越高.（３）飽和性：受體結(jié)合能力是有限的，一個細胞所含的受體數(shù)一般在１０３～１０５41（４）可逆性：受體與配體的結(jié)合為非共價鍵結(jié)合，結(jié)合快，解離也快。（５）生理反應(yīng)性：配體與受體的結(jié)合會引起拮抗或激動的生理反應(yīng)。（６）特定細胞定位：一種受體只在一定細胞類型中表達。

42受體顯像的原理

受體顯像是利用放射性核素標記的配體與靶組織高親和力的特異性受體結(jié)合的原理，來顯示受體空間分布、密度和親和力的大小，是集配體－受體高特異性和示蹤技術(shù)高敏感性于一身、無創(chuàng)傷的體內(nèi)功能性顯像方法。43受體與配體的作用機制結(jié)合生長因子受體：

生長因子與受體胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)引起細胞內(nèi)的生化反應(yīng)。配體門控離子通道：

γ－氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合，使通道打開，導(dǎo)致氯離子內(nèi)流。G－蛋白偶聯(lián)受體：

多見于肽類激素，神經(jīng)遞質(zhì)等?？缒な荏w刺激引起胞內(nèi)G蛋白偶聯(lián)受體，引起系列反應(yīng)。44三個基本實驗：（1）首先證實所選擇的配體與靶受體之間具有特異性、飽和性和親和性。（2）測定放射性示蹤物對受體變化的靈敏度。（3）尋找受體濃度變化與疾病狀態(tài)的關(guān)系。成功的關(guān)鍵：受體－配體間的高特異性和高親和力及受體密度?？捎萌斯ず铣傻亩嚯模╢romphagedisplay）45生長抑素受體顯像生長抑素（somatostatin,SST)的結(jié)構(gòu)和生物學特征：

SST是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞或其它細胞合成的多功能肽。內(nèi)源性生物活性肽為14環(huán)肽（SST－14），分子結(jié)構(gòu)如下：

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

SS46SST的在體內(nèi)的分布：

分布廣泛，特別是神經(jīng)系統(tǒng)，如腦神經(jīng)元、垂體、丘腦下部、脊髓、某些感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)、胰及胃腸道等。廣泛存在于腫瘤組織及非腫瘤的結(jié)節(jié)病組織中。

47SST的生理功能：

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)能修飾神經(jīng)傳導(dǎo)（起神經(jīng)遞質(zhì)作用）、調(diào)節(jié)垂體對生長激素和促甲狀腺素的分泌（起神經(jīng)激素的作用）。在胃腸道，能抑制運輸時間、液體吸收、胃腸道激素釋放及胃酸的產(chǎn)生和刺激SST本身的分泌。

48在胰臟的外分泌和內(nèi)分泌胰腺中，抑制胰外分泌激素、胰高血糖素及胰島素的分泌。是某些神經(jīng)遞質(zhì)、肽類（血管活性腸肽）的啟動劑.抑制淋巴細胞的增殖及免疫球蛋白的合成。

49生長抑素受體(SSTR)顯像1.SSTR的分布：正常分布：神經(jīng)細胞、內(nèi)分泌細胞（垂體、胰）、生發(fā)中心的淋巴細胞、平滑肌細胞（腎、腸靜脈）、上皮細胞（腎小管）等。病理分布：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，結(jié)節(jié)病502.SST類似物在腫瘤顯像中的應(yīng)用:奧曲肽（Octreotide）為人工合成的八肽化合物，結(jié)構(gòu)為:Phe-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Thl臨床常用的顯像劑：

