創(chuàng)新藥行業(yè)專題報告：中國醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析

創(chuàng)新藥行業(yè)專題報告：中國醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)增加醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費用持續(xù)上升制藥工業(yè)上市公司的研發(fā)投入持續(xù)上升，2021年國內A股上市制藥工業(yè)企業(yè)的研發(fā)費用達到1241億元，其中A股上市企業(yè)研發(fā)投入達到672億元，港股上市企業(yè)研發(fā)投入達到569億元。2018奶奶以來研發(fā)費用的復合年增長率達到28.34%。制藥工業(yè)上市企業(yè)研發(fā)費用率也快速上升。2018年A股和港股的制藥工業(yè)企業(yè)的研發(fā)投入分別為4.6%和6.1%，到2021年分別增長到了7.0%和10.9%。但是，與美股上市的制藥企業(yè)相比，國內企業(yè)的研發(fā)投入還有很大的增長空間。分版塊來看，A股化藥公司（SW-化學制劑）的研發(fā)費用總額從2018年的171億元持續(xù)增長到2021年的317億元，研發(fā)費用率從2018年的4.93%上升到2021年的7.81%。A股中藥公司（SW-中藥II）的研發(fā)費用總額從2018年的60億元持續(xù)增長到2021年的87億元，研發(fā)費用率從2018年的2.05%上升到2021年的2.63%。A股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費用總額從2018年的81億元持續(xù)增長到2021年的175億元，研發(fā)費用率從2018年的19.77%上升到2020年的40.54%，2021年研發(fā)費用率下降至32.63%。2020年至2021年的費用率波動可能與2020年總營收下降10%，而2021年總營收增長42%有關，整體研發(fā)費用率呈增長趨勢。港股化藥公司（SW-化學制劑）的研發(fā)費用總額從2018年的91億元持續(xù)增長到2021年的188億元，研發(fā)費用率從2018年的9.58%上升到2021年的14.40%。港股中藥公司（SW-中藥II）的研發(fā)費用總額從2018年的12億元持續(xù)增長到2021年的17億元，研發(fā)費用率從2018年的1.83%下降到2021年的1.68%，是唯一研發(fā)費用率下降的醫(yī)藥板塊。港股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費用總額從2018年的26億元持續(xù)增長到2021年的91億元，研發(fā)費用率從2018年的20.84%上升到2020年的31.51%，2021年研發(fā)費用率下降至28.95%。2020年至2021年的費用率波動可能與2021年總營收增長40%有關，整體研發(fā)費用率呈增長趨勢。與美股醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)費用率相比，A股和港股生物藥企的研發(fā)費用率均還有增長空間，港股化藥企業(yè)與美股化藥企業(yè)的研發(fā)費用率已經十分接近，A股化藥企業(yè)的研發(fā)費用率仍然有提升空間。研發(fā)支出資本化方面，A股制藥工業(yè)整體保持穩(wěn)中有降的趨勢。分版塊來看，化藥、生物藥、重點創(chuàng)新藥企業(yè)的趨勢基本與整體行業(yè)一致，化藥板塊的研發(fā)支出資本化率較高。重點創(chuàng)新藥企業(yè)分市值來看，市值千億以上的四家公司整體資本化率較低，百濟神州和君實生物的研發(fā)支出未進行資本化處理，恒瑞醫(yī)藥從2021年起進行3期及關鍵性注冊臨床的研發(fā)支出資本化處理，2021年的資本化率為4%，復星醫(yī)藥歷年資本化率較高，但也從2018年的41%下降到了2021年的23%。市值百億至千億的中型創(chuàng)新藥公司的研發(fā)支出資本化率差異較大，傳統(tǒng)型企業(yè)如億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科研發(fā)支出資本化率較高，而biotech企業(yè)如神州細胞、榮昌生物、上海誼眾未進行資本化處理。市值百億以內的創(chuàng)新藥企業(yè)大部分未進行資本化處理。研發(fā)人員數量及薪酬持續(xù)增加A股上市公司的研發(fā)人員總數和研發(fā)薪酬支出均呈增長趨勢。為了踢除部分公司披露不完整的影響，我們選取了連續(xù)四年有相關數據披露的公司（生物藥公司和重點創(chuàng)新藥公司的研發(fā)人員選取了連續(xù)三年有數據披露的公司），統(tǒng)計了調整后的研發(fā)人員和研發(fā)薪酬支出，調整后數據顯示，除中藥企業(yè)的研發(fā)人員在2021年有小幅度回調以外，其它幾類公司的研發(fā)人員數量，以及四類公司的研發(fā)薪酬支出均呈持續(xù)增長。