3-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識-陳功課件

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療

中國專家共識中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳功NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06聲明

本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。貝伐珠單抗在中國的適應(yīng)癥為：貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療?？ㄅ嗨麨I在中國結(jié)直腸癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥為:1.結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。2.結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06維持治療的定義和必要性維持治療是指一線治療一段時間后，達(dá)到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時，采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)治療。以達(dá)到延長患者的無進(jìn)展生存期，減少不良反應(yīng)，延緩腫瘤相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)時間，提高患者生活質(zhì)量。OPTIMOX-2：維持治療顯著優(yōu)于間歇治療維持治療顯著延長DDC、PFS和OSChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOS

NDDC(m)OS(m)PFS(m)98

10OPTIMOX-2P=0.0017P=0.042P=0.046LV5FU2維持治療FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7無治療PDPD一線治療后的維持治療對于mCRC患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略適合維持治療的患者人群研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個周期CR/PR/SD卡培他濱2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無PD貝伐單抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+貝伐單抗6個周期-貝伐單抗+卡培他濱CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗±厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表一線治療3~6個月后獲得最大獲益，治療反應(yīng)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的mCRC患者，適合采用維持治療一線治療的方案一線誘導(dǎo)治療的時長研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個周期CR/PR/SD卡培他濱2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無PD貝伐單抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+貝伐單抗6個周期-貝伐單抗+卡培他濱CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗±厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)

生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益治療模式的選擇+治療方案的選擇1,2,304030201保證生活質(zhì)量阻止腫瘤進(jìn)展改善腫瘤相關(guān)癥狀延長生存1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10Xu

RH,etal.

JCancerResClinOncol.2010Apr;136(4):503-10.

主要終點(diǎn):TTP次要終點(diǎn):RR，OS，耐受性和DDC

中位(月)95%CI(月)TTP8.06.031-9.969OS20.017.179-22.821II期非隨機(jī)對照研究證實(shí)：XELOX續(xù)貫Xeloda患者更多生存獲益主要研究終點(diǎn)：PFS(總?cè)巳?生存概率PFS(月)維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持10.43(9.70～12.23)觀察7.82(7.00～8.60)次要研究終點(diǎn)：OS(總?cè)巳?生存概率OS(月)維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持23.17(21.30～25.63)觀察19.73(17.77～22.60)亞組分析：PFS(XELOX/FOLFOX)組別中位時間(月)維持10.37(9.30～13.20)觀察7.82(6.00～9.00)PFS(月)生存概率生存概率

中位時間(月)維持10.37(9.30～13.20)觀察7.82(6.00～9.00)XELOX人群中位時間(月)維持10.43(9.60～12.23)觀察7.82(7.03～8.93)FOLFOX人群維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察亞組分析：OS(XELOX/FOLFOX)OS(月)生存概率生存概率XELOX人群FOLFOX人群中位時間(月)維持22.63(19.23～25.17)觀察19.07(16.77～24.10)

維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察維持(審查)觀察(審查)危險數(shù)維持觀察中位時間(月)維持23.87(20.50～27.40)觀察21.07(17.77～23.70)3–4級與治療相關(guān)的毒性事件事件卡培他濱觀察(n=139)P值

N%

N%

白細(xì)胞減少1712.596.4<0.001貧血21.432.20.10血小板減少96.664.3<0.001腹瀉42.921.40.067手足綜合癥85.910.70.003乏力5惡心，嘔吐64.453.60.2粘膜炎85.942.90.003進(jìn)展后治療

二線治療卡培他濱觀察(n=139)

N(%)N(%)奧沙利鉑重新誘導(dǎo)26(19.1)37(26.6)伊立替康57(41.9)55(39.6)抗EGFR8(5.9)6(4.3)伊立替康+抗EGFR4(2.9)3(2.2)貝伐珠單抗+伊立替康13(9.6)17(12.2)無系統(tǒng)治療28(20.6)21(15.1)轉(zhuǎn)移病灶切除2(1.5)0結(jié)論維持治療對于大多數(shù)的mCRC患者是非常必要的，可以明顯減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。XELOX或FOLFOX一線誘導(dǎo)化療后，采用卡培他濱單藥進(jìn)行維持治療可延長患者PFS時間，毒副反應(yīng)可耐受，為mCRC患者維持治療提供了新的治療策略。MACRO-2：西妥昔單藥維持篩選一線化療維持治療疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：PFS隨機(jī)ESMO2014Abstract:499OA組B組P值HR/OR[95%CI]mPFS(月)9HR:0.690(0.4498,

1.0580)mOS(月)23.622.20.54HR:1.151(0.7330,

1.8070)ORR(%)47390.33OR:1.3565(0.7372,

2.4961)9個月PFS比例(%)64720.25OR:0.6827(0.3556,

1.3108)既往未治療KRAS基因野生型(2外顯子)mCRC患者n=193mFOLFOX-6q2w×8cycles西妥昔單抗250mg/m2

每周A：西妥昔單抗單藥（n=129）B：mFOLFOX-6+西妥昔單抗（n=64）維持治療的方案——靶向藥物單藥維持治療在化療和靶向藥物聯(lián)合方案治療獲益的患者中，如果患者不能耐受即使是較低毒性的化療，也可以單獨(dú)使用靶向藥物維持治療。*自隨機(jī)起；A=安維??；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察含貝伐珠單抗的維持治療Bev+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev+CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev+低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx/FOLFOX+Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev誘導(dǎo)(24周)Bev+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療

