朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥診療指引2019年版

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥診療指南

（2019年版）朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥概述朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞生多癥（LangerhanscellhistiocytLCHs）是一種組織細(xì)胞疾病，舊稱“組織細(xì)胞增生癥X”。2017年版WHO組織細(xì)胞疾病和巨噬-樹(shù)突細(xì)胞系腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中將其與Erdheim-Cheste?。‥CD）共同分為L(zhǎng)組。目前認(rèn)為是LCH是一種炎性髓系腫瘤。病因和流行病學(xué)目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著B(niǎo)RAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%—50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細(xì)胞的不同發(fā)育階段，這也會(huì)影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生于骨髓干祖細(xì)胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細(xì)胞階段時(shí)，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認(rèn)為L(zhǎng)CH是一種以MAPK信號(hào)通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。LCH的年發(fā)病率估計(jì)為0.5/10000^5.4/1000Q0男性稍多，本病常見(jiàn)于兒童，成人1方發(fā)病率低。臨床表現(xiàn)LCH的臨床表現(xiàn)多種多樣。病情從輕至重差異很大，因此容易被誤診和漏診。LCH的臨床表現(xiàn)主要包括：.發(fā)熱熱型不規(guī)則，可呈周期性或者持續(xù)性高熱。下丘腦受累患者可以出現(xiàn)中樞性體溫調(diào)節(jié)異常。.皮疹主要分布于軀干、頭皮和發(fā)際。初起為淡紅色丘疹，然后可以為出血性或濕疹樣皮脂溢出樣皮疹，繼而結(jié)痂，結(jié)痂脫落后留有白斑。.口腔及眼耳鼻喉病變牙齦腫脹、牙齒松動(dòng)，突眼，頑固性中耳炎伴外耳道皮疹為典型表現(xiàn)。.中樞性尿崩癥垂體、下丘腦甚至其他部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，少數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。.呼吸道癥狀咳嗽，重者憋喘、發(fā)紺，甚至反復(fù)氣胸發(fā)作。肺部體征通常不明顯。.肝睥可以腫大，可以出現(xiàn)黃疸、肝功能異常、肝功能衰竭和門(mén)脈高壓，最終患者可死于肝硬化和肝功能衰竭。.消化道癥狀消化道累及較少見(jiàn)，可以表現(xiàn)為息肉或腺瘤樣改變，通常不出現(xiàn)臨床癥狀，病變彌漫時(shí)可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉和低蛋白血癥等。.造血系統(tǒng)淋巴結(jié)可見(jiàn)腫大，骨髓受累時(shí)可以出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)異常。.骨質(zhì)損害顱骨、四肢骨、脊柱、骨盆等可有疼痛及腫塊，可以發(fā)生病理性骨折。眼眶骨質(zhì)病變所致突眼為兒童患者典型表現(xiàn)之一。輔助檢查.血常規(guī)無(wú)特異性改變。以不同程度貧血多見(jiàn)，多為正細(xì)胞正色素性貧血。重癥患者可見(jiàn)血小板降低。白細(xì)胞分類中，僅1/6的兒童患者嗜酸粒細(xì)胞＞4%,因此難以肯定血中嗜酸粒細(xì)胞與嗜酸細(xì)胞肉芽腫的關(guān)系。.血液生化肝酶和膽管酶增高可能代表肝臟受累，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)類似肝硬化的異常表現(xiàn)。尿崩患者可有血鈉升高，尿液滲透壓低于血漿滲透壓。.炎癥指標(biāo)可以出現(xiàn)血沉增快和C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，這些指標(biāo)可能反映出疾病的活動(dòng)性。.內(nèi)分泌指標(biāo)生長(zhǎng)激素缺乏（6皿）、性激素缺乏、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏和促甲狀腺激素（TSH）缺乏等都是常見(jiàn)異常。.骨質(zhì)評(píng)價(jià)X線和CT（如全身低劑量CT）均可作為首選方法。全身骨質(zhì)均可以發(fā)生破壞，病變特征為溶骨性骨質(zhì)破壞。扁骨病灶為蟲(chóng)蝕樣至巨大缺損，顱骨巨大缺損可呈地圖樣。脊柱多為椎體破壞，呈扁平椎。但椎間隙不變窄。長(zhǎng)骨多為囊狀缺損，無(wú)死骨形成。MRI和PET-CT也是可以選擇的檢查方法，其優(yōu)勢(shì)在于可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)外病變，并且對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于存在假陽(yáng)性可能，不宜將同位素骨顯像作為單一的評(píng)價(jià)手段。.