123I－Tyr－octreotide：標記復(fù)雜、清除快、肝腸高本底、貴

111In－DTPA－octreotide:本底低.111In－DTPA－octreotide－RC－160：T/NT低,結(jié)合不同的腫瘤.51VIP受體顯像由血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP)是28個氨基酸組成的多肽,存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、及內(nèi)分泌細胞內(nèi)，屬于胰泌素胰高血糖素家族。生物學活性：調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元；擴張血管、松弛支氣管、胃腸道和尿道平滑??；促進腸道、胰腺及肝上皮細胞分泌陰離子及水分；促進胰島素、胰高血糖素、生長激素等底分泌；參與調(diào)節(jié)機體免疫功能。52VIP受體屬G－蛋白偶聯(lián)受體家族。廣泛分布于全身，在胃腸胰腺腫瘤、卵巢癌、嗜鉻細胞瘤、膀胱癌、結(jié)腸癌、腦瘤、淋巴瘤等腫瘤中高表達。腫瘤顯像的應(yīng)用:123I－VIP胃腸道及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；瘢痕組織、腫瘤復(fù)發(fā)、肝臟和淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移灶.53二基因顯像

基因顯像是利用放射性核素標記的基質(zhì)（探針），在ＤＮＡ、ｍＲＮＡ或蛋白質(zhì)水平上無創(chuàng)傷性地顯示基因及其表達產(chǎn)物的功能動力學變化，來進行醫(yī)學研究。54敏感性基因治療與基因顯像

將外源性基因(自殺基因或報告基因)導(dǎo)入腫瘤細胞并在腫瘤細胞中表達，產(chǎn)生非宿主細胞固有的酶，將無毒的藥物轉(zhuǎn)化為對宿主細胞有毒的藥物。如:HSV－TK(胸腺嘧啶核苷激酶)ACV(阿昔洛韋,單純皰疹病毒抑制劑,中止DNA合成)55多藥耐藥(multipledrugresistance,MDR)基因顯像

P-糖蛋白(P-gp)

多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)

99mTc-sestamibi等檢測其在體內(nèi)的功能

56

反義技術(shù)反義顯像是根據(jù)反義互補的原理，制備與靶ＤＮＡ或ＲＮＡ特定序列互補的寡核苷酸鏈（反義寡核苷酸，ＡＳＯＮ）通過體內(nèi)雜交，達到封閉或顯示靶序列的目的。

57反義分子體系：反義RNA:與特定mRNA互補結(jié)合的RNA片段,分天然反義RNA和人工反義RNA反義基因:反義RNA對應(yīng)的DNA區(qū)域反義肽:某些反義RNA翻譯表達的肽58反義制劑需考慮的問題

細胞膜轉(zhuǎn)運:細胞膜上無受體,通過胞吞作用進入細胞。脂質(zhì)體載體，多聚陽離子等改進細胞轉(zhuǎn)運。在體內(nèi)的穩(wěn)定性：磷酸二酯鍵易降解以磷酸硫酯或肽骨架代替結(jié)合親和力：熔解溫度Tm（取決于反義分子的序列、長度、化學形式等）

結(jié)合蛋白：磷酸硫酯可與蛋白非特異性結(jié)合，與血清蛋白結(jié)合可延長藥物的貯存時間59藥物動力學：顯像與治療的要求不同的血中半衰期毒性：磷酸硫酯應(yīng)用廣泛，主要的血壓和行動過緩（與蛋白結(jié)合）干擾正?；虻谋磉_，核素損傷.靶子：基因有效地表達到能顯像地濃度；靶mRNA的有效序列核素標記：在帶有一級胺的末端上衍生出反義DNA，利于于金屬螯合劑（DTPA）的螯合

60反義顯像研究反義c－myc：

c－myc是核內(nèi)的DNA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄子，形成的復(fù)合物與多個基因結(jié)合。小細胞肺癌,乳腺癌中高表達，Dewanjee等1～2h后顯像，反義鏈較正義鏈高20倍61反義erbB2erbB2編碼生長因子受體蛋白，具有酪氨酸激酶活性，能增強轉(zhuǎn)錄。C－erbB2在乳腺癌中過表達。18mer與啟動子區(qū)域互補4h后高T/NT62三.抗體顯像人體內(nèi)組織器官會產(chǎn)生各種抗原物質(zhì)，它們往往是疾病發(fā)生和發(fā)展的標志物。抗體分子可變區(qū)的抗原結(jié)合部與抗原分子表面的抗原決定簇可發(fā)生特異的分子識別和結(jié)合。導(dǎo)向治療(targeted)

63導(dǎo)向治療中存在的問題:1.