2021年研發(fā)薪酬支出的增長尤為明顯，各類公司的研發(fā)人員平均薪酬也呈穩(wěn)定增長趨勢。IND數目，臨床試驗數量在持續(xù)的高研發(fā)投入下，中國國產藥物的IND數量迅速上市，國內開展的臨床試驗數量也大幅增加。2018年之后，中國首次IND新藥數量快速上升，近3年總體CAGR為47%，其中，國產創(chuàng)新藥首次IND新藥數量增長顯著高于進口創(chuàng)新藥，2021年國產藥品占比達76%，化藥和生物藥均保持高速增長。2021年，新興療法如PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等首次在中國IND。2017年之后，臨床登記數量也迅速增長，2021年臨床登記數量達1490個，同比增長接近50%。從2016年到2021年的臨床試驗數量的年復合增長率達到35%。中國創(chuàng)新藥逐步與國際接軌2021年中國獲批上市的創(chuàng)新藥數量和種類與美國相當2017年以來，國內歷年獲批的創(chuàng)新藥數量呈增長趨勢，2021年國內共有89款創(chuàng)新藥獲批，其中生物藥創(chuàng)新藥31款，化藥創(chuàng)新藥46款，中藥創(chuàng)新藥12款。從絕對值上看，中國每年獲批的創(chuàng)新藥數量已經與美國相當。從生物藥和化藥的分布來看，也與美國的分布類似。從獲批創(chuàng)新藥的治療領域來看，中國和美國也具有相似性，2021年中、美獲批創(chuàng)新藥中占比最多的均為腫瘤領域，分別占比27%和30%。心血管代謝、抗感染、血液疾病也是中、美新上市藥物較為集中的領域。不同之處在于，2021年美國有10%的創(chuàng)新藥為中樞神經領域，而中國獲批的中樞神經領域創(chuàng)新藥數量較少。中國創(chuàng)新藥加速審批路徑日益成熟美國目前擁有4中加速審評審批的路徑，包括優(yōu)先審評（PriorityReview,PR）、加速審批（AccelerateApproval）、快速通道（FastTrack）和突破性療法（BreakthroughTherapyDesignation）。中國近年的藥政改革也引入了一系列藥品加快審評審批路徑，以加速藥物開發(fā)和審評。這些措施中，包括2015年實施的對于具有顯著臨床獲益藥物縮短審評時間的優(yōu)先審評（PriorityReview）制度，2017年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布實施的允許以替代終點或中間臨床終點指標支持用于治療嚴重或危及生命疾病的藥物獲得附條件批準（ConditionalApproval）的相關法規(guī)，以及NMPA在2018年發(fā)布的允許基于其他國家/地區(qū)試驗數據加速批準境外上市的臨床急需新藥在我國上市。2020年7月，我國繼續(xù)推出一項突破性療法（BT）路徑，授予初步證據顯示具有明顯臨床優(yōu)勢的產品。獲得認定的藥物可在開發(fā)和注冊中得到監(jiān)管機構的深入指導。（報告來源：未來智庫）加速審評審批路徑的不斷豐富，加快了創(chuàng)新藥在中國的上市時間。以腫瘤領域為例，2016-2020年，國內共批準了52種腫瘤創(chuàng)新藥，其中38個為進口腫瘤創(chuàng)新藥，14個為國產腫瘤創(chuàng)新藥。14個國產腫瘤創(chuàng)新藥中，10個通過優(yōu)先審批程序和附條件批準上市，其進入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為4.3年，而另外4個腫瘤創(chuàng)新藥僅有優(yōu)先審評、沒有附條件批準，其進入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為11.3年。38個進口腫瘤創(chuàng)新藥中，4個通過臨床急需境外新藥路徑在國內上市，中位審評審批時間為6.4個月，26個通過優(yōu)先審評路徑在國內上市，中位審評審批時間12.2個月，而8個未通過加速審評審批路徑的進口創(chuàng)新藥的中位審評審批時間長達19.4個月）。在日益完善的審評審批體系和逐漸豐富的加速審評審批路徑下，中國創(chuàng)新藥的平均上市審評時間呈逐漸縮短趨勢。據醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2021年獲批創(chuàng)新藥平均審評時間約為412天。創(chuàng)新藥中美獲批時間差縮短受這些政策變化的激勵，2010-2020年間中國批準的43種進口腫瘤新藥相比美國上市時間的差距顯著縮短，2006-2010年在美國批準的進口腫瘤藥的中美上市滯后時間中位數為8.7年，而2016-2020年在美國批準的腫瘤藥物的滯后時間僅為2.7年。