現(xiàn)代殺菌劑發(fā)展的三個(gè)里程碑課件

1現(xiàn)代殺菌劑發(fā)展的三個(gè)里程碑2主要內(nèi)容：1、殺菌劑的分類(lèi)2、苯并咪唑類(lèi)殺菌劑3、三唑類(lèi)殺菌劑4、甲氧丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑3一、殺菌劑的分類(lèi)：

1、按殺菌劑的原料來(lái)源分；2、按殺菌劑的使用方式分；3、按殺菌劑在植物體內(nèi)傳導(dǎo)特性分。5二、苯并咪唑類(lèi)殺菌劑苯并咪唑類(lèi)殺菌劑的母體結(jié)構(gòu)是含有苯并咪唑環(huán)的活性部分，20世紀(jì)60年代內(nèi)吸性殺菌劑取得了突破性進(jìn)展，該類(lèi)殺菌劑系列產(chǎn)品先后問(wèn)世，噻菌靈(thiabendazole)、苯菌靈(benomyl)、多菌靈(carbendazim)是3種代表性含苯并咪唑活性基團(tuán)的商品化殺菌劑。

作用機(jī)制為通過(guò)與植物病原菌的β-微管蛋白結(jié)合，抑制病原菌的有絲分裂，殺死真菌。6

由于具內(nèi)吸并向頂輸導(dǎo)性能，故以噴霧為主要施藥方式，也可用于拌種或土壤處理，殺菌譜廣，除卵菌外，對(duì)葡萄孢菌、鐮刀菌、核盤(pán)菌、輪枝孢菌、絲核菌等效果較好，但多種病原菌小麥赤霉病、水稻惡苗病、把果蔬菜灰霉病及甜菜、花生葉斑病對(duì)其已產(chǎn)生抗藥性。這類(lèi)殺菌劑仍在發(fā)展中，我國(guó)也合成不少類(lèi)似物，我國(guó)已成功地將醫(yī)用丙硫咪唑開(kāi)發(fā)為農(nóng)藥。7三、三唑類(lèi)殺菌劑自1973年拜耳公司推出第一個(gè)商品化具有手性碳的殺菌劑三唑酮之后，三唑類(lèi)殺菌劑的發(fā)展特別引人注目。其發(fā)展之快，數(shù)量之多，是以往任何殺菌劑所無(wú)法比擬的。在各類(lèi)殺菌劑中它更是獨(dú)居鰲頭，位列首位。在各類(lèi)殺菌劑中，三唑類(lèi)是市場(chǎng)最大，品種最多，對(duì)其作用機(jī)理等也研究得最為深入的一類(lèi)。8三、三唑類(lèi)殺菌劑三唑類(lèi)殺菌劑化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同特點(diǎn)是主鏈上含有羥基(酮基)、取代苯基和1，2，4-三唑基團(tuán)化合物。這類(lèi)藥劑除對(duì)鞭毛菌亞門(mén)中卵菌無(wú)活性外，對(duì)子囊菌亞門(mén)、擔(dān)子菌亞門(mén)和半知菌亞門(mén)的病原菌均有活性，其作用機(jī)理為影響甾醇類(lèi)（麥角甾醇）生物合成，使菌體細(xì)胞膜功能受到破壞。1012四、甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑（國(guó)外稱(chēng)Strobilurin）是一種仿生殺菌劑，是繼苯并咪唑和三唑類(lèi)之后的一個(gè)里程碑式的農(nóng)用殺菌劑，在世界殺菌劑市場(chǎng)中占據(jù)重要地位，2009年銷(xiāo)售額達(dá)26.28億美元，占全球殺菌劑市場(chǎng)的23.5%。這類(lèi)殺菌劑的先導(dǎo)化合物：嗜球果傘素A（StrobilurinA）和嗜球果傘素B（StrobilurinB）最早是由德國(guó)生物技術(shù)藥物研究所（IBWF)的T.Anke和Steglich教授于1977年首次從嗜球果傘14

