發(fā)熱查因的病因分析及診斷思路

發(fā)熱待查病因分析及診斷思路作者：黃珍（廣西醫(yī)科大學(xué)本碩07級實(shí)習(xí)生）作者單位：廣西南寧市第一人民醫(yī)院發(fā)熱待查是臨床上常見的疑難雜癥，由于病因錯綜復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，往往在短期內(nèi)難以明確診斷,甚至部分病例始終診斷不明，以致延誤治療。鑒于此，1961年，Petersdorf和Beeson首次提出了原因不明發(fā)熱（feverofunknownorigin,FUO）這一臨床概念，并做了相關(guān)研究，提出發(fā)熱待查的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：發(fā)熱熱程〉3周，體溫高于38.3C。，在住院1周后詢問病史、體格檢查與常規(guī)實(shí)驗室檢查而病因不明者【1】。鑒于時間和空間的差異性，國內(nèi)有學(xué)者提出當(dāng)體溫超過37.5C。，發(fā)熱時間超過2-3周，經(jīng)過一定檢查后病因仍未明確者，稱為發(fā)熱原因待查（FUO）⑵。為提高對發(fā)熱待查的病因分析及診斷水平，本文對近期發(fā)熱待查研究進(jìn)展做一綜述。1、 FUO總體概況自1961年起，人類通過長期的臨床實(shí)踐對FUO有一定的認(rèn)識，F(xiàn)UO發(fā)病多呈非典型表現(xiàn)，首先考慮感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病三大類。有資料表明三大類疾病共約占FOU病因中72%—96%左右，其中由于感染引起在國內(nèi)占48%一69%左右，隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，傳染病逐漸減少，腫瘤性發(fā)熱的比例有增高趨勢，約占10-18%左右，同時人們逐漸對風(fēng)濕性疾病的認(rèn)識的提高也使該類疾病所占的比例也增至15-28%左右【3】-[10]。隨著診斷技術(shù)的提高，F(xiàn)UO的確診率也逐漸提高，但是依然存在小部分FUO無法明確診斷。在明確病因方面依然棘手，這還需要我們臨床醫(yī)師們更多的努力。2、 體溫變化機(jī)制和FUO原因分析2.1發(fā)熱機(jī)制發(fā)熱是由發(fā)熱激活物作用于機(jī)體，激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（EP）,EP作用于體溫調(diào)節(jié)中樞（視前區(qū)下丘腦前部POAH）引起POAH發(fā)熱反應(yīng)。發(fā)熱激活物包括外致熱原（細(xì)菌、病毒、真菌、螺旋體、瘧原蟲等病原微生物）和某些體內(nèi)產(chǎn)物（抗原抗體復(fù)合物、類固醇、尿酸結(jié)晶等），EP細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、星狀細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等，當(dāng)其為發(fā)熱激活物激活時啟動EP的合成，如IL-1、TNF、IFN、IL-6、MIP-1、IL-8等，研究表明，EP可經(jīng)血腦屏障、終板血管器、迷走神經(jīng)等途徑作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起中樞介質(zhì)釋放，繼而引起調(diào)定點(diǎn)的改變，正調(diào)節(jié)介質(zhì)使體溫升高，相反，負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)是體溫降低【11】-【12】。FUO原因分析【2】FUO的病因超過200種，以感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病為主，本文僅對部分疾病進(jìn)行討論。一、 敗血癥：尋找原發(fā)灶、可有寒戰(zhàn)、高熱、感染中毒癥狀，確診靠病原學(xué)檢查。