我們選取了腫瘤領域的4個代表性的分子類型及靶點的藥物，比較了firstin-class新藥在美國上市的時間、在中國上市的時間、以及國內首款同靶點國產藥上市的時間。從小分子的代表性靶點EGFR來看，吉非替尼在美國上市時間為2003年2月，在國內上市時間為2004年12月，時間相差22個月，而首個國產EGFR為貝達藥業(yè)的?？颂婺?，在2011年6月獲批上市，距離吉非替尼在國內上市已經過去77個月。從單抗來代表藥物PD-1來看，帕博利珠單抗在美國的上市時間為2014年9月，在中國上市時間為2018年7月，時間相差46個月，而此后首個國產PD-1，君實生物的特瑞普利單抗在2018年12月獲批上市，距離帕博利珠單抗在國內上市僅過去了6個月。從ADC代表藥物HER2ADC來看，恩美曲妥珠單抗在美國上市時間為2013年2月，在國內上市時間為2020年1月，時間相差83個月。而首個國產ADC，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內上市時間為2021年6月，距離恩美曲妥珠單抗在國內上市僅過去了17個月。從細胞療法代表藥物CAR-T來看，阿基侖賽在美國上市時間為2017年10月，在國內上市時間為2021年月6，時間相差44個月。而首個國產CAR-T療法，藥明巨諾的瑞基奧侖賽在2021年9月就獲批上市，距離阿基侖賽國內上市僅過去3個月。國內外合作愈發(fā)頻繁緊密引進海外創(chuàng)新藥產品引進可以幫助藥企快速補充管線，實現彎道超車，是大型跨國藥企常用的交易方式?？傮w來看，近年來，中國創(chuàng)新藥企引進海外產品的數量呈持續(xù)上升趨勢，尤其對于臨床前的早期產品及已上市的成熟產品引進數量大幅增加。引進海外產品的交易數量在2020年達到183項的高峰。2021年國內藥企引進海外創(chuàng)新藥的交易數量回調，但其中，不少國內藥企在一年之內引進了3項或以上產品，也有不少金額較大的大型交易。再鼎醫(yī)藥在2021年引進了5款產品的權益，并持續(xù)推進研發(fā)進展。2021年1月6日，再鼎醫(yī)藥從argenx引進了自身免疫藥物efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益，再鼎醫(yī)藥將負責efgartigimod多個適應癥在中國的全球注冊臨床研究開發(fā)工作，也將在大中華區(qū)啟動多個新適應癥的2期驗證性研究，以在全球范圍內加速開發(fā)efgartigimod的更多自身免疫類適應癥。再鼎醫(yī)藥將支付1.75億美元的合作付款，其中包括7500萬美元的預付款，以再鼎醫(yī)藥增發(fā)股票形式支付，7500萬美元臨床開發(fā)成本共擔付款，以及潛在的efgartigimod在美國的注冊里程碑付款和大中華區(qū)的年凈銷售額分成。2021年1月11日，再鼎醫(yī)藥擴大與TurningPoint的合作，引進MET/SRC/CSF1R抑制劑TPX-0022在大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化權利，再鼎醫(yī)藥將支付2500萬美元的首付款，以及潛在的不超過3.36億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和TPX-0022在大中華區(qū)的銷售提成。2021年11月，再鼎獲得了TPX-0022在國內的IND批件，用于治療MET基因變異的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、胃癌或實體瘤。此前2020奶奶7月，再鼎醫(yī)藥已經從TurningPoint引進了repotrectinib在大中華區(qū)的獨家權益。2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥從Mirati引進了KRASG12C抑制劑adagrasib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益，再鼎醫(yī)藥將支付6500萬美元的首付款，以及潛在的不超過2.73億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和TPX-0022adagrasib在大中華區(qū)的銷售提成。2022年1月19日，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在國內的IND批件。2021年11月9日，再鼎醫(yī)藥從Blueprint引進了新一代EGFR抑制劑BLU-945和BLUE-701在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。再鼎醫(yī)藥將支付2500萬美元的首付款，及潛在里程碑付款和銷售提成。同樣在2021年11月9日，再鼎醫(yī)藥從Karuna引進了口服M1/M4型毒蕈堿激動劑KarXT在大中華區(qū)的開發(fā)、生產、和商業(yè)化的獨家權益。