注射外用和粘膜用課件

注射劑和外用制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)授課教員：唐淵副教授,博士授課對(duì)象：研究生聯(lián)系電話：772307-mail:tangyuanty99@注射劑pH值、可見異物、不溶性微粒、滲透壓、性狀、裝量、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原滴眼劑溶液型：性狀、裝量、無菌或微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量、pH值、可見異物、滲透壓混懸型：性狀、裝量、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量、pH值、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、裝量、粒度（混懸型）、稠度或粘度、無菌或微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強(qiáng)度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量凝膠劑性狀、裝量、

pH值、粒度（混懸型）、粒度、粘度、無菌或微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量栓劑性狀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、重量差異、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、含量主要?jiǎng)┬图捌浠驹u(píng)價(jià)項(xiàng)目第一節(jié)注射劑一、注射劑的質(zhì)量要求1.無菌不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求2.無熱原注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用3.澄明度注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對(duì)澄明度的要求更嚴(yán)4.安全性不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全7.穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效8.降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全二、不同部位和體積注射劑的質(zhì)量要求1.靜脈注射推注用量為5~50ml粒徑應(yīng)小于1μm,以免造成毛細(xì)血管栓塞凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物均不宜靜注必須調(diào)節(jié)至與血漿等滲或微高滲,并不得加抑菌劑2.脊椎腔注射脊椎神經(jīng)組織分布較為稠密且脊椎液循環(huán)較慢，注入體積應(yīng)小于10ml只能用藥物水溶液，pH5~8之間滲透壓必須調(diào)節(jié)至與脊椎液相等不得加抑菌劑3.肌內(nèi)注射臀肌及上臂三角肌，注射體積為1~5ml由于存在吸收過程，起效比靜脈注射慢，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)多劑量注射劑可加入適當(dāng)?shù)囊志鷦?.皮下注射注射于真皮與肌肉之間皮下組織，注射體積為1~2ml此部位的藥物吸收更趨緩慢，胰島素注射液即為皮下注射，目的是防止吸收過快造成血糖過度降低主要是水溶液，也有混懸液，但可能導(dǎo)致硬結(jié)或膿腫5.皮內(nèi)注射注射于表皮與真皮之間，注射體積小于0.2ml皮內(nèi)注射常用于疾病診斷、脫敏治療及過敏性試驗(yàn)主要為水溶液6.大體積輸液的質(zhì)量要求與小體積注射液基本上是一致的對(duì)無菌、無熱原及澄明度等質(zhì)量要求更高滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化不得添加任何抑菌劑不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)三、注射劑設(shè)計(jì)的中心問題1.化學(xué)穩(wěn)定性主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對(duì)主藥的影響，設(shè)計(jì)出合理的處方和工藝預(yù)測(cè)其穩(wěn)定性2.生物學(xué)穩(wěn)定性微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長(zhǎng)和繁殖多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全添加抑菌劑注意事項(xiàng)（1）一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量添加抑菌劑注意事項(xiàng)（2）注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度可參照相關(guān)手冊(cè)抑菌劑加入注射油劑時(shí)，用量要增加；如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達(dá)5%～10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量此外還應(yīng)注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌3.毒性實(shí)驗(yàn)一般包括急性毒性試驗(yàn)和亞急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)以小鼠、兔、貓和狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，亞急性毒性實(shí)驗(yàn)一般用小鼠和狗狗用人的5倍劑量小鼠用人的10倍劑量4.