病理生理學(xué)阿茲海默癥

關(guān)于病理生理學(xué)阿茲海默癥第1頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五

是一大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。

大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。

神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease)第2頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五神經(jīng)退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)分類:阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis)共濟失調(diào)毛細血管擴張癥牛海綿狀腦病克雅氏病亨廷頓氏病小腦萎縮癥多發(fā)性硬化癥帕金森氏病脊髓性肌萎縮癥第3頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五肌肉萎縮性側(cè)面硬化病

(Amyotrophiclateralsclerosis)俗稱為漸凍人癥，是一個漸進和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運動神經(jīng)元（motorneuron）退化所致。ALS病人由於上、下運動神經(jīng)元（upper/lowermotorneurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運動的能力。這種疾病並不一定會如老人癡呆癥般影響病人的心理運作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。病理學(xué):病毒感染學(xué)說中毒學(xué)說自身免疫學(xué)說關(guān)系興奮性氨基酸（EAA）學(xué)說遺傳學(xué)說史蒂芬·威廉·霍金，StephenWilliam

Hawking，第4頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五共濟失調(diào)毛細血管擴張癥

(AtaxiaTelangiectasia,AT)共濟失調(diào)毛細血管擴張Ⅰ型綜合征(ataxiatelangiectasiasyndrome)又稱共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥、共濟失調(diào)毛細血管擴張免疫缺陷癥(immunodeficiencywithataxiatelangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點。該病是一種以進行性小腦共濟失調(diào)、眼與面部毛細血管擴張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為特點的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。第5頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五克雅氏病

（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦?。╯ubacutespongiformvirusencephalopathy）或傳染性病毒癡呆病（transmissibledementia）或早老性癡呆?。╬reseniledementia），此病是人類最常見的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性疾病,是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂，個性改變，共濟失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進行性癡呆等癥狀，并且會在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個新的克雅氏病的報道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學(xué)特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。第6頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五亨廷頓氏病(Huntington'sdisease，HD)又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進的退化性疾病，是腦細胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會造成不能控制的運動，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動作神經(jīng)節(jié)時。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥會針對腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想，領(lǐng)悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時會無法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加嚴重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見的情況下，癥狀也可能在孩童時期就發(fā)作。第7頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五小腦萎縮癥（SpinocerebellarAtrophy）是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進行性腦部疾病，多為家族遺傳。由于病灶范圍和發(fā)展過程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動作不靈、握物無力、言語不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復(fù)視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書寫顫抖，大小便障礙等。第8頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五多發(fā)性硬化癥

(MultipleSclerosis）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢鸶鞣N癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴重的疲勞、認知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴重的可以導(dǎo)致活動性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細胞──神經(jīng)元。癥狀:體感覺（觸覺）發(fā)生問題象是手腳麻木或是感到刺痛失去肌肉的強度或是靈敏度走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問題因為是神經(jīng)發(fā)炎所引起的視覺問題第9頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(zhì)(substantialnigra)腦細胞快速退化，無法制造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來指揮肌肉的活動；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動障礙。第10頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)癥狀靜止時顫抖(restingtremor):單邊或雙邊的手臂會不由自主地抖動。雙腿、雙腳或下巴也會有抖動的現(xiàn)象。僵直(rigidity):中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導(dǎo)致肌肉疼痛或是身體無法伸直。運動不能（akinesia）和運動遲緩(bradykinesias):呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀姿勢保持反射障礙(posturalinstability):呈現(xiàn)前傾姿勢、細碎步行、加速步行等狀態(tài)第11頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五阿茲海默病

(Alzheimer'sdisease，AD)

一?基本概念二?病理改變?nèi)?臨床表現(xiàn)

四?病理生理機制五?實驗設(shè)計第12頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五一、概念是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認知功能減退和行為及人格改變的進行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式AugusteD,thepatientdescribedinthe1906casestudybyDrAloisAlzheimerandthefirstpersonwithclinicopathologicaldiagnosisofwhatsubsequentlybecameknownasAlzheimerdisease.第13頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

發(fā)病機制1.β淀粉樣蛋白學(xué)說2.tau蛋白學(xué)說3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué)第14頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第15頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五β淀粉樣蛋白學(xué)說Hardy和Higgins提出的淀粉樣瀑布假說為大多數(shù)學(xué)者所認可,該假說認為Aβ的過量產(chǎn)生是AD病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)異常降解為對神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性Aβ。Aβ是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認為是多種因素導(dǎo)致AD的共同途徑。

第16頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第17頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第18頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五

2.tau蛋白學(xué)說Tau蛋白過度磷酸化通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而Aβ能誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的Tau蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性。異常磷酸化tau蛋白與正常tau蛋白競爭結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變第19頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué)

早發(fā)家族性1q31-32,PS2基因，12個外顯子，448個氨基酸14q24.2-24.3,PS1基因10個外顯子

4467個氨基酸與APP加工轉(zhuǎn)運有關(guān)21q21.1-21.3,APP基因19個外顯子晚發(fā)家族性、散發(fā)性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個等位基因）第20頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五三、病理改變腦內(nèi)特定部位額葉frontallobe及顳葉temporallobes（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團，海馬hippocampus，杏仁核amygdala）神經(jīng)元損傷而致的漸進性死亡。這些特定部位既參與學(xué)習(xí)、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。