肺部檢查高分辨CT可見(jiàn)肺部彌漫性網(wǎng)狀或點(diǎn)網(wǎng)狀陰影，也可見(jiàn)局限或顆粒狀陰影，類似于粟粒性肺結(jié)核。嚴(yán)重病例可見(jiàn)肺氣腫或蜂窩狀肺囊腫、縱隔氣腫、氣胸或皮下氣腫。也可做肺功能以及支氣管肺泡灌洗液檢查，支氣管肺泡灌洗液中CD1a陽(yáng)性細(xì)胞＞5%支持診斷。胸腺增大在兒童患者中也可見(jiàn)到，尸檢證實(shí)腫大的胸腺是組織細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)果。.其他影像學(xué)檢查可以采用B超檢查頸部甲狀腺腫物和腹腔臟器，顱內(nèi)病變、尤其是垂體情況適合采用MRI進(jìn)行檢查，典型表現(xiàn)可見(jiàn)垂體后亮點(diǎn)缺失、垂體柄增俎。.PET-CT有助于評(píng)價(jià)疾病全身受累范圍，受累臟器會(huì)有不同程度放射性濃聚表現(xiàn)。診斷方法病理診斷是LCH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。LCH的典型病理表現(xiàn)：光鏡下可見(jiàn)分化較好的組織細(xì)胞增生。此外，可見(jiàn)泡沫樣細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞。慢性病變中可見(jiàn)大量含有多脂質(zhì)性的組織細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，形成嗜酸細(xì)胞肉芽腫，增生中心可有出血和壞死。除了上述光鏡下特點(diǎn)外，確診還需要免疫組化檢查，巨細(xì)胞的CD68、CD1a、S100及l(fā)anger(CD207)均為陽(yáng)性。電鏡檢查可見(jiàn)朗格漢斯巨細(xì)胞，這種細(xì)胞是一種體積較大的單個(gè)核細(xì)胞，直徑可達(dá)13〃m胞體不規(guī)則。胞漿中可見(jiàn)被稱為朗格漢斯顆?；蛘連irbeck顆粒的分散的細(xì)胞器，顆粒長(zhǎng)190—360nm,寬33面，末端可呈泡沫樣擴(kuò)張，形態(tài)如網(wǎng)球拍。細(xì)胞核不規(guī)則，常呈扭曲狀，核仁明顯，多為1—3個(gè)。約50%的LCH患者存在BRAFV600E基因突變。鑒別診斷主要需要與其他組織細(xì)胞疾病相鑒別，如ECD和未定類樹(shù)突細(xì)胞腫瘤。.ECD是一種罕見(jiàn)的非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。在2017年版WHO組織細(xì)胞疾病和巨噬-樹(shù)突細(xì)胞系腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中，將其與朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)共同分為L(zhǎng)組。病理是鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ECD病變組織中CD1a、CD207均為陰性，同時(shí)電鏡下無(wú)LCH特征性的Birbeck顆粒。但由于LCH與ECD發(fā)病機(jī)制中均為MAPK信號(hào)通路激活，目前發(fā)現(xiàn)有LCH與ECD同時(shí)存在患者，可為單一病灶中，同時(shí)有LCH和ECD的病理表現(xiàn)；也可為全身不同病灶，分別表現(xiàn)為L(zhǎng)CH和ECD。.未定類樹(shù)突細(xì)胞腫瘤是一種罕見(jiàn)的起源于朗格漢斯細(xì)胞的前體細(xì)胞腫瘤，其CD1a可以為陽(yáng)性，但CD207為陰性，同時(shí)電鏡下無(wú)LCH特征性的Birbeck顆粒。治療對(duì)于成人LCH治療，首先根據(jù)患者受累為單器官、單系統(tǒng)或多系統(tǒng)受累選擇不同治療方案。單器官、單系統(tǒng)部分局部治療有效，如單獨(dú)肺LCH部分患者通過(guò)戒煙可以改善，單獨(dú)垂體LCH放療部分患者有效。而多系統(tǒng)受累的LCH則以全身治療為主。目前的治療方案多采用針對(duì)髓系腫瘤的藥物組成，例如阿糖胞苷和依托泊苷等。存在BRAFV600E突變患者可以選用BRAF抑制劑維莫非尼(vemurafeni)治療。一般治療：如有中樞性尿崩患者對(duì)癥使用醋酸去氨加壓素控制尿量，如有其他垂體嚇丘腦受累導(dǎo)致的內(nèi)分泌指標(biāo)改變，可行相應(yīng)的替代治療。如出現(xiàn)氣胸應(yīng)對(duì)癥行胸腔閉式引流。診療流程(圖60-1)臨床疑診LCH病理不符合LCH受累臟器組織活檢 ?首先考慮其他疾病病理符合LCH全身臟器評(píng)估單純肺臟受累 多系統(tǒng)受累戒煙 聯(lián)合化療▼定期隨診單純垂體受累單純肺臟受累 多系統(tǒng)受累戒煙 聯(lián)合化療▼定期隨診單純垂體受累放療定期隨診圖60-1朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥診療流程參考文獻(xiàn)HervierB,HarocheJ,ArnaudL,etal.AssociationofbothLangerhanscellhistiocytosisandErdheim-ChesterdiseaselinkedtotheBRAFV600Emutation.Blood,2014,124:1119-1126.HutterC,MinkovM.InsightsintothepathogenesisofLangerhanscellhistiocytosis:thedevelopmentoftargetedtherapies.ImmunotargetsTher,2016,5:81-91.EmileJF,AblaO,Fraita蟻etal.Revisedclassificatiofthistiocytosandneoplasmsofthemacrophage-dendriticelllineages.Blood,2016,127:2672-2681.AlayedK,Medei