再鼎醫(yī)藥將支付3500萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.52億美元的里程碑付款和百分之十幾至百分之二十之間的銷售提成。2021年聯拓生物引進了5款產品：2021年3月2日，聯拓生物從ReViral引進治療呼吸合胞病毒（RSV）藥物sisunatovir在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。聯拓生物將支付1400萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.05億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款和許可地區(qū)兩位數的銷售提成。合作伙伴ReViral致力于RSV的抗病毒療法，sisunatovir是其主要的在研產品，2022年4月7日，輝瑞宣布收購ReViral公司，包括前期和開發(fā)里程碑付款在內的收購金額可高達5.25億美元。2021年3月29日，聯拓生物從Tarsus引進眼科疾病藥物TP-03（洛替拉納滴眼液）在大中國區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。聯拓生物將支付1500萬美元的首付款，以及潛在的不超過1.85億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2021年5月11日，聯拓生物從Nanobiotix引進放射增強劑NBTXR3（二氧化鉿納米顆粒）在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的權益。聯拓藥業(yè)將支付2000萬美元首付款，以及潛在的不超過2.2億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2022年4月20日，聯拓生物獲得NBTXR3在國內的IND默示許可，擬開發(fā)用于治療頭頸部鱗狀細胞癌。2021年5月17日，聯拓生物從Landos引進LANCL2通路激活劑Omilancor（BT-11）和NLRX1靶點的NX-13兩款藥物在大中華區(qū)和亞洲特定市場的開發(fā)和商業(yè)化獨家權益。聯拓生物將支付1800萬美元首付款，以及潛在的不超過2億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2021年6月2日，聯拓生物從Lyra引進鼻內抗炎藥物LYR-210在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。聯拓生物將支付1200萬美元首付款，以及潛在的不超過1.35億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。2021年先聲藥業(yè)引進了3款產品：2021年3月29日，先聲藥業(yè)從Kazia引進PI3K/mTOR抑制劑pazalisib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨家權益。先聲藥業(yè)將支付首付款、里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成，具體金額未披露。2021年6月29日，先聲藥業(yè)從Vivoryon引進靶向神經毒性淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat(PQ912，SIM0408)，和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE抗體PBD-C06。2022年2月28日，Varoglutamstat在中國獲得臨床試驗批準。2021年12月15日，先聲藥業(yè)從Avilex引進靶向突觸后密度蛋白95（PSD-95）的腦卒中創(chuàng)新藥AVLX-144在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產和商業(yè)化的權益。先聲藥業(yè)將支付首付款，及潛在的超過1.75億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域內的銷售提成。2021年齊魯藥業(yè)引進了3款產品：2021年2月16日，齊魯制藥從CendTherapeutics引進靶向α-v的環(huán)肽CEND-1在大中華區(qū)的獨家權益。齊魯藥業(yè)將支付1000萬美元首付款，以及不超過2.25億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。2021年7月，CEND-1聯合吉西他濱和白蛋白紫杉醇用于一線治療晚期轉移性胰腺癌的臨床試驗申請獲得CDE的默示許可。2021年4月16日，齊魯制藥從Peptron引進靶向MUC1的抗體偶聯藥物PAb001-ADC在全球開發(fā)、生產、銷售和商業(yè)化的獨家權益。