急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案優(yōu)化與分層治療

急性淋巴細(xì)胞白血病方案優(yōu)化和分層治療全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-2319:46發(fā)表者：常乃柏8791人已訪問40440歲。在我國部分地區(qū)統(tǒng)計(jì)資料急性淋巴白血病的發(fā)病率約為0.69/10T細(xì)胞急淋和B細(xì)胞急淋，其中T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?0%。由于對一直被劃分為高危急淋。近療的加強(qiáng)，尤其是強(qiáng)調(diào)了緩解后鞏固強(qiáng)化治療，兒童ALL的治療效果已得到明顯改善，583-85%；但在成人療效仍不盡人意，僅為35-40%（一）Pro-BTPh染色體和低二倍體均80%以上的長期生存。T-ALL常見染色體異常多涉及TCR（1）T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表達(dá)提示預(yù)后不良（12）ETS轉(zhuǎn)錄因子ERG高表達(dá)也是成人急淋預(yù)后不良的因素（24）。CpG患者具有至少一個基因0-2T-ALL12100%，而＞220%（25）。耐藥是一重要預(yù)后因素。多藥耐藥相關(guān)蛋白-3（MDP3）高表達(dá)提示ALL預(yù)后不良(15)。Wiliiems等研究也顯示化療一程后ALL微小殘留?。∕RD）低表達(dá)或陰性者5年無復(fù)發(fā)生100%3月連續(xù)兩次MRD均陽性者50%。BFM-90和95ALL547%（11）。治療方案的選擇決定預(yù)后，兒童急淋方案有較高的長期無病生存率。DFCI采用兒童急淋方案治療，近80%患者長期無病生存；而成人方案則不足40%（1）。（二）5年無病生存＞80%（1）。盡管成人急性淋巴細(xì)胞白血病在接受常規(guī)VP(CR)75～9335～40急淋的化療分為誘導(dǎo)治療和緩解后治療，緩解后治療通常由強(qiáng)化治療和維持治療組成。早期對治療反應(yīng)是判定患者是否能夠長期生存的重要指標(biāo)Sebban等前瞻性比較誘導(dǎo)治第15天骨髓象的變化對預(yù)后的影響，原幼淋的患者5年DFS34%，而者5年DFS僅19%，盡管所有患者4周時(shí)均達(dá)到CR。同樣，意大利GIMEMAALL0288 研究顯示day7對激素的反應(yīng)也影響預(yù)后。毫無疑問盡可能在誘導(dǎo)化療階段早期達(dá)到完全緩解是目前ALL最重要的治療目標(biāo)之一。（多為柔紅霉素）酰胺酶；同時(shí)還聯(lián)合環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷（常規(guī)劑量或大劑量）6,MRCALL97/99年87%vs.79%。L-ASP的因素。與B-ALL相比，細(xì)胞門冬氨酸合成酶的表達(dá)更高，此外患者間充質(zhì)細(xì)胞門冬氨酸合成酶的表達(dá)是白血病細(xì)胞的20倍，可以保護(hù)白血病細(xì)胞免受殺傷，必須持續(xù)足量L-ASP且達(dá)到PK/PD要求（9）。臨床試驗(yàn)顯示大腸桿菌來源L-ASP療效明顯優(yōu)于同等劑量埃文氏桿菌來源L-ASP，長效）L-ASP反復(fù)強(qiáng)化鞏固者優(yōu)于無L-ASP（表1（1）果多因素分析顯示標(biāo)危兒童急淋無L-ASP強(qiáng)化是一重要不良預(yù)后因素（4）。1、不同化療方案的療效方案 緩解后L-ASP 對象 EFS% OS%DFCI91-01* 有 兒童 855（5y）855（5y）ALL-BMF90 有 兒童 781（6y）—DFCI00-01※ 有 成人 72.5(2y)77.1(2y)FRALLE2000※ 有 成人 906（4y）839（4y）Hyper-CVAD 無 成人 38（5y）38（5y）LALA94* 無 成人 40%（4y）44%（4y）*僅T-ALL※Pilot/phaseIIstudy大劑量甲氨喋呤是治療急淋常用的方法，但在T-ALL需要劑量更大（＞3-4g/m2）T-ALL（FPGSMTX活性代謝產(chǎn)物MTXPG（甲氨喋呤多聚谷氨酸鹽）減少，必須高劑量MTX（3）。