ESMO結(jié)直腸癌治療進(jìn)展課件

2013年ESMOmCRC治療進(jìn)展珠江醫(yī)院腫瘤中心

全RAS基因檢測(cè)更好預(yù)測(cè)抗EGFR單抗藥物的療效進(jìn)展一FIRE3：

但沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)ORROS1.00.750.500.250時(shí)間(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險(xiǎn)患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FOLFIRI+西妥昔單抗貝伐珠單抗PORR(%)62.058.00.183中位PFS(月)10.010.30.547FIRE3：人群分布N=752一線mCRC無(wú)法切除的患者KRAS狀態(tài)未知：30例無(wú)治療：13例KRAS突變無(wú)治療：4例N=592KRAS外顯子2野生型ITT人群N=113KRAS外顯子2突變?nèi)巳篘=407(69%)RAS可評(píng)估人群N=342RAS野生型N=65(16%)“新”RAS突變型N=171FOLFIRI+西妥昔單抗N=171FOLFIRI+貝伐珠單抗N=34FOLFIRI+西妥昔單抗N=31FOLFIRI+貝伐珠單抗N=58FOLFIRI+西妥昔單抗N=55FOLFIRI+貝伐珠單抗StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.FIRE3：“新”RAS突變檢測(cè)結(jié)果:16%外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4外顯子11外顯子15KRASNRASBRAF▲▲1213WT▲614.3%▲1464.9%外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4▲▲12133.8%59612%▲▲1171480%▲▲▲60010%0%▲StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.mCRC的突變分布新RAS突變~10%KRAS~40%RASWT~50%罕見(jiàn)KRAS突變NRAS突變StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.FIRE3：療效比較ITT，KRASWT外顯子2人群(n=592)RAS可評(píng)估人群(n=407)FOLFIRI+西妥昔單抗(n=297)FOLFIRI+貝伐珠單抗(n=295)FOLFIRI+西妥昔單抗(n=205)FOLFIRI+貝伐珠單抗(n=202)ORR(%)62586159.4中位PFS(月)10.010.39.910.3中位OS(月)28.725.028.724.9StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.FIRE3：PFS(RASWT)FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗HRPPFS月95%CI月95%CIKRAS外顯子2WTITT人群(n=592)10.08.8-10.810.39.8-11.31.06(0.88-1.26)0.547RASWT(n=342)10.49.5-12.210.29.3-11.50.93(0.74-1.17)0.54RASMT(n=65)6.15.3-8.512.29.7-13.92.22(1.28-3.86)0.004KRAS外顯子2MT以及RASMT(n=178)7.56.1-9.010.18.9-12.21.31(0.98-1.78)0.085StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.RAS:KRAS61/146;NRASExon2,NRASExon3FIRE3：OS(RASWT)FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗HRPOS月95%CI月95%CIKRAS外顯子2WTITT人群(n=592)28.724.0-36.625.022.7-27.60.77(0.62-0.96)0.017RASWT(n=342)33.124.5-39.425.622.7-28.60.70(0.53-0.92)0.011RASMT(n=65)16.415.9-27.620.617.0-28.41.20(0.64-2.28)0.57KRAS外顯子2MT以及RASMT(n=178)20.316.4-23.420.617.0-26.71.09(0.78-1.52)0.60StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.RAS:KRAS61/146;NRASExon2,NRASExon3KRAS野生型與RAS野生型人群的OS比較0.751.00.500.25122436486072297295處危險(xiǎn)患者數(shù)(WTITT)21821411111160472918920.0OS0時(shí)間(月)處危險(xiǎn)患者數(shù)(RAS*WT)171171128

12771

6839

2620

96

1KRAS野生型ITT(N=592)

FOLFIRI+西妥昔單抗(中位28.7個(gè)月) FOLFIRI+安維汀(中位25.0個(gè)月)

HR=0.77(95%CI0.62–0.96);p(log-rank)=0.017RAS*野生型人群(N=342) FOLFIRI+西妥昔單抗(中位33.1個(gè)月) FOLFIRI+安維汀(中位25.6個(gè)月)