2021年12月13日，齊魯制藥從Arbutus引進了RNA干擾藥物AB729在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。齊魯將向Arbutus支付4000萬美元首付款和1500萬美元的股權投資，以及潛在的不超過2.45億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。5月10日，AB729用于治療或預防乙型肝炎（HBV）的臨床試驗申請獲得CDE受理。（報告來源：未來智庫）2021年9月13日，云頂新耀從Providence引進了新冠mRNA疫苗PTXCOVID19-B在中國及部分亞洲新興市場的權益，云頂新耀將支付5000萬美元的首付款，以及潛在的銷售提成。同時，云頂新耀還與Providence建立戰(zhàn)略合作關系，利用其mRNA技術平臺在全球開發(fā)更多mRNA產品。云頂新耀將支付5000萬美元首付款，以及潛在的不超過3億美元的里程碑付款。我們認為，近年來從海外市場引起創(chuàng)新藥產品在國內的開發(fā)和商業(yè)化權益已經愈發(fā)成為藥企補充管線的重要來源，這也進一步加速了海外研發(fā)階段領先的新型創(chuàng)新藥在國內的研發(fā)進展和可及性，有利于中國加速中國創(chuàng)新研發(fā)與國際領先水平的進一步接軌。自研創(chuàng)新藥對外許可中國藥企通過對外許可，將自主研發(fā)的產品的海外權益許可給大型跨國藥企或海外本土藥企，則可以借助合作伙伴在海外的研發(fā)、申報、銷售經驗，加速實現產品在海外的上市，補充企業(yè)現金流。2021年1月12日，百濟神州與諾華達成PD-1產品替雷利珠單抗的合作與授權協議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本等多個國家的開發(fā)、生產和商業(yè)化權利。雙方將在上述國家對替雷利珠單抗進行共同開發(fā)，其中諾華將在過渡期后負責注冊申請，并在獲得批準后開展商業(yè)化活動。此外，雙方均可在全球范圍內開展臨床試驗以評估替雷利珠單抗聯合其他抗腫瘤療法的潛在用藥組合；百濟神州可在北美地區(qū)共同進行產品銷售，其中部分運營資金將由諾華提供。根據協議，百濟神州將獲得6.5億美元的首付款，以及潛在的13億美元的注冊里程碑付款和2.5億美元的銷售里程碑付款，和替雷利珠單抗在授權地區(qū)未來銷售的銷售提成。2021年12月21日，百濟神州擴大了與諾華的合作，進一步將其TIGIT抑制劑ociperlimab納入合作，向諾華授予獨家的、基于時間的選擇權，諾華行使該選擇權可以獲得在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本對ociperlimab進行開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家許可。根據協議，百濟將獲得3億美元首付款，如果諾華行使選擇權，則百濟有資格獲得6億美元或7億美元的額外付款，和潛在的7.45億美元注冊里程碑付款和11.5億美元銷售里程碑付款，以及許可地區(qū)20%-25%的銷售提成。2021年2月10日，君實生物與Coherus達成PD-1產品特瑞普利單抗的授權許可協議，授予Coherus在美國和加拿大開發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗的獨家權益，以及TIGIT單抗JS006和IL-2藥物JS018-1的選擇權、2個早期檢查點抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權。根據協議，君實生物獲得1.5億美元的首付款。對于特瑞普利單抗項目，在達到相應的里程碑事件后，君實生物將獲得累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。2022年1月10日，君實生物與Coherus擴大合作范圍，Coherus已啟動行使TIGIT單抗JS006在美國和加拿大的許可選擇權的程序。Coherus將就JS006的合作向君實生物支付3500萬美元首付款，最高達2.55億美元的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產品銷售凈額18%的銷售分成。2021年8月8日，榮昌生物與Seagen達成HER2ADC產品維迪西妥單抗的授權許可協議，榮昌生物保留Seagen在大中華區(qū)、亞洲除日本新加坡以外地區(qū)的權益，授予Seagen全球其他地區(qū)的獨家開發(fā)及商業(yè)化維迪西妥單抗的權益。榮昌生物獲得首付款2億美元，以及潛在的不超過24億美元的里程碑付款，和產品在許可地區(qū)的高個位數至百分之十幾的銷售提成。2021年7月13日，諾誠健華與Biogen達成BTK抑制劑奧布替尼的授權合作協議，諾誠健華授予Bioegen奧布替尼在多發(fā)性硬化癥的全球權利，及除中國（含香港、澳門、中國臺灣）以外區(qū)域的某些自身免疫性疾病領域獨家權益。