袁耀宗：PPI長(zhǎng)期使用的安全性問題課件

PPI長(zhǎng)期使用的安全性問題袁耀宗上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院消化科

抑酸劑為消化系統(tǒng)疾病治療帶來了里程碑式進(jìn)步，但其潛在副作用同樣不可忽視中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009年6月11日2009年3月AmJGastroenterol2009,104:S針對(duì)抑酸治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)展出一輯增刊，刊登8篇綜述……PPI增加腸道細(xì)菌感染及腹瀉風(fēng)險(xiǎn)腹瀉是導(dǎo)致PPI治療中斷的最常見原因部分病人可發(fā)生胃腸道細(xì)菌感染有感染高危因素的住院病人，PPI應(yīng)用可導(dǎo)致艱難梭菌定植生長(zhǎng)，降低胃腸道屏障防御力目前仍需要前瞻性研究評(píng)估腹瀉、胃腸道感染與PPI應(yīng)用的關(guān)系BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010,24:193-201AmJGastroenterol2009,104:S17-S20抑酸治療與肺炎風(fēng)險(xiǎn)胃通常胃酸環(huán)境，除Hp外，胃內(nèi)無其它細(xì)菌生存PPI服用胃內(nèi)pH升高，經(jīng)口攝入的病原體可以定殖于胃內(nèi)經(jīng)口攝入的沙門菌、艱難梭菌等，可逃避胃酸的殺滅對(duì)機(jī)械通氣患者，口咽部的革蘭氏陰性菌可至胃內(nèi)定殖可能結(jié)果由咽喉部典型細(xì)菌引起的肺炎發(fā)病率輕微升高機(jī)械通氣患者的革蘭氏陰性菌肺炎升高抑酸治療增加院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生

JAMA.2009;301(20):2120-8.美國(guó)波士頓BethIsraelDeaconess醫(yī)療中心的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究結(jié)果No.(%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸藥(n=32922)未使用抑酸藥(n=30956)院內(nèi)獲得性肺炎1609(4.9)610(2.0)1.3(1.1-1.4)吸入性肺炎361(1.1)112(0.4)1.4(1.1-1.8)非吸入性肺炎1262(3.8)501(1.6)2.4(2.2-2.7)結(jié)果No.(%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸藥(n=32922)未使用抑酸藥(n=30956)PPI總例數(shù)253743095656330院內(nèi)獲得性肺炎1340(5.3)610(2.0)2.8(2.5-3.1)H2RA總例數(shù)56863095636642院內(nèi)獲得性肺炎176(3.1)610(2.0)1.2(0.98-1.4)PPI與胃類癌人群中，應(yīng)用PPI治療的患者約10%-30%會(huì)發(fā)生腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，以Hp陽性患者為顯著而類癌在長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療的患者中尚未被發(fā)現(xiàn)尚無依據(jù)證明長(zhǎng)期應(yīng)用PPI為胃類癌或腸嗜鉻樣細(xì)胞腫瘤的危險(xiǎn)因素BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201PPI影響維生素和鐵的吸收PPI所致高胃腔pH環(huán)境會(huì)降低VitC穩(wěn)定性，從而降低胃液中VitC濃度，并減少VitC的吸收抗氧化作用的VitC含量減少，導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高對(duì)于慢肝臟代謝者、Hp陽性的萎縮性胃炎高?；颊?、及長(zhǎng)期服用PPI患者，PPI可導(dǎo)致VitB12的吸收減少PPI所致高胃腔pH環(huán)境，可導(dǎo)致食物中鐵的吸收減少AmJGastroenterol2009,104:S5-S9PPI導(dǎo)致胃酸缺乏，使鈣不易從食物中游離出來，繼而可能影響腸道對(duì)鈣吸收鈣吸收障礙可引起一系列代償性生理反應(yīng)，包括破骨細(xì)胞性骨重吸收增加骨轉(zhuǎn)換率升高和骨量減少的概率會(huì)增加，從而增加骨折危險(xiǎn)AmJGastroenterol2009,104:S2-S4PPI影響鈣的吸收PPI治療降低骨骼強(qiáng)度的可能通路GASTROENTEROLOGY2010;139:1115–1127PPI增加骨折風(fēng)險(xiǎn)研究者VestergaardYangTargownik國(guó)家丹麥英國(guó)加拿大人群全國(guó)社區(qū)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中年齡≥50歲的患者馬尼托巴中心數(shù)據(jù)庫中≥50歲的患者研究年份20001987–20031996–2004病例組124,655例骨折患者2722例接受PPI治療>1年的髖骨骨折患者，及10,834未接受抑酸治療的髖骨骨折患者15,792例骨折患者：脊柱骨折3431例,腕骨骨折8216例,或髖骨骨折4145例對(duì)照組373,962例(性別、年齡匹配)135,386例(年齡、性別等匹配)47,289例(年齡、性別等匹配)PPIs服用與骨折相關(guān)性O(shè)R值1年內(nèi)服用:1.181年前服用:1.011.44

