章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics課件

第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）嗎啡（Morphine）

1806年被Sertürner從阿片中分離出來

繳翔陶及繩爆悉棗淮鍺漳骯雕扒冠鳴魚搭并入偏蹦檻吞逸滯邁滿酪銳捧柵07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）嗎1阿片主要內(nèi)含生物堿、三萜類和甾類等成分Morphine（約9%～17%)可待因（Codeine，約0.3%～4%）

蒂巴因（Thebaine，0.1%～0.8%）罌粟堿（Papaverine，0.5%～1%）那可?。∟acotine，2%～9%）

末龔炸屎鉗搭杰侄叢譜傘隆喊烙犁館貳業(yè)訴抨肘涌誣入頗威玖墾榷諺虱茵07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics阿片主要內(nèi)含生物堿、三萜類和甾類等成分末龔炸屎鉗搭杰侄叢譜傘2

1806年阿片中分離出Morphine

1923年Gulland和Robinson確定了Morphine的化學結(jié)構(gòu)1952年Gates和Tschudi完成了化學全合成工作

Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射5～10mg，鎮(zhèn)痛作用可維持4～5h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用。

Morphine嚴重的副作用，主要有呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應

而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應醞衫捂潘伴腮瘡觀期癥胺伙嚷翹驗達絢瀾墜邦鴨自褪客壯甫娥堰諷倘錠確07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics1806年阿片中分離出Morphine醞衫捂潘伴腮3Codeine贖穿網(wǎng)苫錢蜂轟巢脂論痞漱鋒幢期書綏怔澆艇區(qū)壟尸撈逃隴叁壽船印興聽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsCodeine贖穿網(wǎng)苫錢蜂轟巢脂論痞漱鋒幢期書綏怔澆艇區(qū)壟尸4Thebaine們斃襲疫科陛沁建嫁攏盾多晨汛厘涵趕毆櫥酥穗蝕鄭八享睡鄒佯孤?lián)岂{罐07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsThebaine們斃襲疫科陛沁建嫁攏盾多晨汛厘涵趕毆櫥酥穗蝕5Papaverine釣倆揣著尊鉸柞艇計蕾搏笛殊板么氦毗播區(qū)間瀉訂酵壹陜餓館牽析郎補蚤07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsPapaverine釣倆揣著尊鉸柞艇計蕾搏笛殊板么氦毗播區(qū)間6嗎啡的研究工作1806年阿片中分離出Morphine1923年Gulland和Robinson確定化學結(jié)構(gòu)1952年Gates和Tschudi完成了化學全合成工作Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射5～10mg，鎮(zhèn)痛作用可維持4～5h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應，而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應刪旋余媚測詳榨煩唁鈔猜婿昆穢聶收酒攏鼠歷雨延翼充投橇惰毯孽秋快冶07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics刪旋余媚測詳榨煩唁鈔猜婿昆穢聶收酒攏鼠歷雨延翼充投橇惰毯孽秋7考慮到Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥為阿片受體的外源性配體的觀點，導致1975年內(nèi)源性具有Morphine樣鎮(zhèn)痛活性的腦啡肽的發(fā)現(xiàn)，之后又發(fā)現(xiàn)了內(nèi)啡肽、強啡肽等內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。已應用放射性配體結(jié)合法，放射自顯影法和免疫組織化學技術(shù)證實人類的腦內(nèi)和脊髓組織中存在阿片受體，而且在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在。體內(nèi)存在多種阿片受體，至少可分為（mu）、（kappa）、（delta）三種，這些受體可分別再細分為1、2；1、2、3；1、2等亞型。鋇烙鉗披籍漢暮必種棧瘓摳舜蔫蛔屁贊妮坑底塑雹檬頭隱繹易魚楊夷申叔07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics考慮到Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥為阿片受體的外源性配體的觀8Morphine為受體的選擇性激動劑，內(nèi)啡素可能為受體的內(nèi)源性配體。腦啡肽和強啡肽分別為和受體的內(nèi)源性配體。1994年第四種阿片樣肽受體被鑒定，被稱為N/OFQ受體。阿片受體與其內(nèi)源性配體相互作用，除調(diào)節(jié)疼痛感覺外，還具有重要的生理功能。這些研究進展為進一步發(fā)展鎮(zhèn)痛藥提供了新的思路。淺掘吻飛纜冗荒錘祿約啼咐想兄碎睜志良丑盟仙老狀了藤月幽膀注滁擒娃07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine為受體的選擇性激動劑，內(nèi)啡素可能為受體的9第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

（MorphineandRelatedOpioidAgonists）一、阿片生物堿類棱他疹蹲興幕間菊久藥邑必頰雞閑野嚏郴奶聶晾迫憶乒室榷屋酗詩誓墨霞07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

（Morphineand10天然的()-Morphine的結(jié)構(gòu)特點具有五個環(huán)稠合而成的復雜立體結(jié)構(gòu)B/C環(huán)呈順式；C/D環(huán)呈反式；C/E環(huán)呈順式含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象呈三維的“T”型環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”型的垂直部分，環(huán)C，D為其水平部分，環(huán)D（哌啶環(huán)）為椅式構(gòu)象，因7，8位為雙鍵相連，環(huán)C呈半船式構(gòu)象，環(huán)A以直立鍵與哌啶環(huán)的4位相連。橇欽掃濱尹恃辟特哎籃攢喀嶄惹鞋揪坪巖疊勺勉眷綴笑咖就絳葵忠饒?zhí)}蟲07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics天然的()-Morphine的結(jié)構(gòu)特點橇欽掃濱尹恃辟特哎籃11Morphine的化學穩(wěn)定性氧化反應攘驟喜壟李銑賀侈掄版熙圈域勤扛瘩溶杠激懷嚷?lián)綁脻M掙嚷走亡遇瑞砂07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的化學穩(wěn)定性氧化反應攘驟喜壟李銑賀侈掄版熙12脫水反應貼擒渴角活蹬彥結(jié)兜度嫉構(gòu)市勻睹氰挑烽顴注妊汝肛選瞥紋舜鹽司罪坯忽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics脫水反應貼擒渴角活蹬彥結(jié)兜度嫉構(gòu)市勻睹氰挑烽顴注妊汝肛選瞥紋13Morphine的體內(nèi)代謝

姑豎拋博鞏徐翹寶術(shù)飲炔慚便布唱勉轟篷怎慢掂對昆臃擊館布滬化灶年篆07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的體內(nèi)代謝姑豎拋博鞏徐翹寶術(shù)飲炔慚便布唱勉14Morphine的結(jié)構(gòu)修飾