研究顯示緩解后治療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間是長期生存的關(guān)鍵DanaFarber腫瘤中心首先在童急淋將大劑量左旋門冬酰胺酶應(yīng)用于緩解后強(qiáng)化治療顯著提高兒童急淋療（5年EFS78%10年EFS75%DANA-FARBER 腫瘤中心系列方案研究囊括共1255例兒童急淋，其中125例兒童T-ALL5年和10年EFS分別為和方案5年無病生存達(dá)798%95-01方案5年EFS85±5%(118德國GMALL也重復(fù)出相似結(jié)果UCSF87-07采用VDLP誘導(dǎo)＋短程高強(qiáng)度緩解后強(qiáng)化治療，使成人急淋緩解率達(dá)93%，552%（2）526-302、臨床方案DFCI95-01 BFM90 UCSF87-07誘導(dǎo)4wk 誘導(dǎo) 誘導(dǎo)1AVCR1.5mg/m2/W,d0,7,14,21 方案A DNR60mg/m 2,d1-3,15Pred40mg/m2/d,d0-28 Pred60mg2/d,d1-28 （如D14骨髓仍有白血DOX30mg/m 2,d0,1 病殘留）MTX4g/m2(DOX后8-24 DNR30mg/2,d8-15-22-29 VCR1.4mg/m2,1,8,15,小時(shí)）并四氫葉酸解救 L-ASP10000Id12,15,1822L-ASP25000IU/m2,d4 21,24,27.30,33 Pred60mg/m2,d1-28ITAra-C1，d0 ITMTX12mg,d1,15,29 L-ASP6000U/m2,d17-2816 PhaseB(d33達(dá)CR患者)CTX1000mg/m2,d36,64 強(qiáng)化1B,2BCNS預(yù)防，3wk Ara-C2g/m2,d1-418Gy顱腦照射 45-48,52-55,59-62 VP-16500mg/m2,d1-4ITMTX/Ara-C2/wk2wk 6-MP60md36-64然后每18周一次 ITMTX12mg,559 強(qiáng)化2ADNR60mg/m 2,d1-3強(qiáng)化30wk 強(qiáng)化 VCR1.4mg/m2,1,8,15DOX30mg/m2,d1 6-MP25mg/m2/d,1-56 Pred60mg/m2,d1-21VCR2mg,d1 MTX5g/m2,d8,22,36,50 L-ASP12000U/m2,Pred120mg/m2,d1-5 ITMTX12mg,8,22,36,50 tiw2wk6-MP50mg/m2,d1-15 L-ASP25000Iu/m2,10,24,38,52以上各藥每3周一次 再誘導(dǎo) 強(qiáng)化1C,2C,3CL-ASP25000Iu/m2/wk20次 方案II MTX220mg/m 2,iv,Dex10mg/m2,d1-21 隨后60mg/m2/h36h維持治療至CCR24個月 VCR1.5mg/m2,8,15,22,29 四氫葉酸50mg/m2,VCR2mg,d1 DOX30mg/m2,8,15,22,29 Pred120mg/m2,d1-5 L-ASP10000Iu/M2,8,11,15,18至MTX＜0.05μmol/LMTX30mg/m2,d1,8,15 CTX1000mg/m2,d36 6-MP75mg/m2,d1-286-MP50mg/m2,d1-15 ara-C75mg/m2,38-41,45-48每3周一療程 6-TG60mg/m2,d36-49 治療順序1A,1B,1C,2A,ITMTX12mg,38,45 2B,2C,3C高危(d33未CR)強(qiáng)化 CNS預(yù)防HR-1 MTX12mg(IT),d1(1A),Dex20mg/m2,d1-5 1,8,15,22,29(1B)6-MP100mg/m2,d1-5VCR1.5mg/m2,d1,5 維持治療（至CCR30月）MTX5g/m2,d1 6-MP75mg/m2,qdAra-C2g/m2,q12h,d5 MTX20mg/m2,qwL-ASP250/mMTX/Ara-C/PSL(IT),d1HR-2Dex20mg/m2,d1-56-TG100mg/m2,d1-5VDS3mg/m2,d1MTX5g/m2,d1Ifo400mg/m2,d1-5DNR50mg/m 2,d5L-ASP25000Iu/m2,d6MTX/Ara-C/Psl(IT),d1HR-3Dex20mg/m2,d1-5Ara-C2g/m2/,q12h,d1,2VP-16150mg/m2,d3-5L-ASP25000Iu/m2,d6MTX/Ara-C/Psl(IT),d5維持治療（再誘導(dǎo)2周后或9次HR方案后）至24月6-MP50mg/m2,qdMTX20mg/m 2,qw注：VCR（長春新堿）單次最大劑量2mg。