諾誠建華獲得1.25億美元首付款，以及潛在的8.125億美元的里程碑付款和百分之十幾銷售分層。中國創(chuàng)新藥企對外授權在近幾年迅速增加，我們認為，2021年以來幾項大金額的授權交易，尤其是百濟神州與諾華、君實生物與Coherus的二度合作，反映出中國藥企的研發(fā)實力進一步受到海外認可。國產創(chuàng)新藥出海在探索中前行國產創(chuàng)新藥在美國申報上市情況梳理自2019年11月百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼在美國獲批上市以來，不斷有國產創(chuàng)新藥向美國FDA提交上市申請，但結果不盡相同。除澤布替尼以外，傳奇生物的CAR-T療法cilta-cel獲得上市批準，而萬春醫(yī)藥的普那布林、信達生物的信迪利單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼均需要再補充臨床試驗，君實生物的特瑞普利單抗則需要變更質控流程?？傮w來看，國產創(chuàng)新藥在美國申報上市仍處于規(guī)則探索階段。百濟神州澤布替尼：2019年11月15日，百濟神州宣布澤布替尼獲得美國FDA上市批準，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。FDA此項批準是基于兩項臨床試驗的有效性數據，數據顯示澤布替尼在參與兩項臨床試驗的患者中均產生高達84%的ORR。在澤布替尼用于治療復發(fā)/難治性（R/R）MCL患者的多中心2期臨床試驗BGB-3111-206中，ORR為84%，包括59%的完全緩解以及24%的部分緩解。此項試驗的中位持續(xù)緩解時間為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。在全球1/2期臨床試驗BGB-3111-AU-003中，ORR為84%，包括22%的完全緩解以及62%的部分緩解。此項試驗的中位DOR為18.5個月，中位隨訪時間為18.8個月。萬春醫(yī)藥普那布林：2021年12月1日，萬春醫(yī)藥宣布FDA對普那布林聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）的新藥申請（NDA）發(fā)出了完全回復函（CRL）。FDA指出，單一注冊試驗的結果不足以證明效益，FDA建議進行第二項對照試驗以滿足支持CIN適應癥的實質性證據要求。此前的2021年4月，萬春醫(yī)藥基于普那布林的國際多中心III期臨床試驗PROTECTIVE-2研究結果，同步向中美提交了上市申請。PROTECTIVE-2國際多中心III期臨床研究是一項在接受TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較普那布林（40mg）聯合培非格司亭（6mg）治療和培非格司亭單藥療效的III期全球多中心、雙盲、陽性對照臨床研究。研究結果顯示，聯合治療組和培非格司亭單藥組未發(fā)生4級中性粒細胞減少癥的患者百分比分別為31.5%和13.6%，具有顯著性差異。信達生物信迪利單抗：2022年2月10日，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，ODAC）開展會議討論禮來和信達的PD-1藥物信迪利單抗治療非小細胞肺癌的上市申請。此項申請是基于信迪利單抗治療非小細胞肺癌的中國3期臨床ORIENT-11試驗，最終獨立調查小組以14：1的投票結果反對此項BLA申請，并宣布在批準之前，必須進行另一項臨床試驗，證明該藥對美國患者有效。2022年3月24日，禮來宣布收到美國FDA簽發(fā)的關于信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復信（CompleteResoinseLetter，CRL）。這也意味著FDA未批準該項上市申請。傳奇生物cilta-cel：2022年2月28日，傳奇生物靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的上市申請正式獲FDA批準，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）患者。FDA此次批準是基于一項關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果，該研究招募的97例受試者中，評估了cilta-cel在復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性，研究結果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。21.7個月隨訪數據顯示，83%的患者達到了sCR，95%的患者獲得了VGPR及以上。PFS和OS尚未達到，2年PFS為61%，2年OS為74%。