1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques

2.神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles)第21頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques糾結(jié)的神經(jīng)系細胞周圍推積一些細胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(β-AmyloidProtein,β-AP)不正常堆積第22頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

這種斑塊是細胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見，特別是在海馬和新皮質(zhì)中主要是由β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)Aβ來自淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經(jīng)α、β、γ-分泌酶水解而來APP分子結(jié)構(gòu)模式圖APP分子的剪切

神經(jīng)炎性斑塊的形成過程發(fā)病機制之一第23頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域第24頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

第25頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles)細胞學(xué)層面可發(fā)現(xiàn)細胞怪異.雜亂的糾結(jié)在一起,表示鄰近細胞骨架發(fā)生病變?NFTs中包含了成對的螺旋絲狀體(PairedHelicalFilaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylatedtubuleassociated(tau-?)protein磷氧化小管相關(guān)的tau-?蛋白質(zhì)所組成,與維持細胞的形狀和結(jié)構(gòu)有關(guān)第26頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域第27頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五四.病理生理機制淀粉樣蛋白斑塊假說神經(jīng)纖維纏結(jié)假說炎性機制神經(jīng)細胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常膽堿能機制目前藥物治療的基礎(chǔ)第28頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.炎癥反應(yīng)

AD患者有一個緩慢的炎癥病理改變過程。Aβ可激活膠質(zhì)細胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活的膠質(zhì)細胞可使炎癥介質(zhì)生成增加，慢性炎癥產(chǎn)物分別在AD病理損傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過程，最后造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂，最終使神經(jīng)細胞死亡。

第29頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五4.神經(jīng)細胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和

自由基代謝異常神經(jīng)細胞的死亡有兩種形式即細胞凋亡和細胞壞死，細胞凋亡由“死亡基因”表達增加所致細胞壞死來自不可控制的大量離子內(nèi)流和細胞溶解。兩者都與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基的形成過多相關(guān)。Aβ作用于神經(jīng)元膜表面的受體可引起Ca2+內(nèi)流，造成細胞內(nèi)Ca2+增加。當細胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高并同時存在自由基時，最后會導(dǎo)致神經(jīng)元環(huán)路失衡，腦的整合功能障礙。

第30頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五5.膽堿能機制膽堿能假說是AD發(fā)病機制中最重要的假說之一。AD患者的癡呆程度與皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）的缺失相關(guān)。在AD患者腦內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元喪失，膽堿能神經(jīng)纖維退行性變。第31頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五臨床病例性別：女年齡：65歲癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進行性加重病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬病程：3年第32頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五病例分析診斷:阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)診斷依據(jù):1.癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進行性加重2.病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬檢查及測試:腦電圖.CT.磁共振成像單光子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描基因檢測：APP、PS-1或PS-2，ApoE4ELISA：檢測腦脊液tau蛋白和β-AP第33頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第34頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五日常生活能力量表

(ActivityofDailyLivingScale，ADL)

1自己可以做2有些困難3需要幫助4根本無法做1.自己搭公共車輛2.到家附近的地方去3.自己做飯（包括生火）4.做家務(wù)5.吃藥6.吃飯7.穿衣服、脫衣服8.梳頭、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室內(nèi)行走

11.上下樓梯

12.上下床，坐下或站起

13.提水煮飯、洗澡

14.洗澡（水已放好）

15.剪腳趾甲

16.逛街、購物

17.定時去廁所

18.打電話

19.處理自己錢財

20.獨自在家第35頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五實驗設(shè)計:C-tau、ADP-tau和PHF-tau在血漿、腦脊液早期敏感度分析研究背景:目前還沒有特異的AD治療方法，故爭取早期診斷進行防治非常重要。由于tau蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD的早期，在AD腦組織中的tau蛋白水平明顯增高，因此關(guān)于tau蛋白在AD早期診斷中的作用研究倍受關(guān)注。因為tau蛋白是一種細胞內(nèi)成分，在細胞外液中的濃度極低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年來應(yīng)用一種非常敏感的夾層ELISA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在AD早期，大多數(shù)病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此量化測定腦脊液中的tau蛋白可能成為AD早期診斷的一項有用指標。由于各個研究的樣本量相對小，各個實驗室采用的tau樣品和ELISA技術(shù)方面的不同，已報道的腦脊液tau蛋白水平差別大，臨界值范圍從1pg/mL到600pg/mL，因此，必須進一步研究以確定其在AD早期診斷中的作用以及AD腦脊液tau蛋白升高的特異性和敏感性，追蹤研究以確定AD腦脊液tau蛋白水平是否與認知功能減退的速度以及神經(jīng)元變性有關(guān)。

第36頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五研究內(nèi)容:

研究tau的三種蛋白,在血漿、腦脊液早期敏感度分析,是否便于診斷早期阿爾茨海默病。實驗設(shè)計:選