人抗鼠抗體的產(chǎn)生(humananti-mouseantibodies,HAMA):出現(xiàn)于首次給藥的5~10天.2.半衰期短,難于維持有效的藥物濃度.3.

靶吸收性差:每克腫瘤組織的攝取量僅為注入量的0.001%~0.01%.644.與正常組織存在一定的交叉反應(yīng)5.生產(chǎn)復(fù)雜,成本高,難于普及6.

人_人雜交瘤技術(shù)還存在存在難以克服的困難:建株難,產(chǎn)量低,穩(wěn)定性差等65第一代抗體:多克隆抗體第二代抗體:單克隆抗體第三代抗體:基因工程抗體

抗體的小型化和制備人源抗體是本領(lǐng)域的兩大核心課題。66抗體分子的基本結(jié)構(gòu)由兩條重鏈和兩條輕鏈構(gòu)成。重鏈和輕鏈、重鏈和重鏈之間由二硫鍵連接。

由于抗體的分子量比較大，分子穿透力小，不易到達病變部位。另外，異種抗體的免疫原性較強，易產(chǎn)生ＨＡＭＡ效應(yīng)。所以抗體的小型化和制備人源抗體是本領(lǐng)域的兩大核心課題。

67VCLHHL抗體分子結(jié)構(gòu)示意圖68抗體基因示意圖嵌合抗體（chimericAb)單鏈抗體（singlechainAb)雙功能抗體（bispecificAb)噬菌體抗體庫（phagedisplaylibrary)轉(zhuǎn)基因小鼠leaderFR1FR2FR3FR4CDR1CDR2CDR3Constant69四.核中醫(yī)學

中醫(yī)現(xiàn)代化的研究是我國醫(yī)學研究的一項基本國策，而核分子影像技術(shù)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中最靈敏、最特異、最有效的方法之一。中醫(yī)基本理論研究、中醫(yī)經(jīng)絡(luò)實質(zhì)的探索、中藥有效成份的分析、中藥復(fù)方的現(xiàn)代化應(yīng)用研究等，都是極有挑戰(zhàn)性的大課題。

70五.腦功能的研究

２１世紀是人類對腦功能進行研究的時代，在這場人類力圖認識自己的攻堅戰(zhàn)中，核分子影像技術(shù)中的腦代謝顯像引人注目。ＰＥＴ和１８Ｆ－ＰＤＧ在人類Ｓｅｅｉｎｇｔｈｅｍｉｎｄ的研究中充當著急先鋒的角色。對進一步了解人類的思維、行為、情緒的本質(zhì)，將提供更可信的圖像和依據(jù)。71在研究受體功能方面，特別是腦神經(jīng)受體的功能，核受體分子探針是最受青睞的。人腦中有上百種受體，各種神經(jīng)遞質(zhì)作用于這些受體才能啟動各種生理和生化反應(yīng)。核受體分子探針就是采用神經(jīng)遞質(zhì)的類似物作為核受體探針的配基。例如，多巴胺體、五羥色胺受體、膽堿能受體的探針等。

72多巴胺D1，D2PD乙酰膽堿M(毒蕈堿)早老性癡呆

N(煙堿)PD，酗酒苯二氮雜卓GABA癲癇

PBZ膠質(zhì)瘤

NMDA癲癇5-羥色胺5-HTA，B，C，5-HT2，3焦慮，狂躁/抑郁癥

5-HTT(轉(zhuǎn)運蛋白)PD阿片μδκ癲癇，藥物成癮

受體受體亞型應(yīng)用

神經(jīng)遞質(zhì)和受體顯像主要研究和應(yīng)用73第四節(jié)