1981年Sedmera等發(fā)表了mucidin的結(jié)構(gòu)，將mucidin的構(gòu)型定為E,E,E。而B(niǎo)ecker等人則首次報(bào)道了strobilurinA與strobilurinB、oudemansinA結(jié)構(gòu)相似，而且它們的殺菌活性均源于同樣的作用機(jī)制：通過(guò)阻礙細(xì)胞色素b和c1這間的電子傳遞來(lái)抑制線(xiàn)粒體呼吸。1984年Anke和Steglich確定了strobilurinA的立體構(gòu)型為E,Z,E。直到1986年，將mucidin和strobilurinA直接對(duì)比才證實(shí)了兩者的一致性。而在這個(gè)期間發(fā)現(xiàn)了一系列同系物，如StrobilurinE和9-methoxystrobilurinA。15

讓我們回到1981年，Becker等人的有關(guān)此類(lèi)物質(zhì)的殺菌活性及機(jī)理引起了巴斯夫（BASF）、ICI這二個(gè)化工巨頭的高度注意。（ICI就是著名的帝國(guó)化工，總部在英國(guó)，1993年將非核心的醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品業(yè)務(wù)獨(dú)立出去成立了捷利康（Zeneca）公司，1997年諾華（Novartis）買(mǎi)下默克（Merck）的農(nóng)業(yè)部門(mén).1999年阿斯特拉公司Actara上市,1999年阿斯特拉與捷利康合并.2000年諾華農(nóng)業(yè)部門(mén)與捷利康農(nóng)業(yè)部門(mén)合并成立Syngenta先正達(dá)）16兩家公司均投入了大量的財(cái)力、人力及物力。意想不到的是，嗜球果傘素A雖然在實(shí)驗(yàn)室中抗植物病原真菌活性非常強(qiáng)，但在田間試驗(yàn)時(shí)，效果卻并不理想。研究曾經(jīng)一度陷入絕境，甚至有人提出要中止該項(xiàng)目?？疾焓惹蚬麄闼谹的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們可以看出，該化合物結(jié)構(gòu)中有三個(gè)雙鍵共軛，在田間試驗(yàn)時(shí)，強(qiáng)烈的陽(yáng)光其紫外線(xiàn)很容易破壞結(jié)構(gòu)，使其失活。17

如何改變這一光解形象成為了關(guān)鍵。這個(gè)時(shí)候，BASF也知道ICI在做同樣的研究，時(shí)間非常緊迫，是繼續(xù)投入還是放棄？BASF經(jīng)過(guò)短暫的討論后決定繼續(xù)追加投入，并在后來(lái)的二個(gè)月中研究取得重大突破，有三個(gè)不同側(cè)鏈與毒基的化合物被合成了出來(lái)，其中一個(gè)化合物的抗真菌活性是strobilurinA的10倍，且穩(wěn)定性大大提高，在田間試驗(yàn)中表現(xiàn)尤佳，具有廣譜抗真菌作用，在這個(gè)基礎(chǔ)上，最終合成了BAS490F(醚菌酯,Kresoxime-methyl)，并馬上注冊(cè)了專(zhuān)利。18

ICI則也通過(guò)不同側(cè)鏈合成了一些穩(wěn)定的化合物并注冊(cè)了專(zhuān)利。當(dāng)后來(lái)專(zhuān)利公開(kāi)時(shí)，BASF的部分專(zhuān)利只早了2天，而ICI也得到了一部分化合物結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利(ICIA5504,Azoxystrobin)，最終的嘧菌酯商品化即為阿米西達(dá)（Amistar、Quadris、Heritage、Bankit、Ortiva），BASF的醚菌酯則商品化為翠貝（Stroby,Brio,Allegro,Diskus,Juwel和Mentor）。這兩個(gè)產(chǎn)品成為先正達(dá)與巴斯夫公司的主打殺菌劑產(chǎn)品之一，每年賺取大量金錢(qián)。20

醚菌酯從10000多個(gè)化合物中選出來(lái)，具有保護(hù)、治療、鏟除和長(zhǎng)持效作用，傳導(dǎo)性相比嘧菌酯差一些，但有一定的熏蒸效果，可呈氣態(tài)分布在葉面上，對(duì)大多數(shù)真菌病害均有較好的治療效果，雖然殺菌譜沒(méi)有嘧菌酯廣泛，但對(duì)防治白粉病等病害上更有效。21

