同型半胱氨酸測(cè)定試劑注冊(cè)

精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上專心---專注---專業(yè)專心---專注---專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上專心---專注---專業(yè)附件3同型半胱氨酸測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)同型半胱氨酸測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)同型半胱氨酸測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍同型半胱氨酸測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿中同型半胱氨酸的濃度。從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指基于分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室采用酶循環(huán)法進(jìn)行同型半胱氨酸定量檢驗(yàn)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑，根據(jù)測(cè)定方法可分為速率法和終點(diǎn)法兩種。本指導(dǎo)原則不適用于干式同型半胱氨酸測(cè)定試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），同型半胱氨酸測(cè)定試劑管理類別為二類，分類代碼為6840。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)、同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）相關(guān)要求。下面著重介紹與同型半胱氨酸測(cè)定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。體（二）主要原材料研究資料（如需提供）主要原材料（例如酶及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。2.主要反應(yīng)體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)校準(zhǔn)品、樣本和試劑的用量、緩沖液、時(shí)間、波長(zhǎng)等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。（四）分析性能評(píng)估資料申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法（如有）、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：1.準(zhǔn)確度對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品）的相對(duì)偏差、回收試驗(yàn)、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。（1）與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的相對(duì)偏差如（2）回收試驗(yàn)純品（或標(biāo)準(zhǔn)溶液）的能力，結(jié)果用回收率表示。通常對(duì)樣本進(jìn)行3—5次回收試驗(yàn)，取平均值即平均回收率?；厥赵囼?yàn)注意事項(xiàng)：=1\*GB3①加入的純品（或標(biāo)準(zhǔn)溶液）體積與人源樣本體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化；=2\*GB3②盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測(cè)物濃度接近醫(yī)學(xué)決定水平（10~20μmol/L）；=3\*GB3③純品（或標(biāo)準(zhǔn)溶液）的濃度應(yīng)該足夠高，以得到不同濃度的回收樣本。（3）方法學(xué)比對(duì)采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對(duì)方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣品（至少40例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與對(duì)比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比對(duì)試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2.空白吸光度用注：空白樣本可以是純水、生理鹽水、零校準(zhǔn)液等。3.空白吸光度變化率（如適用）用試劑測(cè)試指定空白樣本，記錄在試劑規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值，空白吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不大于企業(yè)規(guī)定值。4.分析靈敏度用試劑測(cè)試同型半胱氨酸已知濃度在（5—15）μmol/L的樣本，記錄在試劑規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值。（1）對(duì)于終點(diǎn)法測(cè)試的試劑，10.0μmol/L樣本的吸光度變化（ΔA）應(yīng)不小于0.02。（2）對(duì)于速率法測(cè)試的試劑，10.0μmol/L樣本的吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不小于0.01。5.重復(fù)性測(cè)量批內(nèi)精密度的評(píng)估應(yīng)包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的參考區(qū)間附近和異常樣本，建議采用人源樣本或與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)。選擇重復(fù)測(cè)試濃度為（10.0±2.0）μmol/L的樣本，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5%，（20.0±4.0）μmol/L的樣本，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于3%。6.批間差用7.線性建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清（或其他人源樣本），制備低濃度樣本時(shí)應(yīng)充分考慮稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響，建議稀釋液盡量采用陰性血清。建立線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于7個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)做相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。8.干擾試驗(yàn)考藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。9.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品賦值（如適用）（1）應(yīng)參照GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品賦值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品定值及其靶值范圍確定的記錄。（2）均一性取同批號(hào)的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，每包裝單元測(cè)試1次，按下面的公式計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用一個(gè)上述校準(zhǔn)品最小包裝單元連續(xù)測(cè)試相同次數(shù)，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。公式1公式2公式3公式4EQ當(dāng)S1<S2時(shí)，令CV瓶間=0式中：----平均值；S----標(biāo)準(zhǔn)差；n----測(cè)量次數(shù)；xi----指定參數(shù)第i次測(cè)量值。10.其他需注意問(wèn)題對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿樣本，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)提交驗(yàn)證參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，研究表明同型半胱氨酸與性別、年齡具有一定相關(guān)性，建議廠家根據(jù)臨床需要，必要時(shí)對(duì)不同性別、不同年齡（或選擇特定年齡段）進(jìn)行考察，研究例數(shù)均應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過(guò)程。對(duì)于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。應(yīng)對(duì)樣本在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性期限進(jìn)行研究，并在說(shuō)明書中樣本要求處明示。（注：若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說(shuō)明，亦可作為依據(jù)。）（七）臨床評(píng)價(jià)資料臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床研究單位的選擇應(yīng)在至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，臨床研究單位試驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)試驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.倫理要求臨4.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對(duì)比試劑應(yīng)保持一致，所用機(jī)型應(yīng)進(jìn)行適用性驗(yàn)證，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書一致，且不應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。5.研究對(duì)象選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。對(duì)參考區(qū)間分組的產(chǎn)品，在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，應(yīng)對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。研究總體樣本數(shù)不少于200例，并覆蓋線性范圍，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例。如參考區(qū)間按年齡或性別分段，建議每一組段樣本數(shù)量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本，那么血清（或血漿）的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，并采用考核試劑同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性，也可采取與對(duì)比試劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)驗(yàn)證血漿（或血清）樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性。其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)證等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布等情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)等?？己嗽噭┖蛯?duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)及檢驗(yàn)的假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。