2022年3月24日，楊森/傳奇生物宣布歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對Carvykti（西達基奧侖賽,cilta-cel）的歐洲上市許可給予推薦，用于治療既往接受過至少三種治療，包括免疫調節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體，并且末次治療出現疾病進展的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。君實生物特瑞普利單抗：2022年5月2日，君實生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關于PD-1特瑞普利單抗聯合吉西他濱╱順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的BLA申請的完整回復信。FDA要求進行一項質控流程變更。君實計劃與FDA直接會面，并預計于2022年仲夏之前重新提交該BLA。同時，待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻，具體現場核查時間將另行通知。此前2021年3月，君實生物正式向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動審評，特瑞普利單抗成為首個向FDA提交BLA的國產抗PD-1單抗。上市申請申請是基于鼻咽癌一線適應癥的JUPITER-02試驗，和鼻咽癌二線及以上適應癥的POLARIS-02試驗，兩項臨床試驗區(qū)域分別在亞太地區(qū)和中國開展，并未納入美國患者。此外，在美國目前尚無免疫療法獲批用于治療鼻咽癌。和黃醫(yī)藥索凡替尼：2022年5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復函。索凡替尼的安全性和療效已在兩項在中國晚期胰腺和非胰腺神經內分泌瘤患者中開展的隨機雙盲的III期研究（SANET-ep和SANET-p研究）中得到證明。一項在美國開展的橋接研究結果亦顯示出與兩項SANET研究人群中相似的安全性及療效。FDA認為當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。該完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。信迪利單抗ODAC會議的啟發(fā)國產創(chuàng)新藥出海仍處于規(guī)則探索階段，但是信迪利單抗的ODAC會議上，FDA對獲批要求的詳盡討論，給了后續(xù)創(chuàng)新藥在美國申報上市的重要啟發(fā)。主張進行國際多中心臨床試驗（Multi-RegionalClinicalTrial，MRCT）。FDA指出，國際人用藥品技術要求協調理事會（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）對藥品上市的有效性數據的要求，經過20年的發(fā)展，已經從過去的序貫性地在不同地區(qū)做橋接試驗，發(fā)展為了主張進行國際多中心臨床試驗，并在國際多中心臨床試驗中考慮不同地區(qū)的差異。大部分美國的藥品上市申請都是基于國際多中心臨床試驗，它便于評估藥品在不同地區(qū)和不同人群之間的一致性，同時也有利于藥物更快的在全球達到可及性。特定情況下可以接受純外國數據。根據ICH和美國監(jiān)管規(guī)定的要求，在以下三種要求都滿足的情況下，可以僅基于外國人的臨床數據給予上市批準：（1）適用性：臨床試驗設計和數據適用于美國人群和美國臨床實踐；（2）研究由具有公認能力的臨床研究者進行；（3）臨床數據具有可靠性，FDA認為不需要核查或通過FDA現場核查或通過FDA其他方式的核查；其中，適用性的內在要求較高。適用性要求當中，包含了適用美國人群和適用美國臨床實踐兩部分。其中，適用于美國人群就包含了試驗人群在基線方面需要與美國人群類似，包括人種及人種多樣性、年齡分布、性別分布、體重、抽煙比例等多個方面。從這一點來看，僅在中國完成的注冊臨床試驗很難達到適用美國人群的要求。其次，適用美國臨床實踐提出了更高的要求。一方面臨床試驗的終點設計要與美國在該領域批準的新藥的終點設計相一致，比如美國從2016年以來針對非小細胞肺癌的多款藥物的適應癥批準都是基于OS數據或OS數據加上PFS數據，如果是僅有PFS數據的藥物也不符合美國的臨床終點的實際情況。另一方面，對照組的設計也需要符合美國臨床實際，即需要將該疾病領域已經獲批的標準療法作為對照組，而不能簡單的以安慰劑作為對照組。這對臨床試驗設計提出了更高的要求，因為獲得上市批準的藥品是不斷增多的，不斷會有新的藥品獲批并成為標準療法。而臨床試驗，尤其是以OS為終點的臨床試驗往往會持續(xù)較長時間，這要求企業(yè)在進行臨床試驗設計的時候，提前考慮到未來幾年的新藥格局及標準療法的變化，提前選擇當時可能尚未獲批或尚未進入指南的藥物。特定情況下可以考慮靈活的監(jiān)管政策。