真菌敗血癥發(fā)生于愛之病、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、長期使用廣譜抗生素者。故凡長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、廣譜抗生素者，病情一度改善，但不久加重，血培養(yǎng)細(xì)菌反復(fù)陰性，未能找出解釋原因。特別存在身體真菌感染灶等應(yīng)高度懷疑真菌敗血癥，血培養(yǎng)真菌陽性可確診。二、 結(jié)核?。号R床不典型病例較多，包括肺內(nèi)結(jié)核與肺外結(jié)核，病人可有結(jié)核中毒癥狀，午后潮熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等，復(fù)查胸片、結(jié)核菌素試驗陽性有助于診斷，血沉增快，若培養(yǎng)抗酸分枝桿菌陽性可以診斷。必要時可以取組織活檢，如淋巴結(jié)等。三、 傷寒、副傷寒：典型熟型為病程第一周溫度階梯上升，第2-3周為稽留熱，第4周為馳張熱，之后階梯下降。可有玫瑰疹，肥達(dá)試驗陽性具有輔助診斷意義。血液和骨髓培養(yǎng)陽性可確診。四、 感染性心內(nèi)膜炎：風(fēng)濕性心瓣膜病或先天性心臟病有原因未明發(fā)熱1周以上者，應(yīng)考慮此病。臨床出發(fā)熱外，尚可有乏力、皮膚粘膜瘀點(diǎn)、肝脾大、貧血、杵狀指、心臟雜音變化、外周WBC升高等，超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)贅生物，血液與骨髓培養(yǎng)陽性有助于診斷。五、 SLE：長期不規(guī)則發(fā)熱，伴有多器官損害的臨床表體陽現(xiàn)，育齡期女性多見，有面部蝶形紅斑、關(guān)節(jié)疼痛、心肌炎、腎功損害、抗雙鏈DNA抗體陽性、抗Sm抗性、抗核抗體滴度升高。六、 白血?。河胸氀?、感染及出血傾向。血象可見為成熟的白細(xì)胞比例增高，骨髓涂片可確診。七、 實(shí)質(zhì)性癌腫引起的發(fā)熱：主要由于（1）癌腫生長迅速、癌腫引起組織破壞和壞死。（2）多數(shù)發(fā)熱有繼發(fā)性的感染引起，如結(jié)腸癌并發(fā)潰瘍感染，肺癌引起支氣管阻塞引起感染等。（3）腦瘤位于下丘腦附近可引起高熱。八、 藥物熱：熱型不規(guī)則，可伴有肌肉關(guān)節(jié)痛，嗜酸性粒細(xì)胞增多。雖有高熱，不伴有明顯毒血癥狀，一般情況好?？赏Ｋ幱^察，可在48小時內(nèi)退熱，再度用藥，再度發(fā)熱。常見于磺胺、青霉素、苯妥英鈉、巴比妥鹽等。九、 布氏菌?。憾嘁娪谀羺^(qū)，病人有使用生乳或乳制品感染史。長期體溫呈波浪狀發(fā)熱。血清凝集反應(yīng)滴度在1：100以上和骨髓培養(yǎng)陽性有診斷價值。十、局灶性細(xì)菌性感染：腹腔內(nèi)膿腫多有手術(shù)或外傷史，膈下膿腫多見，X線可見膈肌活動受限，BUS、CT、MRI診斷意義大?？捎泻畱?zhàn)、高熱、感染中毒癥狀，同時也應(yīng)注意其他部位的局灶隱形感染，如牙齦、鼻竇、乳突、盆腔等。十一、傳染性單核細(xì)胞增多癥：傳染性單核細(xì)胞增多癥有EB病毒引起，診斷要點(diǎn)：（1）發(fā)熱、頭痛、咽痛、頸淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮疹等。（2）血中異性淋巴細(xì)胞達(dá)白細(xì)胞總數(shù)10%，或絕對值大10*109/L。（3）血清嗜異性凝集素滴度達(dá)1：64或更高。（4）血清抗EB病毒抗原的IgM抗體陽性。十二、全身性巨細(xì)胞性包涵體?。喝硇跃藜?xì)胞性包涵體病有巨細(xì)胞病毒引起，診斷可依據(jù)（1）除外其他的長期發(fā)熱。（2）血清抗CMV補(bǔ)體結(jié)合抗體升高大于4倍（3）血液或尿液中分離出病原體。十三、肝膿腫：阿米巴和細(xì)菌性膿腫多見，肝功能多正常，有肝臟大、壓痛。BUS、CT、MRI診斷意義大。B超引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺引流液檢查有助診斷。