分子核醫(yī)學

在新藥研究中的應(yīng)用74ＭｉｃｒｏＰＥＴ在新藥的研究和開發(fā)中可發(fā)揮的作用有：１、新藥的篩選

在新藥研究的第一階段，ＭｉｃｒｏＰＥＴ是一個最理想的藥物篩選的平臺技術(shù)。高通量的合成系統(tǒng)只有配置ＭｉｃｒｏＰＥＴ，才能真正地達到高通量的篩選先導(dǎo)化合物。

75動物的活體實驗，直接得到藥代動力學、藥效學和毒理學的有關(guān)參數(shù)。構(gòu)效關(guān)系的新知識對開發(fā)出好藥至關(guān)重要，最具挑戰(zhàn)性的是藥物研究中的早期顯像技術(shù)，這也正是分子影像技術(shù)的精髓。76２、藥代動力學、藥理學、藥效學的研究用放射性核素標記所要研究的新藥，可獲得整體動物生理和病理狀態(tài)下定量的、動態(tài)的、可重復(fù)的體內(nèi)分布、吸收、代謝、排泄和靶器官反應(yīng)等一系列數(shù)據(jù)、動力學曲線和圖象。

77３、基因治療藥物的研究

基因誘導(dǎo)受體顯像、轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達顯像，反義ＤＮＡ或ＲＮＡ對靶基因的直接顯像等。

784、中藥學的研究

一個最新的研究方法和途徑。特別對天然藥物和仿生藥物的研究，以及中醫(yī)藥復(fù)方的研究，將是一場革命。成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化、全球化的快通道和核心平臺。79第五節(jié)

分子核醫(yī)學

在臨床醫(yī)學的應(yīng)用研究80一.臨床常用PET示蹤劑1.18F-FDG

2.氨基酸

L-甲基-11C-蛋氨酸(11C-MET)、L-1-11C-亮氨酸、L-11C-酪氨酸、L-11C-苯丙氨酸、L-1-11C-蛋氨酸、L-2-18F-酪氨酸、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)、L-6-18F-氟代多巴(18F-FDOPA)、L-4-18F-苯丙氨酸、11C-氨基異丙氨酸及13N-谷氨酸

813.核苷酸類：反映細胞分裂繁殖速度

11C-胸腺嘧啶(11C-TdR)和5-18F-氟脲嘧啶(5-18F-FU)

4.膽堿

甲基-11C-膽堿18F-代甲基膽堿、18F-氟代乙基膽堿及18F-氟代丙基膽堿

825.11C-乙酸鹽反映心肌細胞的三羧酸循環(huán)流量，與心肌氧耗量成正比。可用于估測心肌活力及腫瘤顯像.6.Na18F

親骨性代謝顯像劑,主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的診斷及移植骨的監(jiān)測837.乏氧顯像劑18F-fluoromisonidazole(18F-MISO)可選擇性地與腫瘤乏氧細胞結(jié)合.8.受體顯像劑多巴胺受體顯像劑、5-羥色胺受體顯像劑、苯并二氮雜卓受體顯像劑、阿片受體顯像劑

