2022骨髓增生異常綜合征免疫療法的治療進(jìn)展（全文）

2022骨髓增生異常綜合征免疫療法的治療進(jìn)展（全文）免疫療法已徹底改變晚期癌癥的治療模式，尤其是實(shí)體瘤和淋巴瘤。在特定疾病亞群中，免疫療法仍能使傳統(tǒng)化療失敗的患者達(dá)到長期緩解。然而,在包括骨髓增生異常綜合征（MDS）在內(nèi)的髓系惡性腫瘤中，免疫療法的治療作用尚未明晰。由于移植物抗腫瘤效應(yīng)，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）仍是目前唯一可行的MDS治愈策略，這也說明增強(qiáng)腫瘤免疫是MDS治療探索的方向之一。但MDS復(fù)雜的異質(zhì)性也給免疫治療方案的探索帶來了挑戰(zhàn)。丹娜法伯癌癥研究所JacquelineS.Garcia教授從免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物和靶向固有免疫通路小分子抑制劑三個(gè)方面,介紹了MDS免疫療法的最新進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤細(xì)胞能通過免疫抑制受體負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞，進(jìn)而逃避免疫監(jiān)視。盡管眾多的早期試驗(yàn)已證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑在MDS患者中是安全的，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單一用藥或聯(lián)合用藥在未接受移植的MDS患者中，療效是有限的。故在免疫原性仍存在問題的MDS中，其他靶點(diǎn)最終被證明更有效。靶向TIM3免疫檢查點(diǎn)抑制劑TIM3是調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫的負(fù)性檢查點(diǎn)，在白血病干細(xì)胞（LSC）和原始細(xì)胞中異常表達(dá)，而在正常造血干細(xì)胞中不表達(dá)，故TIM3是潛在的治療靶點(diǎn)。高親和力IgG4型抗TIM3抗體sabatolimab與TIM3結(jié)合，導(dǎo)致LSC和原始細(xì)胞被吞噬殺傷。sabatolimab聯(lián)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑的1b期臨床試驗(yàn)證實(shí)了該聯(lián)合方案的安全性、較小免疫毒性以及能達(dá)到持久緩解。毒性事件主要為血細(xì)胞減少和輕度胃腸道反應(yīng)，包括便秘和惡心。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）適中，其中完全緩解（CR）率為20%以及伴血液學(xué)改善（HI）的骨髓CR率為12%,緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）較長（17.1個(gè)月；95%置信區(qū)間[CI],6.7-未達(dá)到[NR]）;伴TP53突變的MDS亞組也有很好的療效，CR率為29%，伴HI的骨髓CR率為14%,中位DOR為21.5個(gè)月。該試驗(yàn)還需更長時(shí)間的隨訪,此外sabatolimab的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（STIMULUS研究）正在進(jìn)行中，期待有更好的結(jié)果。靶向CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑除T細(xì)胞外，巨噬細(xì)胞的檢查點(diǎn)也是髓系腫瘤的探索方向。包括白血病原始細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可通過CD47與SIRPa結(jié)合，逃避吞噬作用。急性髓系白血?。ˋML）的LSC大量表達(dá)CD47,DNMT抑制劑——阿扎胞昔能誘導(dǎo)白血病原始細(xì)胞表達(dá)促吞噬的信號分子。Magrolimab能靶向CD47,是巨噬細(xì)胞的檢查點(diǎn)抑制劑，具有相當(dāng)強(qiáng)的臨床活性，能導(dǎo)致血管內(nèi)溶血；Magrolimab能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對衰老血小板的清除能力，首次使用時(shí)需嚴(yán)格按照治療參數(shù)并及時(shí)給予患者支持治療。Magrolimab聯(lián)合阿扎胞昔一線治療高危MDS的1b期臨床試驗(yàn)已確定了II期推薦劑量（RP2D1該試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間為17.1個(gè)月（n=95）,聯(lián)合方案的ORR為74.7%,包括CR率為32.6%和伴HI的骨髓CR率為16.8%,CR持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月,中位OS未達(dá)到。在伴TP53突變的MDS患者（n=25）中，聯(lián)合方案也取得了顯著療效，CR率為40%，伴HI的骨髓CR率為12%,中位OS為16.3個(gè)月（10.8-NR）;研究者考慮聯(lián)合方案在TP53突變亞群中的顯著療效,可能是由于巨噬細(xì)胞對AML細(xì)胞的吞噬作用不依賴p53活性。該研究的早期數(shù)據(jù)結(jié)果非常好，促使了阿扎胞昔聯(lián)合magrolimab對比單藥阿扎胞昔用于初治高危MDS的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（ENHANCE研究）的開展?？贵w藥物偶聯(lián)物大多數(shù)MDS原始細(xì)胞和LSC表達(dá)CD123。Tagraxofusp是靶向CD123的首創(chuàng)新藥，該藥能將截短的白喉毒素靶向輸送至表達(dá)CD123的細(xì)胞；該藥已被FDA批準(zhǔn)用于治療母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤。一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)正在評估單藥tagraxofusp治療慢性粒單核細(xì)胞白血病（n=38）的療效和安全性。對于安全性結(jié)果，毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）發(fā)生率為21%，其中2級和3級CLS發(fā)生率均為11%;對于療效結(jié)果,中位OS為15.6個(gè)月（95%CI,8.1-17.5;范圍,0.36-40.77\臨床前研究數(shù)據(jù)表明,DPH1表達(dá)降低能導(dǎo)致tagraxofusp耐藥，但阿扎胞昔能恢復(fù)tagraxofusp的療效?；诖耍醒芯空唛_展了tagraxofusp聯(lián)合阿扎胞昔用于MDS和AML患者的1b期臨床試驗(yàn)。對于安全性結(jié)果，CLS最常見其發(fā)生率為32%其中3級和4級CLS發(fā)生率分別為6%和3%,大多不嚴(yán)重且可控；對于療效結(jié)果，在目前接受治療的前5例高危MDS患者中,2例患者達(dá)到CR和1例達(dá)到骨髓CR,這3例患者均為TP53突變MDS。該試驗(yàn)需要時(shí)間更長的隨訪和更大的樣本量，以支持該治療方案能使MDS患者顯著獲益。靶向先天性免疫通路多種類型癌癥的轉(zhuǎn)錄組圖譜表明，惡性細(xì)胞的基因剪接模式發(fā)生了改變,其中RNA基本剪接機(jī)制成分的突變在MDS中很常見，尤其是SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2基因，它們占所有MDS的三分之一。對于攜帶IRAK4-L長亞型的MDS細(xì)胞，其先天性免疫通路基因的mRNA亞型有所改變。長亞型絲氨酸/蘇氨酸激酶IRAK4的表達(dá)在伴有剪接突變的MDS患者中上調(diào)，是潛在的治療靶點(diǎn)；CA-4948是口服有效的小分子IRAK4/FLT3抑制劑。一項(xiàng)正在進(jìn)行的高危MDS(n=43)1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，橫紋肌溶解癥是劑量限制毒性事件；CA-4948在伴FLT3或剪接突變的MDS患者中有初步療效，在7例伴剪接突變的高危MDS患者中，骨髓CR率為57%,其中1例伴血液學(xué)改善。CA-4948聯(lián)合維奈克拉或阿扎胞昔的試驗(yàn)正在籌備規(guī)劃中。總結(jié)MDS免疫療法的早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括TIM3抑制劑、CD47單克隆抗體和口服