ALLDFCI兒童方案治療15578%（5）Stoc（6）及Boisse（7分別對接受兒童方案和成人方案患者進(jìn)行比較，結(jié)果兒童方案CR率和生存率顯著高于成人方案。成年人ALL是否采用兒童方案優(yōu)于成人方案目前尚不肯定，主要的問題是成人是否能夠耐受兒童方案的劑量強(qiáng)度。小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示＜55歲成人患者接受兒童急淋方案無病生存率明顯優(yōu)于成人方案,少有嚴(yán)重不良反應(yīng)（8，9）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防是ALL12-18cGy鞘內(nèi)注射阿糖胞苷或阿糖胞苷加甲氨喋呤。單純鞘內(nèi)注射預(yù)防T-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病僅在白細(xì)胞不增高的患者與合并頭顱照射療效相當(dāng)100109/3年EFS17.9%（81.9%）（10）。26-MP聯(lián)合或長春堿類、蒽環(huán)類。（三第一次緩解后行造血干細(xì)胞移植在標(biāo)?；颊咧胁⑽达@示出優(yōu)勢ALL-BMF90和95試驗(yàn)結(jié)果顯示在高危ALL（聯(lián)合化療一程未緩解）第一次緩解后有HLA供者的病人行AlloBMT5年DFS678%vs.425%）（11）LALA94第二次緩解病人Allo-SCT4OS44%2，但在CR1患者2。對于無HLA相合家庭成員的患者，非血緣供者是另一選擇。ALL-BFM90和LALA94回顧分析MUD或半相合家庭成員供者BMT治療成人ALL，與全相合家庭成員供者移植相比生存期無差別。自體造血干細(xì)胞移植治療T-ALLGOELAM763%64%（14）MRCUKALLXII/ECOGE2993隨機(jī)試驗(yàn)則顯示自體造血干細(xì)胞移植治療標(biāo)危ALL5OS僅37%5yOS為46%，明顯優(yōu)于自體造血干細(xì)胞移植）。（四）靶向治療：1BCR/ABLPh+ALL70%合應(yīng)用可增加療效，并有可能減少M(fèi)RD，ThomashyperCVAD治療26例初診Ph+ALLCR96%52年DFS87%12-18%NUP214-ABL1 陽性T-ALL伊馬替尼耐藥患者可考慮二代TKI達(dá)沙替尼或尼洛替尼。2、Notch1突變Gamma分泌酶抑制劑：Gamma-分泌酶（secretase）是一多種蛋白酶復(fù)合物，刺激細(xì)胞內(nèi)蛋白裂解釋放，包括Notch1受體。Gamma-分泌酶抑制劑體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)能抑制Notch1信號傳導(dǎo)，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。3是ara-G的前體，通過嘌呤核苷磷酸化酶）轉(zhuǎn)化為ara-G抑制DNA合成PNP途徑主要存在于T-ALL，因此Nelarabin具有高度選擇性。CALGB19801 研究對復(fù)發(fā)難治成人T-ALL患者采用Nelarabin單藥、35三次，每22天一周期，總有效率41%，CR31%，1年生存率28%。兒童由于中樞神系統(tǒng)毒性Nelarabin劑量由1200mg/m2降至650mg/m2例兒童ALL患者CR35%但第一次復(fù)發(fā)者CR49%。與目前一線化療藥物聯(lián)合使用正在探索中。4、單克隆抗體：在CD20表達(dá)的ALL患者，利妥昔單抗可提高緩解率減少耐藥，并可能延長無病生存期。（五）總結(jié)：緩解后治療的強(qiáng)度和方案選擇是長生存的重要因素。兒童急淋方案是ALL一血干細(xì)胞移植仍然是化療失敗的首選，不提倡自體造血干細(xì)胞移植作為ALL的一線治療。我國患者的方案優(yōu)化有待進(jìn)一步探討。參考文獻(xiàn)1、 PuiCH，EvansWE:Treatmentofacutelymphoblasticleukemia.NEnglJ2006;354:166-1782、 IwamotoS,MiharaK,DowningJR,etal:Mesenchymalcellsregulateresponseofacutelymphoblasticleukemiacellstoasparaginase.JClinInvest2007;117:1049-10573、 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