甾體激素受體顯像劑84臨床指征主要腫瘤原發(fā)灶良惡性鑒別診斷轉(zhuǎn)移灶探查（分期和分級）癌病癥復(fù)發(fā)探測（與手術(shù)疤痕鑒別）療效監(jiān)測預(yù)后判斷肺癌IV~VVVIV-V乳腺癌III~IVIV~VIV~VIV~V結(jié)腸直腸癌IIIIV~VIV~VIV~V淋巴瘤II~IIIVVIV~V黑色素瘤II~IIIVVIV~V腦瘤III~IVIV~VIV~VIII~IV頭頸部腫瘤III~IVVVIV~V胃食道癌II~IVVIII~IVIII~IV胰腺癌II~IIIIVIII~IVIII~IV肝癌III~IVVIV~VIII~IV甲狀腺癌IV~VVVIII-IV前列腺癌II~IIIIII-IVIII~IVIII子宮癌II~IIIIV~VIV~VIV~V卵巢癌III~IVIV~VIV~VIV~V膀胱癌III~IVIV~VIV~VIV~V腎癌III~IVIV~VIV~VIV~V睪丸癌III~IVVIV~VIII~IV骨肉瘤III~IVIV~VIV~VIV~V軟組織肉瘤III~IVIV~VIV~VIV~V類癌III~IVVIV~VIII~IV皮膚癌III~IVIV~VIV~VIV~V原發(fā)灶不明癌尋找原發(fā)灶I(lǐng)~IIIV~VIV~VIV~V85二、腫瘤核醫(yī)學惡性腫瘤是臨床醫(yī)學研究中的熱點，是人類綜合應(yīng)用高新技術(shù)進行研究的一大領(lǐng)域。腫瘤核醫(yī)學是現(xiàn)代腫瘤學研究中的核心技術(shù)之一,特別是核分子影像的崛起，更被認為是腫瘤學研究中最關(guān)鍵的高新技術(shù)。在腫瘤核醫(yī)學的研究中，充分地展示了核醫(yī)學的交叉性和創(chuàng)造性。86(一)肺癌1.肺部孤立性結(jié)或腫塊的良、惡性鑒別肺孤立性結(jié)節(jié)(solitarypulmonarynodule，SPN)是指單個、球形的、直徑≤3cm的肺內(nèi)占位性病變，而且周圍的肺組織正常，不伴肺不張和肺門異常。

87

18F-FDGPET顯像是鑒別肺部孤立性結(jié)節(jié)或腫塊良、惡性的有效方法。惡性病灶表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀的限局性放射性濃聚影，即高代謝病灶。絕大多數(shù)良性病灶不攝取18F-FDG或輕度攝取18F-FDG。SUV是衡量病灶攝取18F-FDG多少的最常用的半定量指標，多數(shù)學者將SUV2.5作為良惡性鑒別界限，SUV>2.5考慮為惡性腫瘤，SUV介于2.0～2.5之間，為臨界范圍，SUV<2.0可以考慮為良性病變。88PET在肺癌診治中的作用材料：北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科共收集的88例患者中，肺癌患者68例,良性疾病者20例。方法：CT、PET、骨顯像

結(jié)果:。PET診斷的敏感性、特異性和準確性分別為95.0%、95.6%、95.2%，優(yōu)于CT。結(jié)論：PET在判斷肺內(nèi)病灶的良惡性程度上有優(yōu)勢，且能準確判斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對直徑＜1.5cm的病灶及放療后的病灶診斷準確性高。

892.臨床分期小細胞肺癌（SCLC）：惡性程度高、轉(zhuǎn)移快，對放療、化療敏感，主要采用化療。非小細胞肺癌（NSCLC）：在病情允許的條件下，手術(shù)完全切除肺癌病灶是最佳選擇。肺癌分期的主要目的是區(qū)別可切除和不可切除的病例，針對患者情況決定治療方法，使患者獲得最大的利益。

90（1）縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18F-FDGPET顯像可提供功能代謝信息，屬腫瘤陽性顯像，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出具有明顯的優(yōu)勢。Maron等對100例肺癌患者做了CT和18F-FDGPET掃描，并與病理結(jié)果進行了比較，對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢出準確性18F-FDGPET為85%，而CT為58%。Gupta等比較了不同大小淋巴結(jié)CT和18F-FDGPET的診斷結(jié)果，兩者在檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的準確性分別為61%和94%，發(fā)生差異的主要原因在于PET檢出了≤1cm的小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。

91（2）胸部其他部位及遠處轉(zhuǎn)移包裹性積液及胸膜增厚時，CT診斷胸膜轉(zhuǎn)移有時較困難，而18F-FDGPET顯像胸腔積液一般表現(xiàn)為放射性缺損，轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為限局性或彌漫性放射性濃聚影。18F-FDGPET顯像對較小的胸膜轉(zhuǎn)移灶檢出的靈敏度高于CT。18F-FDGPET顯像對鎖骨上窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出靈敏度近于100%。18F-FDGPET顯像對腎上腺轉(zhuǎn)移檢出的靈敏度、特異性分別為100%和80%。923.療效觀察肺癌對放療、化療有效的反應(yīng)首先表現(xiàn)為代謝降低、腫瘤的增生減緩或停止，隨后才出現(xiàn)腫瘤的體積縮小或消失。PET顯像提供的是功能代謝信息，可在治療的早期顯示腫瘤組織的代謝變化，對于早期評價療效具有重要意義。