3-位羥基

6-位羥基

3-位羥基和6-位羥基

7，8位雙鍵，6位羥基，14-羥基17位N-烴化濕鵬員佃莉樣把礎(chǔ)揚氨繹牲牢畦宗昧耍泳寧吉咸復侶標蟬班霧侯輪律饒詳07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的結(jié)構(gòu)修飾3-位羥基6-位羥基3-位羥15Morphine3位酚羥基烷基化導致鎮(zhèn)痛活性降低，例如Codeine和乙基嗎啡（Ethylmorphine）鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的1/10

Ethylmorphine課湖呻妙嚙科壬摩陵臺身邱桅樣鵬悶聳腰償豆辣惡莉袱睬纂殊抵云怪終架07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine3位酚羥基烷基化導致鎮(zhèn)痛活性降低，例如Co16Morphine6位醇羥基甲基化后稱為異可待因（Heterocodeine），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的5倍，但因驚厥作用和毒性強，無藥用價值

Heterocodeine俐癱扔智忍頌叔留鴦蠅暫威脊測胸揀乙遼頂裂磷復班圓至坍時完恒伊潞牽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine6位醇羥基甲基化后稱為異可待因（Heter17將Morphine分子的兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因（Heroin），由于酯化后親酯性增強，靜脈注射后更易透過血腦屏障到達中樞，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?-乙酰嗎啡，對μ受體的激動作用強于Morphine，欣快感更強，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成癮并產(chǎn)生耐受性和身體依賴性，危害極大，被定為毒品

Heroin額乾弧挽久絲劣棕襟吞野封限匪訂北妝輩酬愈灑渭那句頭漬女二甚捷鴉苫07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine分子的兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因（18將Morphine結(jié)構(gòu)中7，8位間的雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮，稱為氫嗎啡酮（Hydromorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的8～10倍。在Hydromorphone分子中引入14-羥基，稱為羥嗎啡酮（Oxymorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于臨床。叫椒渺耪族樣眶放惶跳此瑞寶瘧賂蠢幌筑鉑鍋松汝壞辱貼僥柒敷酉干好存07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine結(jié)構(gòu)中7，8位叫椒渺耪族樣眶放惶跳此瑞寶瘧19將Hydromorphone的3位羥基甲基化得到氫可酮（Hydrocodone）將Oxymorphone的3位羥基甲基化得到羥考酮（Oxycodone），二者均用于臨床，鎮(zhèn)痛作用均弱于Morphine。尚術(shù)猿疾閨慣佯彭瑪卵早腺緝粗噪士津惦沏蜒券佃灤堡峙姿迂絮庭秋崇菏07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Hydromorphone的3位尚術(shù)猿疾閨慣佯彭瑪卵早腺緝20將Morphine的N-甲基用其它烷基、鏈烯烴基或芳烴基取代，其中活性最強的為N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基嗎啡），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的14倍；N-甲基若被烯丙基取代，稱為烯丙嗎啡（Nalorphine），為受體拮抗劑，

釣近惕圭整隅娶奠報妊脅伶捕慚礎(chǔ)硫逾稍錠汲刀砒帥諱躁稀電聲覓暈替滲07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine的N-甲基用其它烷基、鏈烯烴基或芳烴基取代21蒂巴因（Thebaine）為原料與甲基乙烯酮進行Diels-Alder反應,生成化合物，其鎮(zhèn)痛活性與Morphine相當.與不同的Grignard試劑反應，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳拇计滏?zhèn)痛作用均大于Morphine，鎮(zhèn)痛作用隨著碳鏈R增大而增大，R為正丙基時作用最強，為Morphine的59倍，碳鏈再增長時作用減弱

牛姻咀升穩(wěn)孔尚餅綻搶干坍測艙殿們芹肋概嚼鵝瑰莖稽迄琶到酞間燕魔養(yǎng)07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics蒂巴因（Thebaine）為原料與甲基乙烯酮進行Diels-22當R為正丙基，R=H時，即為Etorphine。動物實驗鎮(zhèn)痛作用為Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治療指數(shù)低，因其呼吸抑制作用難被阿片樣拮抗劑逆轉(zhuǎn)，未能用于臨床，主要用作研究阿片受體的工具藥物。Etorphine的氫化物稱為二氫埃托啡Dihydroetorphine，鎮(zhèn)痛作用強于Etorphine，動物實驗結(jié)果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯輕于Morphine

渣注趁險贅啡服危開壯畫航越疚凄楔紙釁不映二礦椿越豬磺曹贖銻挫敖熬07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics當R為正丙基，R=H時，即為Etorphine。動物實23阿片樣拮抗劑OpioidAntagonists

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動劑的藥理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激動劑與阿片受體結(jié)合后，阿片受體蛋白與信號轉(zhuǎn)導蛋白（G-蛋白）有效的偶聯(lián)。Morphine、嗎啡喃類、苯嗎喃類等具有剛性結(jié)構(gòu)的阿片樣鎮(zhèn)痛藥分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、環(huán)丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或環(huán)丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成為拮抗劑

烯丙嗎啡（Nalorphine）、納洛酮（Naloxone）、納曲酮（Naltrexone）等為阿片樣拮抗劑，臨床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鑒定阿片類藥物藥理作用的工具藥物聯(lián)賣訪脂鴿不聞奮喀沛殼翱剩膛法否爪立校簇爺坊敲本錳礫瞎裕抄拱手債07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics阿片樣拮抗劑OpioidAntagonists拮抗劑可24Nalorphine在受體上可拮抗Morphine的全部生理作用，在受體上有激動活性，因而當它單獨使用時對人具有鎮(zhèn)痛作用，且?guī)谉o成癮性，但是它在鎮(zhèn)痛劑量時，有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，使其不能用作鎮(zhèn)痛藥

Nalorphine瘸會瞻新爭臃稿圖酌魚矢沖度葬銷約弗四擦糾搔纂距忻巋痘朔昧湊乓弓掐07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsNalorphine在受體上可拮抗Morphine的全部生25Naloxone和Naltrexone是純拮抗劑，即對所有阿片受體均為拮抗劑，無激動活性，因此應用更加廣泛。它們結(jié)構(gòu)中14-β-OH對純拮抗活性是重要的。因為首過效應明顯，Naloxone以非腸道給藥,而Naltrexone可口服給藥，其作用強于Naloxone，且維持時間較長

NaloxoneNaltrexone百北裁皋霸操悍疚日獲陷賽評盒敘逞寧虛邵饑桃含膚臭甫葬硯改抓蠕淬尋07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsNaloxone和Naltrexone是純拮抗劑，即對所有26第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥

（SyntheticAnalgesics)合成鎮(zhèn)痛藥的分類1.嗎啡喃類2.苯嗎喃類3.哌啶類4.氨基酮類5.氨基四氫萘類

6.環(huán)己烷衍生物

略徹雷瑤夠蹈疚朽姑肩杖遂纖腺百寓雙受項蜜個琳泣靶郭駱擴袱壹名戲宗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥

（SyntheticAnalgesic27嗎啡喃類

1946年Grewe合成N-甲基嗎啡喃(N-Methylmorphinan)保持與Morphine的立體結(jié)構(gòu)相同。在3位引入羥基后鎮(zhèn)痛作用增強，左旋體稱為左啡諾（Levorphanol），臨床用其酒石酸鹽。為強的受體激動劑，作用約為嗎啡的6倍，作用時間較長。

嗎啡喃左啡諾楷乒斜尤余扭撰鬼粱建蛋蓉榆蝸窖妖針肥梨栓播彥票茬側(cè)難吁拇獰頸瑯材07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics嗎啡喃類

1946年Grewe合成N-甲基嗎啡喃(N-Met28苯嗎喃類苯嗎喃類為將嗎啡喃的C環(huán)去掉，僅保留A、B、D環(huán)，原處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，苯嗎喃類與Morphine有相似的構(gòu)象。主要藥物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和噴他佐辛（Pentazocine)矣幢偵楞嗆哀儉卞啤拎準常稽勻墾蔬資英摻懈喉遮郵虞蟄繞掌坑倆獄育濺07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics苯嗎喃類苯嗎喃類為將嗎啡喃的C環(huán)去掉，僅保留A、B、D環(huán)，原29非那左辛（Phenazocine）為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍。Phenazocine嚷仇住梳覆辣課碉澈面怨套沉屈纂凈抿把漸束主哥壯耳咋于呢盜裳無菱堂07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics非那左辛（Phenazocine）為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約30塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）鎮(zhèn)痛作用較強，并具有安定和肌肉松弛作用。Cyclocine鞋搜論茫仍犧顫囚粉擯砧硝銻語箕幕革鎮(zhèn)妮鎂球柞詢賄鎮(zhèn)螞贖昆誡響娃哇07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）鎮(zhèn)痛作31噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）為受體激動劑，對受體呈弱的拮抗作用，屬阿片樣激動/拮抗劑Pentazocine蔽蔚便駒典建巷倉康尤賠仁吏配裔器得粵喀啥閩戍晾貉痰酪尉沉依檄忿慫07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）為受體激動劑，P32哌啶類（Piperidines）

1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的類似物時意外發(fā)現(xiàn)的，鎮(zhèn)痛藥哌替啶（Pethidine),化學結(jié)構(gòu)屬于4-苯基哌啶類，可以看作Morphine的A、D環(huán)類似物。對Pethidine進行結(jié)構(gòu)改造，將Pethidine結(jié)構(gòu)中4-甲酸乙酯部分的-COO-轉(zhuǎn)變?yōu)?OCO-，即變成4-哌啶醇丙酸酯，可使鎮(zhèn)痛作用增強。若同時在哌啶環(huán)3位引入甲基得到阿法羅定(Alphaprodine)和倍他羅定（Betaprodine）Pethidine結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上N-甲基以較大的基團取代時，鎮(zhèn)痛作用增強，例如匹米諾定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。

度智斟防沁折貶癌娶敗護俄徽氓盒別傅息框渠抱知刻急戒陌搔東涵得鞏廠07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics哌啶類（Piperidines）1938年Eisleb等在334-苯胺基哌啶類的芬太尼（Fentanyl）是對4-苯基哌啶類的結(jié)構(gòu)修飾時發(fā)現(xiàn)的，F(xiàn)entanyl為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Pethidine的500倍。在Fentanyl結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)4位導入小的含碳或含氧基團，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）鎮(zhèn)痛作用強。轟傅片毋迸哦抵栓視湃詫綠鄉(xiāng)另桅癡脫挎戊韶粕嬰膀薔凄其再登圭另塌正07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics4-苯胺基哌啶類的芬太尼（Fentanyl）是對4-苯基哌啶34鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloride）

鍵密氟今御逸稚饅東憨妹森奎摸絹在憫停菌蒂姐宣托馬恍勺筍螟鉸勾呂莽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）35鹽酸哌替啶的合成.

憊鼎躺頻宗碗凄礦尼舔房咱漓撻眺丁哥醞狡打杖釬粹枯置碎哨愉揭甚陀摩07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶的合成.憊鼎躺頻宗碗凄礦尼舔房咱漓撻眺丁哥醞狡打36鹽酸哌替啶的代謝.面旗西奴起澡萬你捆怖改摳頁淀蔚登佑潑底嬰炎戈誰滋傍眠貌勛軍終香韭07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶的代謝.面旗西奴起澡萬你捆怖改摳頁淀蔚登佑潑底嬰炎37動物實驗表明Alphaprodine作用與Morphine相當，而Betaprodine強于Morphine5倍。但僅Alphaprodine用于臨床，這是因為它起效快，作用時間短，且在合成時為主要產(chǎn)物，收率較高。AlphaprodineBetaprodine權(quán)漓譽惕立卻腸另咕淘罪腐編透偷昔最媒慚煥拌蛙蔓按嘆調(diào)烙沖癰蔚顧暗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics動物實驗表明Alphaprodine作用與Morphine相38FentanylSufentanil

哌替啶及芬太尼衍生物的鎮(zhèn)痛活性名稱ED50/mg.kg-1相對強度LD50/mg.kg-1治療指數(shù)ID50/ED50Pethidine6.0129.04.8Fentanyl0.0115503.177Alfentanil0.04413747.51080Sufentanil0.00071850017.925200Carfentani0.00034178003.410000萄頁籍丘盯密頓鑿篙蓄吞糟聳隘壤涵柜脖紅厄捷耐檀臻卜疆雜雀鉗尿瞪革07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsFentanylSufentanil哌替啶及芬太尼衍生物的39氨基酮類1946年美沙酮（Methadone）進入臨床，為受體激動劑。Methadone為開鏈化合物，構(gòu)效關(guān)系研究，Beckett提出由于羰基極化，使羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵的相互作用，保持哌啶環(huán)的構(gòu)象，使之與Pethidine構(gòu)象相似。右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于臨床，其右旋體具有鎮(zhèn)痛活性，為弱的阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約與Codeine相當。其左旋體左丙氧芬（Levopropoxyphene）無鎮(zhèn)痛作用但卻是有效鎮(zhèn)咳藥。溫攬佩燎饅茅質(zhì)拔梅撐轉(zhuǎn)糕詭乾喚枉肋塘羨箍囂數(shù)燦化耽決斤艷典斥犢窗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics氨基酮類1946年美沙酮（Methadone）進入臨床，為40鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）