目前，甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑在各個(gè)農(nóng)化公司中商品化的產(chǎn)品：

1、瑞士先正達(dá)：嘧菌酯，啶氧菌酯（Picoxystrobin,全球銷(xiāo)售移送杜邦)

2、德國(guó)巴斯夫：醚菌酯，吡唑醚菌酯，肟醚菌胺

3、德國(guó)拜耳：肟菌酯（trifloxystrobin），氟嘧菌酯（Fluoxastrobin)23

strobilurins及其相關(guān)殺菌劑24注：

a

由ICI公司發(fā)現(xiàn)，目前該公司的農(nóng)化部屬于先正達(dá)公司。

b

由諾華公司發(fā)現(xiàn)，2000年該品種因公司合并所需賣(mài)給了拜耳公司。

c

由羅姆-哈斯公司發(fā)現(xiàn)，該公司的農(nóng)化部目前屬于安萬(wàn)特公司。26272830Strobilurin類(lèi)化合物的修飾可分為側(cè)鏈、橋和活性基三部分。其中活性基的變化不大，大多數(shù)的變化僅僅是在C,N,O三個(gè)原子之間；橋的變化是微乎其微的，大多是苯環(huán)、吡啶及其他雜環(huán)等芳香環(huán)，偶爾會(huì)有取代也都是很簡(jiǎn)單的取代；側(cè)鏈的變化最多也最大，其詳細(xì)的變化可見(jiàn)Dave、劉長(zhǎng)令、毛春暉等對(duì)該類(lèi)化合物所做綜述。31Strobilurin類(lèi)化合物通式及其先導(dǎo)結(jié)構(gòu)：32吡啶作為一個(gè)好的官能團(tuán)，其替代苯環(huán)得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性或更高的內(nèi)吸性或更高的選擇性，因此在該類(lèi)化合物的分子設(shè)計(jì)中嘗試引入吡啶環(huán)，至今報(bào)道了非常多的化合物。33作用機(jī)理：這類(lèi)殺菌劑的活性基團(tuán)是甲氧基丙烯酸（酯/酰胺），主要作用于真菌的線(xiàn)粒體呼吸鏈的細(xì)胞色素bcl復(fù)合物，阻止電子傳遞從而抑制真菌生長(zhǎng)。34

呼吸鏈上有許多抑制劑，甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑之所以引人注目，是由于與以往任何抑制劑在呼吸鏈上的作用位點(diǎn)不同。Cytbcl呼吸抑制劑有兩類(lèi)：一類(lèi)是與位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜內(nèi)壁Qi位點(diǎn)（CoQ的還原位點(diǎn)）的Cytb高勢(shì)能血紅素結(jié)合的抑制劑。這類(lèi)抑制劑稱(chēng)為Qi位點(diǎn)抑制劑（簡(jiǎn)稱(chēng)Qils），如抗霉素和IKF916。35

另一類(lèi)與位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜外壁的Qo位點(diǎn)（CoQ的氧化位點(diǎn)）的Cytb低勢(shì)能血紅色結(jié)合的抑制劑。這類(lèi)抑制劑稱(chēng)為Qo位點(diǎn)抑制劑（簡(jiǎn)稱(chēng)Qols），如甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑。

甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑與Cytb的結(jié)合阻斷電子傳遞，這種作用是阻止氰醌（QH2）向Fe-S中心傳遞電子，而不是直接阻止與氰醌的結(jié)合。36

甲氧丙烯酸醋類(lèi)殺菌劑不但具有新穎的作用機(jī)制和廣泛的殺菌譜、良好的環(huán)境相容性，而且能夠提高作物的產(chǎn)量和品質(zhì)，這是三哇類(lèi)殺菌劑所不及的。全世界各大農(nóng)藥公司都參與了此類(lèi)化合物的研究，迄今為止，申請(qǐng)專(zhuān)利超過(guò)600篇，合成的化合物超過(guò)3萬(wàn)個(gè)，商品化和正在開(kāi)發(fā)的品種有10多個(gè)，這類(lèi)殺菌劑的