934.監(jiān)測復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移手術(shù)或放療后，CT或MRI等影像學檢查難以鑒別是治療后纖維組織形成，還是腫瘤復(fù)發(fā)。PET顯像在這方面具有明顯的優(yōu)勢，因為復(fù)發(fā)的腫瘤組織的代謝率明顯高于治療后形成的纖維瘢痕，同時PET全身掃描可以及時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。

94（二）顱內(nèi)腫瘤

1.膠質(zhì)瘤（glioma）18F-FDGPET顯像對星形細胞瘤的良惡性鑒別診斷具有重要的臨床應(yīng)用價值。Ⅰ級18F-FDGPET顯像表現(xiàn)為低代謝影像低代謝影像。Ⅱ～Ⅲ級可表現(xiàn)為高代謝病灶，尤其以病灶邊緣明顯，病灶的中心部位可表現(xiàn)為低代謝灶。Ⅲ、Ⅳ級在18F-FDGPET顯像時表現(xiàn)為高代謝病灶，腫瘤病灶顯示為放射性異常濃聚影，甚至可以高于相鄰的皮質(zhì)，當腫瘤內(nèi)部發(fā)生出血、壞死時，相應(yīng)部位可表現(xiàn)為放射性缺損。

952.顱內(nèi)惡性淋巴瘤3.垂體腺瘤4.腦轉(zhuǎn)移瘤

96（三）頭頸部腫瘤1．鼻咽癌2．喉癌3．甲狀腺癌4.其他惡性腫瘤

97（四）惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤（malignantlymphoma）的診斷主要依靠病理學檢查，PET主要用于確定腫瘤的分布范圍，明確臨床分期。惡性淋巴瘤對18F-FDG攝取率與腫瘤細胞的增殖率正相關(guān)，并與良惡性程度平行，提示18F-FDGPET顯像有助于判斷惡性程度及預(yù)后。PET可用于評價療效，監(jiān)測復(fù)發(fā)。對于懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的人，18F-FDGPET顯像可鑒別腦內(nèi)惡性淋巴瘤和炎癥反應(yīng)。因為顱內(nèi)惡性淋巴瘤對18F-FDG的攝取極高，可超過大腦皮質(zhì)，而炎癥反應(yīng)則不如惡性淋巴瘤攝取的高。

98臨床使用最多、最成功的是抗CD20抗體--美羅華(Rituxan)它是第一個通過FDA批準應(yīng)用并于1997年上市的單抗，其可變區(qū)(V區(qū))為鼠源，穩(wěn)定區(qū)(C區(qū))為人源，共同組成人鼠嵌合型的單克隆抗體。與B淋巴細胞上CD20結(jié)合能引發(fā)B細胞溶解的免疫反應(yīng)，包括CDC和ADCC作用，并且在體外可誘導(dǎo)淋巴瘤細胞凋亡。99其它抗體包括：LL2（抗CD22）、MB1（抗CD37）、Lym1抗體（鼠源性抗惡性B細胞HLA-DR抗體）。放射性標記相關(guān)單抗比單純用美羅華的療效好。131I標記Mab、90Y標記Mab比美羅華高3.1、2.4倍。

100（五）乳腺癌

18F-FDGPET對乳腺癌原發(fā)灶診斷的靈敏度為80%～100%、特異性為68%～100%。乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶也有高度攝取18F-FDG的能力，而且一次靜脈注射18F-FDG可有很容易地進行全身顯像，所以18F-FDGPET顯像對乳腺癌的分期有重要價值。PET雌激素受體顯像可預(yù)測乳腺癌對雌激素的治療效果，病灶內(nèi)18F-雌二醇攝取高，提示癌細胞表面雌激素受體表達高，適合行激素治療，而陰性者表明癌細胞表面雌激素受體表達程度不高或不表達，一般不適合行激素治療。