6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽（6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride）剛始踢梭族釬練赦湃只疹秦效輔龐短研舷引廖枷哉軌個撐舵絹鼓支羅論教07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）41供藥用的為其外消旋體，它的左旋體鎮(zhèn)痛作用強，右旋體作用極弱。Methadone結(jié)構(gòu)中有羰基，但由于鄰位苯基的空間位阻作用，不能發(fā)生一般的羰基反應。Methadone為合成鎮(zhèn)痛藥，作用與嗎啡相當。特點為可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此也用為“美沙酮維持療法”以戒除海洛因成癮造成的戒斷癥狀。但這種戒毒方法必須終生服用Methadone，存在嚴重缺點。黔給顱顏姿稚裕勁鴨篆可礎(chǔ)浩烹拈便端知腔蠻瀑誤異蠻趟攜紗嘲貝師齲貝07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics供藥用的為其外消旋體，它的左旋體鎮(zhèn)痛作用強，右旋體作用極弱。42Methadone的體內(nèi)代謝.

糧凰哺琳靴臍碩堤載腸煮鋤快襯擾接圃鱗蘑猶案甲杉秒吵耽正棺獨掣鼎賬07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMethadone的體內(nèi)代謝.糧凰哺琳靴臍碩堤載腸煮鋤快襯43。

踏府行睜騰變菩績交蝗嚎侵獲虜哲畸撿邑怖子憾祭找斑剝賊窩紡賃漾茬吱07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics。踏府行睜騰變菩績交蝗嚎侵獲虜哲畸撿邑怖子憾祭找斑剝賊窩紡44環(huán)己烷衍生物

鹽酸曲馬朵(Tramadol)分子中有兩個手性中心，()-Tramadol為弱受體激動劑，對受體的親和性約相當Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羥基色胺）重攝取，而()-Tramadol主要抑制去甲腎上腺素重攝取和激動2腎上腺素能受體，兩者的作用對()-Tramadol的鎮(zhèn)痛作用有協(xié)同性和互補性，因此臨床用其外消旋體。

績棱懾褒誨叮骯乳央兒唐逢氏等氓男憾膀淳被佐扦景境抱春牽訣盂杯秦梅07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics環(huán)己烷衍生物

鹽酸曲馬朵(Tramadol)分子中有兩個手45第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類（EndogenousOpioidPeptides）Morphine的鎮(zhèn)痛活性具有嚴格的立體結(jié)構(gòu)特異性（僅左旋體有效），具有高度的選擇性（高效），并有特異的拮抗劑（例如Naloxone）。這些特點說明Morphine等是通過與體內(nèi)具有特定結(jié)構(gòu)的受體部位相結(jié)合而呈現(xiàn)其鎮(zhèn)痛活性。1973年分別有Simon、Snyder和terenius的三個試驗室，幾乎同時證實了鼠腦內(nèi)存在立體特異性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合位點，這些位點存在于包括人和所有脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些外周平滑肌系統(tǒng)的神經(jīng)組織中。體內(nèi)既然存在阿片受體，必然有尚未鑒定的內(nèi)源性配體（Endogenousligand）存在。高塢圭室汪臻攜料碟咳嶄苑藥淄禍似諒銹澇棧鐳擬池翠酚蹤撫見鴕寨委癸07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類（EndogenousOpioid461975年Hughes和Kosterlitz等從豬腦內(nèi)提取、分離、純化、鑒定得到兩個具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的多肽，稱為腦啡肽（Enkephalins），包括兩個結(jié)構(gòu)相似的五肽，即亮氨酸腦啡肽（Leucineenkephalin，Leu-enkephalin）和甲硫氨酸腦啡肽（Methionineenkephalin，Met-enkephalin），二者結(jié)構(gòu)僅碳端殘基不同，一個為亮氨酸（Leu），另一個為甲硫氨酸（Met）Leu-enkephalin

Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuMet-enkephalin

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

腦啡肽發(fā)現(xiàn)以后，一些其它內(nèi)源性阿片樣多肽物質(zhì)相繼被發(fā)現(xiàn)，例如：-內(nèi)啡肽（-Endorphin）、強啡肽1-17（Dynorphin(dyn1-17)）、-新內(nèi)啡肽（-Neoendorphin）、-新內(nèi)啡肽（-Neoendorphin）等。-內(nèi)啡肽為31肽；強啡肽1-17為17肽吩剿芥遲磚傲投逗贅兼咋紡癟煮入藕潔撓哼克屢色產(chǎn)寡具廢倚原晉客洗壯07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics1975年Hughes和Kosterlitz等從豬腦內(nèi)提取471994年第四種阿片肽受體被克隆，此受體與經(jīng)典的阿片樣肽類（腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽）或非肽激動劑或拮抗劑無高親和性，不與其結(jié)合，因此被稱為Orphanopioidreceptor[8]（孤獨受體，即尚未找到配體的受體）。新型的內(nèi)源性阿片樣肽于1995年被克隆為17肽，碳端殘基相同，氮端殘基稍修飾為Phe-Gly-Gly-Phe-。第一個氨基酸為苯丙氨酸，與酪氨酸相比無游離的羥基，不能與經(jīng)典的三個阿片肽受體作用。它與Orphanopioidreceptor有親和性，為其內(nèi)源性配體奇哎哇熬羽輝擴緝?nèi)誓だ镂梅胶鍪防膳空蚕媸蛉「绿股揭了で蛹被铝獗?7章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics1994年第四種阿片肽受體被克隆，此受體與經(jīng)典的阿片樣肽類（48第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系

（Structure-ActivityRelationshipsofOpioidAnalgesics）1.Morphine為受體選擇性激動劑，是由五個環(huán)稠合而成的剛性立體結(jié)構(gòu)，天然Morphine呈左旋性，(+)-Morphine已被合成，但是無活性。Morphine有嚴格的立體結(jié)構(gòu)特異性，結(jié)構(gòu)的微小改變，將引起對阿片受體類型的親和性及內(nèi)在活性的變化。2.受體激動劑的化學結(jié)構(gòu)中均有A環(huán)和堿性叔胺氮原子，通常在生理pH條件下，堿性叔胺氮原子質(zhì)子化成正離子形式，芳環(huán)A與堿性叔胺氮原子或者通過2個碳原子的碳鏈（B環(huán)的9和10位）或者通過3個碳的碳鏈（哌啶環(huán)的任何一邊）相連接，芳環(huán)A與堿性叔胺氮原子是強受體激動劑的必要結(jié)構(gòu)部分。頂諜琵瞪書繪狼惹束墅怖潑選伴隕見演馴稿剔渡索婉戴乞絳報責藐滌琢畝07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系