溶血性滲透壓過低導(dǎo)致溶血藥物作用5.局部刺激性、疼痛性有些是藥物本身就具有刺激性多數(shù)是由于pH與滲透壓不適當(dāng)引起刺激性實(shí)驗(yàn)一般選用家兔，在其后腿四頭肌處注射觀察6.注射液的pH值不能超過人的生理耐受范圍一般pH在4～9小量靜脈注射液，由于血液有緩沖作用，pH可適當(dāng)放寬，一般在3～10之間大量輸入時(shí)，如過酸過堿，將會(huì)引起酸堿中毒，故以接近血液pH(7.4)為宜脊髓腔注射，由于脊髓液少，僅60～80ml，循環(huán)又慢，易受酸堿影響；此類注射劑pH更應(yīng)符合生理要求pH還與注射液的化學(xué)穩(wěn)定性及藥物溶解性有關(guān)，所以規(guī)定注射液的pH值，要把三者統(tǒng)一起來考慮7.注射劑的無痛化在有些情況下，可對(duì)肌肉或皮下注射的藥物酌加局部止痛劑有些注射劑，在醫(yī)療上的需要和藥物穩(wěn)定性與最合適的酸堿度和滲透壓不能兼顧時(shí)同時(shí)有些藥物本身具有刺激性常用止痛劑苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等苯甲醇常用四、典型產(chǎn)品分析溶液型注射劑例：如何制成含磺胺甲基異惡唑(SMZ)20%、甲氧芐氨嘧啶(TMP)4%的復(fù)方磺胺甲基異惡唑注射液？（1）資料調(diào)查首先查閱資料，弄清主要的化學(xué)結(jié)構(gòu)和有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)分析：SMZ和TMP在水溶解度極小，但SMZ分子中磺酰亞胺-SO2-NH-上的氫顯酸性，故可與堿性物質(zhì)成鹽而增加溶解度，此種鹽類鹽堿性很強(qiáng)。TMP分子中有-NH2，可與酸性物質(zhì)成鹽，此種鹽必然偏酸問題1：SMZ與TMP復(fù)方中，如果pH低SMZ就會(huì)析出，若pH高則TMP析出解決溶解度的問題問題2：SMZ分子中還有芳胺基，易氧化變色抗氧化這些基本資料為我們進(jìn)一步試制提供初步的線索；但通過實(shí)驗(yàn)才能對(duì)其物理化學(xué)性質(zhì)確切了解（2）預(yù)試預(yù)試一般包括溶解性實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性的初步考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SMZ1克可溶于20ml丙二醇、2mlPEG400，能與氫氧化鈉(pH9.5以上)、乙醇胺(pH9.25以上)成鹽，甲氧芐氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可與枸櫞酸或乳酸成鹽。由于SMZ濃度要求高，故考慮采取綜合措施，將SMZ成鹽而用丙二醇溶解TMP的辦法來解決本復(fù)方制劑的溶解度問題（3）影響主藥穩(wěn)定性因素的考察穩(wěn)定性在制劑設(shè)計(jì)中，我們應(yīng)有針對(duì)性地考慮一些主要因素，例如：對(duì)水解的藥物重點(diǎn)應(yīng)考慮pH、溶劑、穩(wěn)定劑等因素。采用正交設(shè)計(jì)，可以提高工作效率，得出滿意的結(jié)果防止氧化主要考慮氧氣、光線、金屬離子、pH的影響，同時(shí)要篩選應(yīng)用合適的抗氧化劑預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，氧氣、光線、金屬離子對(duì)復(fù)方磺胺甲基異惡唑注射液有顯著影響(變色)可加入抗氧劑就能解決，經(jīng)篩選用0.3%的無水亞硫酸鈉就可經(jīng)100℃8小時(shí)，80℃7天加速實(shí)驗(yàn)均不變色制備過程中要避免金屬離子混入（4）處方設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性預(yù)測(cè)處方設(shè)計(jì)如下：復(fù)方磺胺甲基異惡唑注射液處方磺胺甲基異惡唑20g氧芐氨嘧啶4g苯甲醇1.0g丙二醇50g無水亞硫酸鈉0.3g乙醇胺適量pH(8.5～10)注射用水加至1000ml考慮到復(fù)方磺胺甲基異惡唑注射液pH較高，又無法調(diào)整，注射時(shí)必須產(chǎn)生疼痛，故加入適量無痛化劑處方設(shè)計(jì)后，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，觀察含量，色澤、pH、澄明度等是否發(fā)生變化，并預(yù)測(cè)其有效期實(shí)驗(yàn)表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，與此同時(shí)應(yīng)制定產(chǎn)品的全面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)五、安瓿檢查1.色水檢漏抽真空檢漏遇冷形成負(fù)壓檢漏2.燈檢傘棚式安瓿檢查燈1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈人工燈檢檢查時(shí)一般采用20W青光的日光燈，光線用擋板擋住避免光線直接射入眼內(nèi)，以黑色為背景（檢查有色異物時(shí)有用白色為背景），將試樣置于檢查燈下距光源約20cm，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)安瓿，目測(cè)藥液有無異物微粒安瓿異物光電自動(dòng)檢查儀注射劑光電自動(dòng)檢查儀光源檢別檢查器廢品出口電磁閥正品整列投入主盤光源電磁閥檢查器廢品出口正品整列投入檢別高速旋轉(zhuǎn)安瓿異物光電自動(dòng)檢查儀工序頂瓶加緊高速旋轉(zhuǎn)異物檢查剔除不合格品，傳送合格品空瓶、藥液過少檢查安瓿異物自動(dòng)檢查機(jī)優(yōu)點(diǎn)