PFS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1估計(jì)值1.00.20 279 84 18 10 7 6 5 時間(月)觀察： 278 173 96 53 36 18 10 4.18.5未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個月)觀察維持分層HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43 [95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]CAP-B：KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.主要終點(diǎn)PFS2觀察維持分層HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67 [95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估計(jì)值1.00.20時間(月) 0 6 12 18 24 30 36未包括隨機(jī)前6周期Bev+卡培他濱誘導(dǎo)治療(4-5個月)對于PFS1后任何原因?qū)е禄颊呶丛俅谓邮茇惙ブ閱慰?CapeOx治療的患者，PFS2=PFS1 279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.觀察：CAP-B：TT2PD觀察N=279

11.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.81.0061218243036維持N=278

13.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分層HR0.68[95%CI:0.57-0.82]P值?0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]包括隨機(jī)分組前6周期口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療(4-5m)*TT2PD=至疾病二次進(jìn)展的時間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時間TT2PD估計(jì)值時間(月)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.維持治療/觀察期間的生活質(zhì)量維持治療期間患者的生活質(zhì)量得以維持，臨床非劣效于觀察組。1008060402000102030405060觀察N=248維持N=243平均QoL評分組間差異:3.9(95%CI1.2;6.5)P=0.004(無臨床意義，?10)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.AIO0207主要終點(diǎn)：至策略失敗時間(TFS)：自隨機(jī)(開始維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時間或(如無再次治療的情況下)使用二線(新)藥或無進(jìn)一步治療的時間非劣效性定義為TFS的HR95%CI上限不超過1.43次要終點(diǎn)包括：TFS、毒性、生活質(zhì)量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次誘導(dǎo))、ORR(再次誘導(dǎo))、無治療間期/維持治療持續(xù)時間、切除率、中止治療原因、OS、轉(zhuǎn)化性研究既往未經(jīng)治療不可切除非進(jìn)展性mCRC

(n=852*)Bev+FU*Bev

單藥觀察Bev+FU誘導(dǎo)治療*

(24周)R進(jìn)展再次開始Bev+FU?

*評估是否符合入組標(biāo)準(zhǔn);

?5-FU,葉酸或口服氟尿嘧啶類藥物(FP)ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對患者不再有意義TFS：全組時間(月)00.81.0無事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank檢驗(yàn):p=0.099FP/貝伐珠單抗(n=141),115事件數(shù)：中位6.8個月貝伐珠單抗(n=153),129事件數(shù)：中位6.5個月無治療(n=153),138事件數(shù)：中位6.1個月中位TFS所有患者:6.5月(自隨機(jī))0Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85無治療vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.自維持治療開始后的PFS1ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/貝伐珠單抗(n=141),事件數(shù)116貝伐珠單抗(n=153),事件數(shù)135無治療(n=153),事件數(shù)145中位PFS1所有患者:4.6月(自隨機(jī))00.81.0無事件率48121620242832363826101418222630340時間(月)自維持治療起的OSArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.FP/貝伐珠單抗(n=157),70事件數(shù)：中位23.8個月貝伐珠單抗

(n=156),67事件數(shù)：中位26.2個月無治療(n=156),66事件數(shù)：中位23.1個月中位OS所有患者:23.7月

(自隨機(jī))N=473中期分析:203事件數(shù)Log-rankp=0.7000.81.0無事件率510152025303540450時間(月)*自隨機(jī)起；A=安維??；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察Bev+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev單藥貝伐珠單抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFSBev+CapeOxCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2Bev+低劑量的卡培他濱Bev5-FU/LV或卡培他濱CapeOx/FOLFOX+Bev再次誘導(dǎo)至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev誘導(dǎo)(24周)Bev+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*對于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療。其中貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的證據(jù)最為明確。維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療

含貝伐珠單抗的維持治療OPTIMOX3（DREAM）a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aCapeOx2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)登記貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD維持治療的方案——靶向和靶向藥物聯(lián)合維持治療DREAM:維持治療階段PFS(主要終點(diǎn))100806040200生存率(%)0265278104130156時間(周)182組N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安維汀2284.9(4.1-5.7)0.77(0.62-0.94)

0.012

安維汀+厄洛替尼2245.9(4.4-6.6)處危險數(shù)：安維汀: 228 88 24 15 7 3 3 2安維汀

+

厄洛替尼: 224 96 38 17 10 6 4 4Chibaudel,etal.ESMO2014.Abstract497ODREAM:維持治療階段OS100806040200生存率

(%)052104156208260時間(周)312組N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安維汀22822.1(19.6-26.7)0.79(0.64-0.98)

0.035

安維汀+厄洛替尼22424.9(21.6-28.9)處危險數(shù)：安維汀: 228 208 168 127 95 61 42 23 12 6 3 0 0安維汀