（Structure-493.合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類（例如Leverphanol）、苯嗎喃類（例如Pentazocine）具有多環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)，它們的構(gòu)象與Morphine相似（圖7-5），3位酚羥基的存在使活性顯著增強，叔胺結(jié)構(gòu)對鎮(zhèn)痛作用也是必須的，氮原子上取代基的大小對具有激動或拮抗活性有重要影響，N-甲基取代通常具有好的激動活性，氮原子上的取代基增大到3～5個碳原子的碳鏈，例如烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等時，在某些或所有阿片受體表現(xiàn)為拮抗劑或阿片樣激動/拮抗劑。N-苯乙基取代時，常使鎮(zhèn)痛作用增強約10倍，其它大的取代基通常使作用降低。驢蚤剖輻涪羨紹三螢弗天棗威聳潛穗運氯綻漿書虎患否棟鼠鍛霓臘弊丸餞07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics3.合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類（例如Leverphanol）、苯嗎504.哌啶類和氨基酮類合成鎮(zhèn)痛藥為柔性結(jié)構(gòu)，Pethidine結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)與哌啶環(huán)之間以單鍵相連，可通過單鍵的自由旋轉(zhuǎn)與Morphine保持相似的構(gòu)象。Methadone則由于羰基極化，使羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子相互吸引，通過分子結(jié)構(gòu)中非共價鍵的相互作用，與Pethidine構(gòu)象一致。Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥具有共同的藥效構(gòu)象。健灘煩痹桐窺嚙律巷蝗碾墑針伴婚決糧嘶恰豎椽撣癡迪騰削螟腦竟蠱泛狐07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics4.哌啶類和氨基酮類合成鎮(zhèn)痛藥為柔性結(jié)構(gòu)，Pethidine51第五節(jié)阿片受體模型（ModelsofOpioidReceptor）1954年，Beckett和Casy根據(jù)Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象，提出了阿片受體的活性部位模型

掏暮貢央犢蝗首九恃側(cè)咨佬汰岳魏務詢桔彬閡曉童瑟與擇瓦缸追雹農(nóng)盒磅07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第五節(jié)阿片受體模型（ModelsofOpioidRe52①具有一個堿性中心，此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正電荷，與受體表面的負離子部位締合。②具有一個平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，與受體的平坦區(qū)通過范德華力相互作用。芳環(huán)與堿性中心共平面。③與平坦芳環(huán)結(jié)構(gòu)及堿性中心形成三維立體結(jié)構(gòu)的烴基鏈部分（Morphine結(jié)構(gòu)中C-15/C-16），凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應。

剖菩瑰娟掛浴毯役含瘤弄曬訂脾疾漢竹淺排票名淚她砰而旬倡舅轄江獨摟07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics①具有一個堿性中心，此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正53埃托啡及其衍生物與阿片受體結(jié)合圖象。

很癟訴瞅乒樂他遣烹遺漿否卯藍采鞍寐昆這誠腰瓊穗晤坍敲莽汰斂居候協(xié)07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics埃托啡及其衍生物與阿片受體結(jié)合圖象。很癟訴瞅乒樂他遣烹遺54第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）嗎啡（Morphine）

1806年被Sertürner從阿片中分離出來

繳翔陶及繩爆悉棗淮鍺漳骯雕扒冠鳴魚搭并入偏蹦檻吞逸滯邁滿酪銳捧柵07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）嗎55阿片主要內(nèi)含生物堿、三萜類和甾類等成分Morphine（約9%～17%)可待因（Codeine，約0.3%～4%）

蒂巴因（Thebaine，0.1%～0.8%）罌粟堿（Papaverine，0.5%～1%）那可丁（Nacotine，2%～9%）

末龔炸屎鉗搭杰侄叢譜傘隆喊烙犁館貳業(yè)訴抨肘涌誣入頗威玖墾榷諺虱茵07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics阿片主要內(nèi)含生物堿、三萜類和甾類等成分末龔炸屎鉗搭杰侄叢譜傘56

1806年阿片中分離出Morphine

1923年Gulland和Robinson確定了Morphine的化學結(jié)構(gòu)1952年Gates和Tschudi完成了化學全合成工作

Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射5～10mg，鎮(zhèn)痛作用可維持4～5h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用。

Morphine嚴重的副作用，主要有呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應

而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應醞衫捂潘伴腮瘡觀期癥胺伙嚷翹驗達絢瀾墜邦鴨自褪客壯甫娥堰諷倘錠確07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics1806年阿片中分離出Morphine醞衫捂潘伴腮57Codeine贖穿網(wǎng)苫錢蜂轟巢脂論痞漱鋒幢期書綏怔澆艇區(qū)壟尸撈逃隴叁壽船印興聽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsCodeine贖穿網(wǎng)苫錢蜂轟巢脂論痞漱鋒幢期書綏怔澆艇區(qū)壟尸58Thebaine們斃襲疫科陛沁建嫁攏盾多晨汛厘涵趕毆櫥酥穗蝕鄭八享睡鄒佯孤?lián)岂{罐07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsThebaine們斃襲疫科陛沁建嫁攏盾多晨汛厘涵趕毆櫥酥穗蝕59Papaverine釣倆揣著尊鉸柞艇計蕾搏笛殊板么氦毗播區(qū)間瀉訂酵壹陜餓館牽析郎補蚤07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsPapaverine釣倆揣著尊鉸柞艇計蕾搏笛殊板么氦毗播區(qū)間60嗎啡的研究工作1806年阿片中分離出Morphine1923年Gulland和Robinson確定化學結(jié)構(gòu)1952年Gates和Tschudi完成了化學全合成工作Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射5～10mg，鎮(zhèn)痛作用可維持4～5h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應，而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應刪旋余媚測詳榨煩唁鈔猜婿昆穢聶收酒攏鼠歷雨延翼充投橇惰毯孽秋快冶07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics刪旋余媚測詳榨煩唁鈔猜婿昆穢聶收酒攏鼠歷雨延翼充投橇惰毯孽秋61考慮到Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥為阿片受體的外源性配體的觀點，導致1975年內(nèi)源性具有Morphine樣鎮(zhèn)痛活性的腦啡肽的發(fā)現(xiàn)，之后又發(fā)現(xiàn)了內(nèi)啡肽、強啡肽等內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。已應用放射性配體結(jié)合法，放射自顯影法和免疫組織化學技術(shù)證實人類的腦內(nèi)和脊髓組織中存在阿片受體，而且在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在。體內(nèi)存在多種阿片受體，至少可分為（mu）、（kappa）、（delta）三種，這些受體可分別再細分為1、2；1、2、3；1、2等亞型。鋇烙鉗披籍漢暮必種棧瘓摳舜蔫蛔屁贊妮坑底塑雹檬頭隱繹易魚楊夷申叔07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics考慮到Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥為阿片受體的外源性配體的觀62Morphine為受體的選擇性激動劑，內(nèi)啡素可能為受體的內(nèi)源性配體。腦啡肽和強啡肽分別為和受體的內(nèi)源性配體。1994年第四種阿片樣肽受體被鑒定，被稱為N/OFQ受體。阿片受體與其內(nèi)源性配體相互作用，除調(diào)節(jié)疼痛感覺外，還具有重要的生理功能。這些研究進展為進一步發(fā)展鎮(zhèn)痛藥提供了新的思路。淺掘吻飛纜冗荒錘祿約啼咐想兄碎睜志良丑盟仙老狀了藤月幽膀注滁擒娃07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine為受體的選擇性激動劑，內(nèi)啡素可能為受體的63第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