對于幾種特殊情況，包括針對為滿足的臨床需求的藥物，針對罕見病的藥物（罕見病的MRCT難度較大），針對新的藥物種類，FDA會根據監(jiān)管規(guī)則，靈活審評臨床數據。（報告來源：未來智庫）值得注意的是，君實的特瑞普利單抗在美國申請上市的適應癥是鼻咽癌，而鼻咽癌在美國發(fā)病率低，屬于罕見病。因此，盡管特瑞普利單抗完成的兩項鼻咽癌注冊臨床沒有包含美國人，但可能是適用于靈活監(jiān)管政策的情況，因此在君實收到的FDA回復中，并沒有建議另外完成一項國際多中心的注冊臨床，而僅僅是需要變更質控流程。國產創(chuàng)新藥美國申報詳情基于以上啟發(fā)，我們梳理了目前在美國已經提交了上市申請的藥物的關鍵信息。目前已經提交美國上市申請，還在等待審評結果的國產創(chuàng)新藥包括百濟的替雷利珠單抗，億帆醫(yī)藥的貝格司亭，以及百濟澤布替尼的新增適應癥。目前，億帆醫(yī)藥貝格司亭的審批結論時間已經由于疫情原因推遲，百濟的兩個申請的審批結論時間分別是今年7月和10月，從這三個藥物的支持上市申報的臨床試驗來看，都符合國際多中心或美國臨床的要求，滿足人群的適用性。我們建議2022年下半年密切關注創(chuàng)新藥出海獲批的進展。此外，2022年5月12日，恒瑞醫(yī)藥公布其PD-1卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床試驗達到主要臨床終點。這項臨床同樣是國際多中心III期臨床，以索拉非尼作為對照藥物，并且達到了PFS和OS的雙終點。恒瑞醫(yī)藥計劃近期向FDA提交溝通交流申請。我們認為，各個疾病領域標準治療藥物的不斷進化和演變，尤其是發(fā)達市場的藥物進展往往快于國內，以及FDA等監(jiān)管審批體系和要求的不斷變化，對于國內創(chuàng)新藥出海提出了更高的要求。國內創(chuàng)新藥需要完成大型的國際多中心臨床試驗，需要選擇推薦藥物甚至提前選擇未來的推薦藥物作為對照，并且達到OS獲益的臨床終點金標準?；蛘呤遣町惢脑诤Ｍ馑幬锷形瓷婕暗摹⑽礉M足臨床需求較大的罕見疾病領域做出明確療效數據。這對于國內藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力、臨床試驗設計能力、國內外臨床試驗推進能力、以及與監(jiān)管的溝通能力都有全方位的要求。國產創(chuàng)新藥走向世界目前還處于探索階段，但是隨著國內各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅持前行，預計不遠的將來我們即將迎來創(chuàng)新藥出海的全面開花結果。醫(yī)藥政策邊際回暖醫(yī)保談判價格降幅穩(wěn)定，助力創(chuàng)新藥放量中國醫(yī)療保險制度逐漸完善，2018年國家醫(yī)療保障局正式成立，組織制定城鄉(xiāng)統(tǒng)一的藥品、醫(yī)用耗材、醫(yī)療服務項目、醫(yī)療服務設施等醫(yī)保目錄和支付標準，建立動態(tài)調整機制，制定醫(yī)保目錄準入談判規(guī)則并組織實施。其中，醫(yī)保目錄調整由原來的多年調整一次，逐步趨向每年常態(tài)化調整，2020年起，醫(yī)保動態(tài)調整機制開始實施。近年來，醫(yī)保談判成功率較高。2017年是第一次醫(yī)保談判，2018年是腫瘤藥專項醫(yī)保談判，整體來看，2017年至2018年醫(yī)保談判成功率較高，但涉及藥品數量較少。2019年至2021年，參與醫(yī)保談判的藥品數量顯著上升，醫(yī)保談判成功率也由2019年的64.7%逐漸上升到2021年的80.3%，每年醫(yī)保談判成功的藥品數量分別為97/119/94個（含目錄內談判成功品種），較2017年至2018年有大幅上升。新增品種的價格降幅趨于穩(wěn)定，平均降價幅度保持在50%至60%左右。盡管醫(yī)保談判降價幅度較高，但從過去幾年醫(yī)保談判的產品來看，總體都實現了量價交換，達到了銷售額的顯著增長。我們認為，進入醫(yī)保目錄是創(chuàng)新藥產品實現放量和銷售額增長的重要和有效的關鍵里程碑事件。隨著醫(yī)保動態(tài)調整制度的日益完善，以及企業(yè)對醫(yī)保談判規(guī)則的逐漸熟悉，創(chuàng)新藥產品有望在上市后一年之內進入醫(yī)保目錄，我們看好創(chuàng)新藥通過醫(yī)保談判實現加速放量。集采常態(tài)化、制度化開展，價格降幅趨于穩(wěn)定自2018年的“4+7”試點城市藥品集中采購，國家組織藥品集采已經完成了6批，平均降幅均在50%左右。2021年11月，第六批國家胰島素專項集采開標，首次將生物藥納入國家藥品集采范圍。國家前六批集采總共涉及234個品種，在集采之前這些品種的市場規(guī)模總量約為1500億元。2022年1月，第七批集采報量正式啟動，涉及58個品種。2021年底至2022年初，距離第一批集采執(zhí)行時間已經過去兩年，距離第三批集采執(zhí)行過去一年時間，不少集采約定期滿的產品面臨集采續(xù)約。國家各項政策文件強調保證中選藥品長期穩(wěn)定供應，確保中選產品降價不降質的要求