檢出率高，保證藥品質(zhì)量，不受人為因素干擾漏檢、誤檢少機(jī)械化操作，減少工人勞動(dòng)強(qiáng)度靈敏度指數(shù)可調(diào)，檢出異物的粒徑可預(yù)先設(shè)置3.熱原檢查家兔法鱟試驗(yàn)法4.無菌檢查5.裝量檢查標(biāo)示量≤2ml取樣5支標(biāo)示量2~50ml取樣3支標(biāo)示量>50ml最低裝量檢查法檢查6.其他檢查降壓物質(zhì)檢查裝量檢查

pH值的測(cè)定異常毒性檢查刺激性過敏試驗(yàn)按具體品種要求進(jìn)行檢查。六、注射用無菌分裝產(chǎn)品(一)注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測(cè)定為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對(duì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對(duì)濕度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)1.物料熱穩(wěn)定性的測(cè)定確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理2.臨界相對(duì)濕度的測(cè)定生產(chǎn)上分裝室的相對(duì)濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。3.粉末晶形檢查制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時(shí)最難掌握還應(yīng)測(cè)定粉末的松密度(比容)，即單位體積內(nèi)藥物重量(二)生產(chǎn)工藝1.原材料準(zhǔn)備安瓿或小瓶及膠塞前面所述方法滅菌處理無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備2.分裝分裝必須在高度潔凈無菌室中按照無菌操作法進(jìn)行用人工或機(jī)器分裝，分裝機(jī)宜有局部層流裝置3.滅菌和異物檢查對(duì)于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視4.印字包裝目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用（三）冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法存在問題原因解決辦法含水量偏高裝入容器的藥液太厚；采取針對(duì)性的方法或升華干燥過程中熱量采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)供給不足；冷凝器溫度偏高；系統(tǒng)內(nèi)真空度不夠噴瓶預(yù)凍不完全；系統(tǒng)供控制預(yù)凍溫度在共熔熱太快；制品受熱不均點(diǎn)以下10～20℃，并

維持足夠時(shí)間；調(diào)節(jié)供熱速度，加熱升華溫度不超過共熔點(diǎn)。產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮藥液黏稠、結(jié)構(gòu)致密，加入適量甘露醇、氯化制品內(nèi)部水蒸氣逸出鈉等填充劑不完全反復(fù)預(yù)冷升華法

1.含水量偏高裝入容器液層過厚，超過10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決2.噴瓶主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)升華時(shí)供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶，為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過共熔點(diǎn)