NotreportedPPIs劑量與骨折相關(guān)性O(shè)R值<25%日劑量:1.1625-99%日劑量:1.34≤1.75倍日劑量:1.40>1.75倍日劑量:2.65NotreportedPPI服用持續(xù)時(shí)間與骨折相關(guān)性O(shè)R值Notreported1年:1.22≥1年:0.99≥2年:0.942年:1.41≥3年:0.92≥4年:1.053年:1.54≥5年:1.16≥6年:1.284年:1.59≥7年:1.92AmJGastroenterol2009;104:S21–S26前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究LOTUSstudy隨訪5年的安全性數(shù)據(jù)

基線5年

LARSESOLARSESO平均

BMI,kg/m227.327.327.627.8維生素B12(pmol/L)329.4332.2313.0335.8血清胃泌素(pg/mL)70.265.654.0164.4堿性磷酸酶

(u/L)71.771.867.968.3鈣/(mmol/L)2.32.32.22.3維生素D(nmol/L)49.550.150.250.62010 DDW：研究比較了GERD患者腹腔鏡手術(shù)（LARS）治療和埃索美拉唑20或40mg/日治療5年的安全性數(shù)據(jù)結(jié)果示：連續(xù)使用埃索美拉唑5年，患者各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)維持平穩(wěn)，未引起任何骨折相關(guān)的安全性擔(dān)憂。PPI與骨折目前研究證明長(zhǎng)期應(yīng)用PPI可輕度增加骨折風(fēng)險(xiǎn)但長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的患者不推薦預(yù)防性使用治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時(shí)骨折患者也不需要停用PPIBestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201AdverseEffectsofPPI結(jié)論：

PPI是非常有效和很安全的藥物為預(yù)防萎縮性胃炎和腸化，對(duì)需要長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療者應(yīng)該先進(jìn)行Hp檢測(cè)，陽性者應(yīng)根除根據(jù)目前對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用PPI易產(chǎn)生骨折、腸道感染、肺炎、胃類癌等風(fēng)險(xiǎn)的初步研究結(jié)果，目前臨床不需調(diào)整PPI應(yīng)用方法為了減少醫(yī)療費(fèi)用，目前應(yīng)更需關(guān)注規(guī)范合理應(yīng)用PPILodatoFetal:BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201AdverseEffectsofPPI今后研究方向：

1.應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究觀察長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療者發(fā)生骨折和感染的風(fēng)險(xiǎn)

2.應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期前瞻性隨訪，觀察抑制胃酸分泌、Hp感染與胃癌的風(fēng)險(xiǎn)LodatoFetal:BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2010;24:193-201PPI與氯吡格雷聯(lián)用遭遇突變

2009年3月4日，《JAMA》發(fā)表的一項(xiàng)研究提示：

ACS患者在接受氯吡格雷的同時(shí)，服用PPI

會(huì)增加因ACS再次入院的危險(xiǎn)。JAMA2009,301(9):937

2010年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的一項(xiàng)研究提示應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療的患者，聯(lián)用PPI后可降低上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用氯吡格雷和PPI后出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管副作用。

PPI與氯吡格雷聯(lián)用峰回路轉(zhuǎn)BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17

7.對(duì)于上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2RA。8.對(duì)于每例患者，均需要謹(jǐn)慎地權(quán)衡利弊，評(píng)估其心血管獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要應(yīng)用抗血小板的同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用PPI。ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)更新要點(diǎn)

2010.10MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

9.藥理學(xué)研究顯示，同時(shí)應(yīng)用氯吡格雷與PPI可降低前者的抗血小板療效，其中以奧美拉唑?qū)β冗粮窭子绊懽顬轱@著。但尚不明確這種影響是否具有重要臨床意義。10.關(guān)于同時(shí)應(yīng)用氯吡格雷與PPI是否可增加心血管不良事件的發(fā)生率，現(xiàn)有研究未能得出一致性結(jié)論，仍需進(jìn)行更多的研究來進(jìn)一步論證。MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)更新要點(diǎn)

2010.10MarkA.Hlatkyetal.

Circulation.2010;122:2619-2633

PPI對(duì)急性冠脈綜合征后接受雙抗治療患者的心血管影響隊(duì)列研究入選患者：ACS9753例接受雙抗和／或PPI治療評(píng)估其心血管事件結(jié)果：是否服用PPI治療與患者再次入院無關(guān)具體風(fēng)險(xiǎn)比：Pan