101(六)消化系統(tǒng)惡性腫瘤

1.食管癌2.胃癌3.大腸癌4.肝癌5.胰腺癌102用于胃腸道腫瘤診斷的放射性藥物種類

種類單光子放射性核素標記正電子放射性核素標記代謝顯像99mTc-多聚糖*18FDG(氟代脫氧葡萄糖)

75Se-蛋氨酸11C-MET(11C標記蛋氨酸)*

18FET(氟代酪氨酸)*免疫顯像(131I、111In、99mTc)-CEA單抗18F標記多種單抗*

131I-肝癌單抗Fab片段1

受體顯像111In-Octotide

99mTc(V)DMSA

藥物顯像

18FU(fluorouracil)(5-氟尿嘧啶)其它顯像99mTc-DX(大分子右旋糖苷)

103（七）放射性粒子植入

內(nèi)放療模式:即在CT或B超監(jiān)視下或手術(shù)中，將放射性粒子直接種植到腫瘤的瘤體內(nèi)及腫瘤周圍，通過放射性粒子衰變釋放出的射線殺傷腫瘤細胞。這種治療模式的探索始于20世紀初，20世紀80年代后期隨著放射性粒子源生產(chǎn)技術(shù)有了突破，國外積累了相當經(jīng)驗。近幾年來國內(nèi)也開始將這種放療模式應(yīng)用于臨床與研究。

104通過125I持續(xù)低能量γ射線，破壞腫瘤細胞核的DNA鏈，使腫瘤細胞失去增殖能力。在腫瘤生長周期中，只有少部分細胞處在活躍增殖階段，在DNA合成后期及有絲分裂階段，少量γ射線就能破壞腫瘤細胞的增殖能力，腫瘤生長周期的其它階段對γ射線敏感度差或不敏感。125I的半衰期為60天，這種放射性粒子植入后產(chǎn)生的γ射線雖然不大，但是可持續(xù)起作用，能不斷地殺傷腫瘤干細胞，從而達到治療目的，這是外放療分次照射所不具備的一個特點。105三、神經(jīng)核醫(yī)學

神經(jīng)病學是現(xiàn)代醫(yī)學研究的前沿。

老齡化神經(jīng)病學還有很多的未知領(lǐng)域

神經(jīng)核醫(yī)學是神經(jīng)病學研究的一個重要分支106(一)帕金森病(Parkinsondisease)臨床特征：靜止性震顫、肌強直、運動障礙。病理學特征：黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元以及黑質(zhì)－紋狀體通路變性生化特征：紋狀體的尾、殼核等區(qū)域的多巴胺（dopamine,DA）活性明顯降低。107發(fā)病機制：1.氧化應(yīng)激引起黑質(zhì)DA能神經(jīng)元退行性變

內(nèi)源性（DA）及外源性（MPTP）毒性物質(zhì)的代謝過程中產(chǎn)生大量自由基堆積2.細胞凋亡學說PD的診斷確診:尸檢病理學臨床診斷:三大癥狀（震顫、少動和肌肉強直）腦脊液（高香草酸）尿（高香草酸、多巴胺、）運動功能檢查、對多巴胺抑制劑的反應(yīng)108鑒別診斷帕金森綜合征（繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征）問題：尋找無創(chuàng)性診斷及鑒別診斷的客觀標準核醫(yī)學在PD研究中的進展109D2D2D2D2D1DATDA突觸前突觸后效應(yīng)器110PET示蹤劑SPECT示蹤劑血流C[15O2],H2[15O][133Xe][99mTc]HMPAO,ECD[123I]-IMP氧代謝15O2葡萄糖代謝[18F]DG多巴胺代謝[18F]Dopa,FMT[1