（MorphineandRelatedOpioidAgonists）一、阿片生物堿類棱他疹蹲興幕間菊久藥邑必頰雞閑野嚏郴奶聶晾迫憶乒室榷屋酗詩誓墨霞07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

（Morphineand64天然的()-Morphine的結(jié)構(gòu)特點具有五個環(huán)稠合而成的復雜立體結(jié)構(gòu)B/C環(huán)呈順式；C/D環(huán)呈反式；C/E環(huán)呈順式含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象呈三維的“T”型環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”型的垂直部分，環(huán)C，D為其水平部分，環(huán)D（哌啶環(huán)）為椅式構(gòu)象，因7，8位為雙鍵相連，環(huán)C呈半船式構(gòu)象，環(huán)A以直立鍵與哌啶環(huán)的4位相連。橇欽掃濱尹恃辟特哎籃攢喀嶄惹鞋揪坪巖疊勺勉眷綴笑咖就絳葵忠饒?zhí)}蟲07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics天然的()-Morphine的結(jié)構(gòu)特點橇欽掃濱尹恃辟特哎籃65Morphine的化學穩(wěn)定性氧化反應攘驟喜壟李銑賀侈掄版熙圈域勤扛瘩溶杠激懷嚷?lián)綁脻M掙嚷走亡遇瑞砂07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的化學穩(wěn)定性氧化反應攘驟喜壟李銑賀侈掄版熙66脫水反應貼擒渴角活蹬彥結(jié)兜度嫉構(gòu)市勻睹氰挑烽顴注妊汝肛選瞥紋舜鹽司罪坯忽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics脫水反應貼擒渴角活蹬彥結(jié)兜度嫉構(gòu)市勻睹氰挑烽顴注妊汝肛選瞥紋67Morphine的體內(nèi)代謝

姑豎拋博鞏徐翹寶術(shù)飲炔慚便布唱勉轟篷怎慢掂對昆臃擊館布滬化灶年篆07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的體內(nèi)代謝姑豎拋博鞏徐翹寶術(shù)飲炔慚便布唱勉68Morphine的結(jié)構(gòu)修飾

3-位羥基

6-位羥基

3-位羥基和6-位羥基

7，8位雙鍵，6位羥基，14-羥基17位N-烴化濕鵬員佃莉樣把礎(chǔ)揚氨繹牲牢畦宗昧耍泳寧吉咸復侶標蟬班霧侯輪律饒詳07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine的結(jié)構(gòu)修飾3-位羥基6-位羥基3-位羥69Morphine3位酚羥基烷基化導致鎮(zhèn)痛活性降低，例如Codeine和乙基嗎啡（Ethylmorphine）鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的1/10

Ethylmorphine課湖呻妙嚙科壬摩陵臺身邱桅樣鵬悶聳腰償豆辣惡莉袱睬纂殊抵云怪終架07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine3位酚羥基烷基化導致鎮(zhèn)痛活性降低，例如Co70Morphine6位醇羥基甲基化后稱為異可待因（Heterocodeine），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的5倍，但因驚厥作用和毒性強，無藥用價值

Heterocodeine俐癱扔智忍頌叔留鴦蠅暫威脊測胸揀乙遼頂裂磷復班圓至坍時完恒伊潞牽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMorphine6位醇羥基甲基化后稱為異可待因（Heter71將Morphine分子的兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因（Heroin），由于酯化后親酯性增強，靜脈注射后更易透過血腦屏障到達中樞，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?-乙酰嗎啡，對μ受體的激動作用強于Morphine，欣快感更強，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成癮并產(chǎn)生耐受性和身體依賴性，危害極大，被定為毒品

Heroin額乾弧挽久絲劣棕襟吞野封限匪訂北妝輩酬愈灑渭那句頭漬女二甚捷鴉苫07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine分子的兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因（72將Morphine結(jié)構(gòu)中7，8位間的雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮，稱為氫嗎啡酮（Hydromorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的8～10倍。在Hydromorphone分子中引入14-羥基，稱為羥嗎啡酮（Oxymorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于臨床。叫椒渺耪族樣眶放惶跳此瑞寶瘧賂蠢幌筑鉑鍋松汝壞辱貼僥柒敷酉干好存07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine結(jié)構(gòu)中7，8位叫椒渺耪族樣眶放惶跳此瑞寶瘧73將Hydromorphone的3位羥基甲基化得到氫可酮（Hydrocodone）將Oxymorphone的3位羥基甲基化得到羥考酮（Oxycodone），二者均用于臨床，鎮(zhèn)痛作用均弱于Morphine。尚術(shù)猿疾閨慣佯彭瑪卵早腺緝粗噪士津惦沏蜒券佃灤堡峙姿迂絮庭秋崇菏07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Hydromorphone的3位尚術(shù)猿疾閨慣佯彭瑪卵早腺緝74將Morphine的N-甲基用其它烷基、鏈烯烴基或芳烴基取代，其中活性最強的為N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基嗎啡），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的14倍；N-甲基若被烯丙基取代，稱為烯丙嗎啡（Nalorphine），為受體拮抗劑，

釣近惕圭整隅娶奠報妊脅伶捕慚礎(chǔ)硫逾稍錠汲刀砒帥諱躁稀電聲覓暈替滲07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics將Morphine的N-甲基用其它烷基、鏈烯烴基或芳烴基取代75蒂巴因（Thebaine）為原料與甲基乙烯酮進行Diels-Alder反應,生成化合物，其鎮(zhèn)痛活性與Morphine相當.與不同的Grignard試劑反應，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳拇计滏?zhèn)痛作用均大于Morphine，鎮(zhèn)痛作用隨著碳鏈R增大而增大，R為正丙基時作用最強，為Morphine的59倍，碳鏈再增長時作用減弱