如試劑盒同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可采用如相關(guān)分析、線性回歸、配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)評(píng)價(jià)血漿和血清樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性。7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述=1\*GB3①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。=2\*GB3②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。=3\*GB3③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。=4\*GB3④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗(yàn)情況=1\*GB3①考核試劑和對(duì)比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。=2\*GB3②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。=3\*GB3③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。=4\*GB3④具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析=1\*GB3①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。=2\*GB3②定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和r、R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，r是相關(guān)系數(shù)（要求r＞0.975），如r＜0.975，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。分別計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。醫(yī)學(xué)決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對(duì)偏倚應(yīng)不大于允許誤差（建議參照1/2CLIA’88、1/2室間質(zhì)評(píng)可接受范圍、1/2來(lái)源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差）。應(yīng)給出考核試劑與對(duì)比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）或比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。通過(guò)相關(guān)性分析、配對(duì)t檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)分析方法綜合評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑等效性。（4）討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。表1產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)GB/T191—2008包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T21415—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性YY/T0316—2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T0466.1—2009醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求YY/T1258—2015同型半胱氨酸測(cè)定試劑（盒）（酶循環(huán)法）作為定量檢測(cè)試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白、分析靈敏度、線性、精密度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性等。各性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY/T1258—2015《同型半胱氨酸檢測(cè)試劑（盒）（酶循環(huán)法）》的要求，如有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。此外，可根據(jù)實(shí)際情況增加下列檢驗(yàn)項(xiàng)目：（1）試劑空白吸光度變化率（如適用）用試劑測(cè)試空白樣本，記錄在試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)下的吸光度差值（ΔA），計(jì)算空白樣本的吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)不大于企業(yè)規(guī)定值。（2）準(zhǔn)確度（方法學(xué)比對(duì)）用待測(cè)試劑盒與申請(qǐng)人選定分析系統(tǒng)（參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑）分別檢測(cè)不少于40個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)的人源樣品，回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r應(yīng)大于等于0.975，醫(yī)學(xué)決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對(duì)偏倚應(yīng)不大于企業(yè)規(guī)定值。（3）復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開(kāi)瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性范圍、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。（4）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）=1\*GB3①溯源及賦值說(shuō)明：同型半胱氨酸尚無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，已有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說(shuō)明及質(zhì)控品賦值說(shuō)明。若有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。=2\*GB3②性能要求：外觀、裝量、均一性（瓶間差），凍干品還包括：含水量、復(fù)溶穩(wěn)定性，液體劑型還應(yīng)包含開(kāi)瓶穩(wěn)定性。如校準(zhǔn)品和定值質(zhì)控品為單獨(dú)注冊(cè)單元應(yīng)考察賦值的準(zhǔn)確性。附錄如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值程序。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊(cè)檢驗(yàn)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)項(xiàng)目，在注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行，對(duì)于目前尚無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的項(xiàng)目，申請(qǐng)人應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品。注冊(cè)申報(bào)資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)原理、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）、《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)同型半胱氨酸測(cè)定試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書編制。產(chǎn)品說(shuō)明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。1.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說(shuō)明試劑用于體外定量測(cè)定人血清和/或血漿中同型半胱氨酸的濃度。（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。2．【檢驗(yàn)原理】本（1）氧化型HCY被還原成游離HCY，游離HCY在HCY-甲基轉(zhuǎn)移酶催化下與S-腺苷甲硫氨酸（SAM）反應(yīng)生成甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH被SAH-水解酶水解生成腺苷和HCY；生成的HCY進(jìn)入HCY甲基轉(zhuǎn)移酶催化的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，進(jìn)行循環(huán)反應(yīng)，生成的腺苷立即脫氨轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤和氨；氨進(jìn)一步在谷氨酸脫氫酶催化下和NADH反應(yīng)，將NADH轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+，樣本中HCY濃度與NADH轉(zhuǎn)化速率（或量）成正比。（2）氧化型HCY被還原成游離HCY，游離HCY在胱硫醚β-合成酶（CBS）催化下和絲氨酸反應(yīng)生成L-胱硫醚，L-胱硫醚在胱硫醚β-分解酶（CBL）催化下生成HCY、丙酮酸和NH3，生成的HCY繼續(xù)進(jìn)行循環(huán)反應(yīng)，丙酮酸在乳酸脫氫酶（LDH）的催化下將NADH轉(zhuǎn)變?yōu)镹AD+，樣本中HCY濃度與NADH轉(zhuǎn)化速率（或量）成正比。3.【主要組成成分】（1）說(shuō)明試劑包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、濃度及其他特性；明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。（2）試劑內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級(jí)別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍，如靶值范圍有批特異性，可注明批特異性，并附單獨(dú)的靶值單。4.【儲(chǔ)存條件及有效期】（1）對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。（2）不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。注：5.【適用儀器】（1）說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠做出最好的選擇。（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：（1）樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。當(dāng)血清存在脂濁、嚴(yán)重黃疸、溶血時(shí)，對(duì)本方法有干擾，應(yīng)盡可避免此類樣本。（2）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。由于紅細(xì)胞合成和釋放同型半胱氨酸的作用，導(dǎo)致血漿和血清中同型半胱氨酸的濃度升高，建議采血后置于冰浴中（或冷藏運(yùn)輸），并應(yīng)及時(shí)分離出血漿（或血清）樣本。（3）若樣本濃度超出線性范圍上限可稀釋測(cè)定的，需明確最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。7.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（1）試驗(yàn)具體操作步驟。（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。（3）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的校準(zhǔn)周期。（5）8.【參考區(qū)間】（