HR=0.70(95%CI0.53–0.92);p(log-rank)=0.011RAS:KRAS61/146;NRASExon2,NRASExon3*KRAS和NRAS外顯子2,3,4野生型Δ=3.7個(gè)月Δ=7.5個(gè)月FIRE3：總結(jié)FIRE-3是第一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療mCRC的研究在所有方面，RAS可評(píng)估人群與ITT人群具有可比性全RAS野生型患者中，兩組的ORR和PFS無(wú)顯著性差異全RAS野生型患者中，西妥昔單抗組一線治療的OS顯著改善(差異7.5個(gè)月，HR=0.70)RAS突變性患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI無(wú)獲益結(jié)論：強(qiáng)烈推薦對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在起始治療前檢測(cè)RAS狀態(tài)(KRAS/NRAS)全RAS野生型患者一線接受西妥昔單抗治療后有臨床相關(guān)的生存獲益StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.CALGB80405研究設(shè)計(jì)FIRE-3未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=592西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIIII期研究CALGB80405未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=1177有效性數(shù)據(jù)有望于2014第1/第2季度獲得西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRIORROS主要終點(diǎn)RRGERCORSTRATEGIC1研究設(shè)計(jì)(KRASWT)FOLFIRI+西妥昔單抗OPTIMOX+貝伐珠單抗含奧沙利鉑的化療+Bevacizumab含伊立替康的化療+Bevacizumab退出研究方案。對(duì)于對(duì)以下藥物耐藥患者，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇：伊立替康和奧沙利鉑抗血管生成和抗EGFR藥物抗EGFR藥物+/-伊立替康一線二線三線含貝伐珠單抗含抗EGFR藥物含奧沙利鉑含伊立替康主要終點(diǎn):DurationofDiseaseControl

PRIME研究:

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療聯(lián)合帕尼單抗的生物預(yù)測(cè)因素：KRAS,NRAS和BRAF

(17%的患者帶有KRAS第2外顯子以外的突變

)OlinerK,etal.2013ESMOAbstract2275.TreatmentHRsforpatientswithWTorMTBRAFwereinconsistent….TherewasnoevidenceinthisstudythatmutationinBRAFhadpredictivevalue.

2013.11西妥昔單抗歐盟使用指南的改變

西妥昔單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療必須明確癌癥的特殊基因組成,指南中KRAS更改為RAS。應(yīng)用西妥昔單抗治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)陽(yáng)性的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，但是要將KRAS改為RAS。

SOX或可成為mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)展二SOFT：SOX聯(lián)合貝伐珠單抗vs.mFOLFOX6

聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC患者的III期研究MatsumotoH,etal.2013ESMOAbstract2167.SOX=S-1/奧沙利鉑mFOLFOX6=5-FU/l-LV/奧沙利鉑發(fā)生>388個(gè)事件后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析無(wú)既往化療的mCRC患者(n=512)ECOGPS0-1足夠器官功能

mFOLFOX6+Bev主要終點(diǎn)PFSSOX+BevRmFOLFOX6+Bev：貝伐珠單抗5mg/kg，序貫甲酰四氫葉酸200mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，序貫5-FU400mg/m2D1推注，5-FU2400mg/m2滴注46h，q2wSOX+Bev：貝伐珠單抗7.5mg/kg，奧沙利鉑130mg/m2D1，S140-60mg/2d2周，休息1周非劣效性研究設(shè)計(jì)，定義為HR95%CI上限不超過(guò)1.33SOFT：SOX聯(lián)合貝伐珠單抗vs.mFOLFOX6

聯(lián)合貝伐珠單抗治療mCRC患者的III期研究mFOLFOX6+BEVSOX+BevHR(95%CI)P值mPFS，月11.5(10.7-13.2)11.7(10.7-12.9)1.043(0.860-1.266)0.0139&RR62.761.5--靶病灶8周RR*42.940.3--靶病灶16周RR*63.558.8--靶病灶最大RR*71.772.3--MatsumotoH,etal.2013ESMOAbstract2167.非劣效性研究設(shè)計(jì)，定義為HR95%CI上限不超過(guò)1.33；&為非劣效性P值帕尼單抗或?yàn)镽AS野生型mCRC治療新選擇

進(jìn)展三

抗EGFR單克隆抗體－不同的特點(diǎn)單克隆抗體構(gòu)建抗體亞型t1/2/劑量靶點(diǎn)西妥昔單抗嵌合IgG1(ADCC?)++q1w(q2w)腫瘤細(xì)胞EGFR帕尼單抗人源IgG2+++q2w/q3w腫瘤細(xì)胞EGFR34%鼠源蛋白嵌合5%鼠源蛋白人源化100%鼠源蛋白全鼠源100%人源蛋白全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab

-莫單抗-momab-昔單抗-ximab-目單抗-mumab-珠單抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反應(yīng)發(fā)生率降低抗體的分類ASPECCT：主要入組標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)腸或直腸腺癌轉(zhuǎn)移性疾病KRAS野生型，中心評(píng)估可測(cè)量或不可測(cè)量疾病(RECISTv1.1)伊立替康、奧沙利鉑和氟尿嘧啶類治療mCRC后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受足夠血液、肝腎、代謝功能既往未接受抗EGFR治療無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移簽署知情同意PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：基線特征帕尼單抗(N=499)西妥昔單抗(N=500)男性315(63.1)318(63.6)種族，白種人-n(%)266(53.3)258(51.6)年齡(歲)，中位(范圍)61.0(19-86)60.5(20-89)ECOGPS–n(%)

0154(30.9)163(32.6)

1303(60.7)297(59.4)

242(8.4)40(8.0)地區(qū)-n(%)北美，西歐，澳大利亞154(30.9)156(31.2)

ROW345(69.1)344(68.8)主要診斷，結(jié)腸癌-n(%)292(58.5)326(65.2)既往化療-n(%)499(100)499(99.8)既往貝伐珠單抗-n(%)126(25.3)132(26.4)轉(zhuǎn)移灶部位-n(%)僅肝癌52(10.4)50(10)肝+其他部位447(89.6)450(90)中位隨訪時(shí)間-月(范圍)9.5(0.3,35.6)9.3(0.1,34.5)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：OSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.HR:0.97,95%CI:(0.84,1.11)

P=0.0007

Z-score:–3.19

保留率：1.06,95%CI:(0.82,1.29)OS(%)1008060402000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36處危險(xiǎn)西妥昔單抗 500 462 398 349 283 221 181 151 122 94 70 54 37 24 16 8 1 0 0

帕尼單抗 499 456 399 345 286 224 185 156 124 98 76 48 32 22 12 3 2 2 0時(shí)間(月)事件數(shù)n/N(%)中位(95%CI)(月)帕尼單抗383/499(76.8)10.4(9.4,11.6)西妥昔單抗392/500(78.4)10.0(9.3,11.0)ASPECCT：OS亞組分析PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.0.11.010.0因素全部患者世界其他地區(qū)北美,西歐和澳大利亞ECOGPS狀態(tài)：0或1ECOGPS狀態(tài)：2既往貝伐珠單抗：否既往貝伐珠單抗：是原發(fā)腫瘤：結(jié)腸原發(fā)腫瘤：直腸轉(zhuǎn)移性：僅肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移性：肝外轉(zhuǎn)移年齡<65年齡≥65男性女性N99968931091782741258618381102897654345633366HR0.971.000.900.980.841.050.770.931.061.190.951.040.850.921.0695%CI0.84-1.110.84-1.190.71-1.150.85-1.140.53-1.340.89-1.240.58-1.020.78-1.110.84-1.340.75-1.900.82-1.100.87-1.230.67-1.080.77-1.100.84-1.34利于帕尼單抗利于西妥昔單抗HR(帕尼單抗/西妥昔單抗)ASPECCT：后續(xù)治療帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)任何結(jié)直腸癌抗腫瘤治療,n(%)205(41.1)211(42.2)化療155(31.1)165(33.0)抗-EGFRmAb45(9.0)52(10.4)含西妥昔單抗39(7.8)41(8.2)含帕尼單抗5(1.0)12(2.4)抗-VEGF35(7.0)33(6.6)其他117(23.4)109(21.8)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：PFSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.處危險(xiǎn)患者數(shù)西妥昔單抗500247862393100帕尼單抗499245732796320100806040200048121620242832時(shí)間(月)PFS(%)帕尼單抗(n=477)中位PFS：4.1個(gè)月西妥昔單抗(n=477)中位PFS：4.4個(gè)月HR(95%CI)=1.002(0.882,1.138)ASPECCT：客觀緩解率PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.*客觀緩解定義為腫瘤最佳緩解為完全或部分緩解；僅包括基線可測(cè)量患者帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗

(N=503)研究中的最佳腫瘤緩解-n(%)完全緩解2(0.4)0(0)部分緩解105(21.6)96(19.8)疾病穩(wěn)定或無(wú)CR/無(wú)PD226(46.5)236(48.7)客觀緩解的患者*-n(%)107(22.0)96(19.8)比例(95%CI)-%22.02(18.41,25.97)19.79(16.34,23.62)比值比(95%CI)1.15(0.83,1.58)ASPECCT：不良事件總結(jié)僅包括接受方案治療的患者PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)發(fā)生任何不良事件的患者-n(%)485(97.8)494(98.2)3級(jí)180(36.3)159(31.6)4級(jí)37(7.5)27(5.4)5級(jí)29(5.8)50(9.9)任何嚴(yán)重不良事件151(30.4)169(33.6)永久終止研究藥物治療69(13.9)61(12.1)ASPECCT：特別關(guān)注的≥3級(jí)不良事件發(fā)生率不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)致死性AE29(5.8)50(9.9)結(jié)腸癌20(4.0)34(6.8)其他9(1-8)16(3.2)治療相關(guān)致死性AE0(0)1(0.2)皮膚和皮下組織AE任何級(jí)別430(86.7)440(87.5)

3級(jí)60(12.1)48(9.5)

4級(jí)2(0.4)0(0)嚴(yán)重1(0.2)0(0)不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)低鎂血癥任何級(jí)別143(28.8)95(18.9)

3級(jí)27(5.4)10(2.0)

4級(jí)9(1.8)3(0.6)輸液反應(yīng)任何級(jí)別14(2.8)63(12.5)

3級(jí)1(0.2)5(1.0)

4級(jí)0(0)4(0.8)腹瀉任何級(jí)別91(18.3)89(17.7)

3級(jí)7(1.4)9(1.8)

4級(jí)3(0.6)0(0.0)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.AE=不良事件ASPECCT：結(jié)論ASPECCT達(dá)到OS非劣效性的主要終點(diǎn),兩組觀察到的安全性特征與既往研究報(bào)告相似帕尼單抗組沒(méi)有出現(xiàn)新的毒性或安全性事件

帕尼單抗也是RAS野生型mCRC一種可選擇的治療藥物PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：點(diǎn)評(píng)

討論點(diǎn)帕尼單抗和西妥昔單抗在難治性人群中療效是否相等？是(OSHR0.97;ORROR1.15)不良事件相似在較早線中，帕尼單抗與西妥昔單抗是否相當(dāng)？PRIME研究和CRYSTAL研究的更新結(jié)果觀察到相似的趨勢(shì)181(帕尼單抗)和EPIC(西妥昔單抗)無(wú)法比較帕尼單抗和西妥昔單抗在其他腫瘤中是否療效相當(dāng)？否局部晚期直腸癌新輔助治療方案的新選擇?進(jìn)展四局部晚期直腸癌新輔助治療:同步放化療PETACC-6：研究設(shè)計(jì)局部晚期直腸癌腫塊距離肛門12公分以內(nèi)的直腸癌患者，T3-4NxM0，腫塊可切或潛在可切WHOECOGPS≤2N=1094卡培他濱+放療卡培他濱+奧沙利鉑+放療卡培他濱卡培他濱+奧沙利鉑手術(shù)基線評(píng)估至隨機(jī)治療開(kāi)始前6周內(nèi)最多2周1-38天4-8周6-8周18-24周5年隨訪卡培他濱825mg/m2p.oBIDD1-33不含周末放療45GY1.8GyD1-33不含周末奧沙利鉑50mg/m2IVD1,8,15,22,29可選擇：RT5.4GyD36-38+卡培他濱825mg/m2p.o.BID卡培他濱1000mg/m2p.oBID從D1晚至D15晨奧沙利鉑130mg/m2IVD1每3周6個(gè)周期輔助化療4.5個(gè)月SchmollHJ,etal.2013ESMOAbstract2155.PETACC-6：早期次要終點(diǎn)

－僅切除患者的分析可行保留括約肌的患者Cape+RT(n=399)Cape+Oxali+RT(n=379)保存括約肌(%)86.082.3切除患者Cape+RT(n=522)Cape+Oxali+RT(n=495)病理學(xué)R0切除(%)96.696.2病理學(xué)CR(ypT0N0)(%)12.114.3保存括約肌(%)72.472.1SchmollHJ,etal.2013ESMOAbstract2155.*校正分層因素**呼吸功能不全1例，膿毒性休克1例，未知1例PETACC-6：安全性術(shù)前不良事件Cape+RT(n=544*)Cape+Oxali+RT(n=529*)3級(jí)(%)14.532.54級(jí)(%)0.75.1毒性致死(%)0.20.63級(jí)腹瀉(%)5.918.14級(jí)腹瀉(%)0.00.2Cape+RT(n=523)Cape+Oxali+RT(n=496)任何術(shù)后并發(fā)癥(%)**41.745.8術(shù)后60天內(nèi)毒性致死