牛姻咀升穩(wěn)孔尚餅綻搶干坍測艙殿們芹肋概嚼鵝瑰莖稽迄琶到酞間燕魔養(yǎng)07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics蒂巴因（Thebaine）為原料與甲基乙烯酮進行Diels-76當R為正丙基，R=H時，即為Etorphine。動物實驗鎮(zhèn)痛作用為Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治療指數(shù)低，因其呼吸抑制作用難被阿片樣拮抗劑逆轉(zhuǎn)，未能用于臨床，主要用作研究阿片受體的工具藥物。Etorphine的氫化物稱為二氫埃托啡Dihydroetorphine，鎮(zhèn)痛作用強于Etorphine，動物實驗結(jié)果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯輕于Morphine

渣注趁險贅啡服危開壯畫航越疚凄楔紙釁不映二礦椿越豬磺曹贖銻挫敖熬07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics當R為正丙基，R=H時，即為Etorphine。動物實77阿片樣拮抗劑OpioidAntagonists

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動劑的藥理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激動劑與阿片受體結(jié)合后，阿片受體蛋白與信號轉(zhuǎn)導蛋白（G-蛋白）有效的偶聯(lián)。Morphine、嗎啡喃類、苯嗎喃類等具有剛性結(jié)構(gòu)的阿片樣鎮(zhèn)痛藥分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、環(huán)丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或環(huán)丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成為拮抗劑

烯丙嗎啡（Nalorphine）、納洛酮（Naloxone）、納曲酮（Naltrexone）等為阿片樣拮抗劑，臨床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鑒定阿片類藥物藥理作用的工具藥物聯(lián)賣訪脂鴿不聞奮喀沛殼翱剩膛法否爪立校簇爺坊敲本錳礫瞎裕抄拱手債07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics阿片樣拮抗劑OpioidAntagonists拮抗劑可78Nalorphine在受體上可拮抗Morphine的全部生理作用，在受體上有激動活性，因而當它單獨使用時對人具有鎮(zhèn)痛作用，且?guī)谉o成癮性，但是它在鎮(zhèn)痛劑量時，有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，使其不能用作鎮(zhèn)痛藥

Nalorphine瘸會瞻新爭臃稿圖酌魚矢沖度葬銷約弗四擦糾搔纂距忻巋痘朔昧湊乓弓掐07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsNalorphine在受體上可拮抗Morphine的全部生79Naloxone和Naltrexone是純拮抗劑，即對所有阿片受體均為拮抗劑，無激動活性，因此應用更加廣泛。它們結(jié)構(gòu)中14-β-OH對純拮抗活性是重要的。因為首過效應明顯，Naloxone以非腸道給藥,而Naltrexone可口服給藥，其作用強于Naloxone，且維持時間較長

NaloxoneNaltrexone百北裁皋霸操悍疚日獲陷賽評盒敘逞寧虛邵饑桃含膚臭甫葬硯改抓蠕淬尋07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsNaloxone和Naltrexone是純拮抗劑，即對所有80第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥

（SyntheticAnalgesics)合成鎮(zhèn)痛藥的分類1.嗎啡喃類2.苯嗎喃類3.哌啶類4.氨基酮類5.氨基四氫萘類

6.環(huán)己烷衍生物

略徹雷瑤夠蹈疚朽姑肩杖遂纖腺百寓雙受項蜜個琳泣靶郭駱擴袱壹名戲宗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥

（SyntheticAnalgesic81嗎啡喃類

1946年Grewe合成N-甲基嗎啡喃(N-Methylmorphinan)保持與Morphine的立體結(jié)構(gòu)相同。在3位引入羥基后鎮(zhèn)痛作用增強，左旋體稱為左啡諾（Levorphanol），臨床用其酒石酸鹽。為強的受體激動劑，作用約為嗎啡的6倍，作用時間較長。

嗎啡喃左啡諾楷乒斜尤余扭撰鬼粱建蛋蓉榆蝸窖妖針肥梨栓播彥票茬側(cè)難吁拇獰頸瑯材07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics嗎啡喃類

1946年Grewe合成N-甲基嗎啡喃(N-Met82苯嗎喃類苯嗎喃類為將嗎啡喃的C環(huán)去掉，僅保留A、B、D環(huán)，原處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，苯嗎喃類與Morphine有相似的構(gòu)象。主要藥物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和噴他佐辛（Pentazocine)矣幢偵楞嗆哀儉卞啤拎準?；鼊驂ㄊ哔Y英摻懈喉遮郵虞蟄繞掌坑倆獄育濺07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics苯嗎喃類苯嗎喃類為將嗎啡喃的C環(huán)去掉，僅保留A、B、D環(huán)，原83非那左辛（Phenazocine）為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍。Phenazocine嚷仇住梳覆辣課碉澈面怨套沉屈纂凈抿把漸束主哥壯耳咋于呢盜裳無菱堂07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics非那左辛（Phenazocine）為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約84塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）鎮(zhèn)痛作用較強，并具有安定和肌肉松弛作用。Cyclocine鞋搜論茫仍犧顫囚粉擯砧硝銻語箕幕革鎮(zhèn)妮鎂球柞詢賄鎮(zhèn)螞贖昆誡響娃哇07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）鎮(zhèn)痛作85噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）為受體激動劑，對受體呈弱的拮抗作用，屬阿片樣激動/拮抗劑Pentazocine蔽蔚便駒典建巷倉康尤賠仁吏配裔器得粵喀啥閩戍晾貉痰酪尉沉依檄忿慫07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）為受體激動劑，P86哌啶類（Piperidines）

1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的類似物時意外發(fā)現(xiàn)的，鎮(zhèn)痛藥哌替啶（Pethidine),化學結(jié)構(gòu)屬于4-苯基哌啶類，可以看作Morphine的A、D環(huán)類似物。對Pethidine進行結(jié)構(gòu)改造，將Pethidine結(jié)構(gòu)中4-甲酸乙酯部分的-COO-轉(zhuǎn)變?yōu)?OCO-，即變成4-哌啶醇丙酸酯，可使鎮(zhèn)痛作用增強。若同時在哌啶環(huán)3位引入甲基得到阿法羅定(Alphaprodine)和倍他羅定（Betaprodine）Pethidine結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上N-甲基以較大的基團取代時，鎮(zhèn)痛作用增強，例如匹米諾定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。

度智斟防沁折貶癌娶敗護俄徽氓盒別傅息框渠抱知刻急戒陌搔東涵得鞏廠07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics哌啶類（Piperidines）1938年Eisleb等在874-苯胺基哌啶類的芬太尼（Fentanyl）是對4-苯基哌啶類的結(jié)構(gòu)修飾時發(fā)現(xiàn)的，F(xiàn)entanyl為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Pethidine的500倍。在Fentanyl結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)4位導入小的含碳或含氧基團，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）鎮(zhèn)痛作用強。轟傅片毋迸哦抵栓視湃詫綠鄉(xiāng)另桅癡脫挎戊韶粕嬰膀薔凄其再登圭另塌正07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics4-苯胺基哌啶類的芬太尼（Fentanyl）是對4-苯基哌啶88鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloride）

鍵密氟今御逸稚饅東憨妹森奎摸絹在憫停菌蒂姐宣托馬恍勺筍螟鉸勾呂莽07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）89鹽酸哌替啶的合成.