3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善第二節(jié)經(jīng)皮經(jīng)粘膜給藥制劑48一、軟膏劑質(zhì)量檢查1.外觀：色澤均勻，質(zhì)地細(xì)膩，稠度適宜易涂展不融化。2.基質(zhì)的質(zhì)量檢查：(1)熔點(diǎn)：油脂性基質(zhì)以接近凡士林熔點(diǎn)(38-60℃)為宜。49(2)粘度與稠度：牛頓流體（液體石蠟，硅油）測(cè)粘度，粘度計(jì)測(cè)。非牛頓流體（凡士林）測(cè)稠度，錐入度儀測(cè)定。0.1mm為1單位50(3)水值：

指規(guī)定溫度下基質(zhì)100g能容納水量。表示基質(zhì)吸水能力，防止貯藏期氣溫變化產(chǎn)生滲水現(xiàn)象。配制時(shí)加入水量按水值少加10-20%水(4)酸堿度檢查:

防止產(chǎn)生刺激性,pH以接近皮膚pH為好.W/O型<8.5,

O/W<8.3。513．粒度

取藥材細(xì)粉的軟膏劑適量供試品，置于載玻片上,涂成薄層，覆以蓋玻片，共涂3片，顯微鏡法測(cè)定，均不得檢出大于180μm的粒子。4．裝量照最低裝量檢查法檢查。

52固體、半固體、液體的最低裝量限度標(biāo)示裝量平均裝量每個(gè)容器裝量≤20g(ml)≮標(biāo)示裝量≮標(biāo)示量的93%20g(ml)～50g（ml）≮標(biāo)示裝量≮標(biāo)示量的95%50g(ml)～500g（ml）≮標(biāo)示裝量≮標(biāo)示量的97%535.刺激性檢查:皮膚測(cè)定法:家兔法.觀察有無紅腫水皰,發(fā)疹等刺激過敏反應(yīng).粘膜測(cè)定法:家兔眼粘膜法。546.穩(wěn)定性試驗(yàn):軟膏劑在貯藏期溫差對(duì)質(zhì)量的影響.(1)加速試驗(yàn)法---耐熱耐寒試驗(yàn):

于39±1℃、25±3℃、5±1℃中至少儲(chǔ)存1月后檢查各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo).乳劑型軟膏：55℃6h、-15℃24h無液化粗化分層現(xiàn)象.一般O/W不耐寒；W/O不耐熱。(2)離心試驗(yàn)：乳劑型軟膏10ml離心管2500r/min，30min，有無分層.557.衛(wèi)生學(xué)檢查:(1)無菌：用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的軟膏劑(2)微生物限度：除另有規(guī)定外，照微生物限度檢查法。不得檢出致病菌，如綠膿桿菌.金黃色葡萄球菌。56二、藥物釋放、穿透、吸收的測(cè)定方法:1.體外試驗(yàn)法:(1)凝膠擴(kuò)散法:

藥物軟膏擴(kuò)散介質(zhì)：瓊脂指示劑SS2T斜率為擴(kuò)散系數(shù)(K)57（2）離體皮膚法:在擴(kuò)散池中將人體或動(dòng)物的皮膚固定,測(cè)定由不同時(shí)間從供給池穿透皮膚到接受池中藥物的量,求出藥物對(duì)皮膚的滲透率P.此法為研究TTS的體外釋藥方法。皮膚選用無毛小鼠，新鮮尸皮膚。581．試驗(yàn)裝置

Franz擴(kuò)散池59雙室擴(kuò)散池（Valia-Chien擴(kuò)散池）60流通擴(kuò)散池61擴(kuò)散池示意圖A.直立式擴(kuò)散池B.臥式擴(kuò)散池626364單室擴(kuò)散池：測(cè)定透皮速率雙室擴(kuò)散池：測(cè)定透皮速率、透皮系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù)流通擴(kuò)散池：“漏槽”，特別適用于溶解度小的藥物65皮膚的選擇滲透性大小次序：小鼠＞豚鼠＞羊＞兔＞馬＞貓＞狗＞猴＞乳豬＞人＞黑猩猩66皮膚的處理去毛新鮮取用低溫冷凍貯存67接受液的