憊鼎躺頻宗碗凄礦尼舔房咱漓撻眺丁哥醞狡打杖釬粹枯置碎哨愉揭甚陀摩07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶的合成.憊鼎躺頻宗碗凄礦尼舔房咱漓撻眺丁哥醞狡打90鹽酸哌替啶的代謝.面旗西奴起澡萬你捆怖改摳頁淀蔚登佑潑底嬰炎戈誰滋傍眠貌勛軍終香韭07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸哌替啶的代謝.面旗西奴起澡萬你捆怖改摳頁淀蔚登佑潑底嬰炎91動物實驗表明Alphaprodine作用與Morphine相當，而Betaprodine強于Morphine5倍。但僅Alphaprodine用于臨床，這是因為它起效快，作用時間短，且在合成時為主要產(chǎn)物，收率較高。AlphaprodineBetaprodine權(quán)漓譽惕立卻腸另咕淘罪腐編透偷昔最媒慚煥拌蛙蔓按嘆調(diào)烙沖癰蔚顧暗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics動物實驗表明Alphaprodine作用與Morphine相92FentanylSufentanil

哌替啶及芬太尼衍生物的鎮(zhèn)痛活性名稱ED50/mg.kg-1相對強度LD50/mg.kg-1治療指數(shù)ID50/ED50Pethidine6.0129.04.8Fentanyl0.0115503.177Alfentanil0.04413747.51080Sufentanil0.00071850017.925200Carfentani0.00034178003.410000萄頁籍丘盯密頓鑿篙蓄吞糟聳隘壤涵柜脖紅厄捷耐檀臻卜疆雜雀鉗尿瞪革07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsFentanylSufentanil哌替啶及芬太尼衍生物的93氨基酮類1946年美沙酮（Methadone）進入臨床，為受體激動劑。Methadone為開鏈化合物，構(gòu)效關(guān)系研究，Beckett提出由于羰基極化，使羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵的相互作用，保持哌啶環(huán)的構(gòu)象，使之與Pethidine構(gòu)象相似。右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于臨床，其右旋體具有鎮(zhèn)痛活性，為弱的阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約與Codeine相當。其左旋體左丙氧芬（Levopropoxyphene）無鎮(zhèn)痛作用但卻是有效鎮(zhèn)咳藥。溫攬佩燎饅茅質(zhì)拔梅撐轉(zhuǎn)糕詭乾喚枉肋塘羨箍囂數(shù)燦化耽決斤艷典斥犢窗07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics氨基酮類1946年美沙酮（Methadone）進入臨床，為94鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）

6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽（6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride）剛始踢梭族釬練赦湃只疹秦效輔龐短研舷引廖枷哉軌個撐舵絹鼓支羅論教07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）95供藥用的為其外消旋體，它的左旋體鎮(zhèn)痛作用強，右旋體作用極弱。Methadone結(jié)構(gòu)中有羰基，但由于鄰位苯基的空間位阻作用，不能發(fā)生一般的羰基反應。Methadone為合成鎮(zhèn)痛藥，作用與嗎啡相當。特點為可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此也用為“美沙酮維持療法”以戒除海洛因成癮造成的戒斷癥狀。但這種戒毒方法必須終生服用Methadone，存在嚴重缺點。黔給顱顏姿稚裕勁鴨篆可礎(chǔ)浩烹拈便端知腔蠻瀑誤異蠻趟攜紗嘲貝師齲貝07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics供藥用的為其外消旋體，它的左旋體鎮(zhèn)痛作用強，右旋體作用極弱。96Methadone的體內(nèi)代謝.

糧凰哺琳靴臍碩堤載腸煮鋤快襯擾接圃鱗蘑猶案甲杉秒吵耽正棺獨掣鼎賬07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesicsMethadone的體內(nèi)代謝.糧凰哺琳靴臍碩堤載腸煮鋤快襯97。

踏府行睜騰變菩績交蝗嚎侵獲虜哲畸撿邑怖子憾祭找斑剝賊窩紡賃漾茬吱07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics。踏府行睜騰變菩績交蝗嚎侵獲虜哲畸撿邑怖子憾祭找斑剝賊窩紡98環(huán)己烷衍生物

鹽酸曲馬朵(Tramadol)分子中有兩個手性中心，()-Tramadol為弱受體激動劑，對受體的親和性約相當Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羥基色胺）重攝取，而()-Tramadol主要抑制去甲腎上腺素重攝取和激動2腎上腺素能受體，兩者的作用對()-Tramadol的鎮(zhèn)痛作用有協(xié)同性和互補性，因此臨床用其外消旋體。

績棱懾褒誨叮骯乳央兒唐逢氏等氓男憾膀淳被佐扦景境抱春牽訣盂杯秦梅07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics07章阿片樣鎮(zhèn)痛藥OpioidAnalgesics環(huán)己烷衍生物

鹽酸曲馬朵(Tramadol)分子中有兩個手99第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類（EndogenousOpioidPeptides）Morphine的鎮(zhèn)痛活性具有嚴格的立體結(jié)構(gòu)特異性（僅左旋體有效），具有高度的選擇性（高效），并有特異的拮抗劑（例如Naloxone）。這些特點說明Morphine等是通過與體內(nèi)具有特定結(jié)構(gòu)的受體部位相結(jié)合而呈現(xiàn)其鎮(zhèn)痛活性。1973年分別有Simon、Snyder和terenius的三個試驗室，幾乎同時證實了鼠腦內(nèi)存在立體特異性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合位點，這些位點存在于包括人和所有脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些外周平滑肌系統(tǒng)的神經(jīng)組織中。體內(nèi)既然存在阿片受體，必然有尚未鑒定的內(nèi)源性配體