十四、黑熱?。悍彩莵碜孕陆?、陜西、甘肅等流行區(qū)長期發(fā)熱原因不明伴有肝脾大、鼻出血、消瘦、白細(xì)胞減少者應(yīng)考慮。血清補(bǔ)體結(jié)合試驗陽性有助診斷，骨髓涂片、肝脾活檢發(fā)現(xiàn)病原體可診斷。十五、風(fēng)濕熱：有A組乙型溶血性鏈球菌感染后發(fā)生的一種自身免疫性疾病。除發(fā)熱外，有風(fēng)濕熱史或近期有鏈球菌感染證據(jù)，如ASO增高或者咽拭子培養(yǎng)乙型溶血性鏈球菌陽性。血沉快，C反應(yīng)蛋白高。十六、變應(yīng)性亞敗血癥：病因未明，認(rèn)為是細(xì)菌感染和變應(yīng)反應(yīng)的綜合表現(xiàn)。臨床上一間歇高熱、關(guān)節(jié)痛和皮疹為主要癥狀。血沉快，細(xì)菌培養(yǎng)陰性，類風(fēng)濕因子、ANA、ASO和狼瘡細(xì)胞均陰性。血象有中性粒細(xì)胞明顯增多，中度正細(xì)胞低色素性貧血。抗生素治療無效，激素治療有效。十七、急性血吸蟲?。洪L期發(fā)熱，肝臟腫大、壓痛、腹瀉等癥狀。近期有疫水接觸史，嗜酸性粒細(xì)胞增多，糞便可檢出蟲卵。十八、惡性組織細(xì)胞?。呵譂櫠嗥鞴伲怨撬瓒嘁?，需骨髓反復(fù)檢查才能發(fā)現(xiàn)，活檢檢出形態(tài)異常的惡性組織細(xì)胞有助診斷。十九、中樞性發(fā)熱：腦部疾病如病毒性腦炎、嚴(yán)重腦外傷、腦出血波及下丘腦等可引起較長時間的發(fā)熱。主要由于體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙。二十、甲亢及危象：甲狀腺功能試驗有助診斷。3、 FUO的診斷思路Adhikarm】提出5個步驟進(jìn)行檢查：1、首先考慮常見病，然后考慮罕見病或新發(fā)?。?、詳細(xì)詢問病史、流行病學(xué)史，進(jìn)行全面的體格檢查；3、停用一切可能影響實(shí)驗室檢查的非急需藥物，首先進(jìn)行一般檢查，作出可疑診斷后進(jìn)行有目的的補(bǔ)充檢查，部分檢查需反復(fù)多次復(fù)查；4、若無法明確診斷，應(yīng)考慮進(jìn)行侵入性檢查、組織活檢、手術(shù)探查等；5、在以上方法均無法確診的情況下，可進(jìn)行診斷性治療，尤其對高度懷疑結(jié)核、支原體、衣原體、病毒感染，而病原體分離困難的患者，可實(shí)施試驗性治療。細(xì)菌的各種培養(yǎng)尤其是血培養(yǎng)的最佳時機(jī)在病程的第1?2周【14】，但大多數(shù)病人在院外已用抗生素治療，降低了細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率，此外，疾病早期有時培養(yǎng)也可陰性，故而細(xì)菌培養(yǎng)需反復(fù)多次。常見的腫瘤疾病有淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病、白血病、腎癌等，以淋巴、血液組織腫瘤占多數(shù)，其中不典型淋巴瘤診斷最困難，病灶隱匿，診斷難度大，部分患者淋巴結(jié)活檢1次無法明確診斷，需經(jīng)多次淋巴結(jié)活檢以提高陽性率。4、 小結(jié)4.1.1感染性疾病仍是FUO的最主要病因，占FUO的48%—69%。引起感染的病原體以常見致病微生物為多。結(jié)核病仍是感染性FUO的主要原因，其中肺外結(jié)核居多。造成結(jié)核病診斷困難的原因：（1）臨床表現(xiàn)多樣化、不典型，發(fā)病部位隱蔽；（2）當(dāng)深部淋巴結(jié)核已有耐藥性產(chǎn)生時，1?3個月的試驗性抗結(jié)核治療，病情可無改善，容易據(jù)此否定結(jié)核病的診斷【15】。此外感染性心內(nèi)膜炎也是FUO的常見病因。真菌感染在FUO病因中所占比例不大，但隨著免疫抑制劑、化療藥物、激素的應(yīng)用，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的增多，真菌感染仍應(yīng)警惕，尤其是深部真菌感染，早期表現(xiàn)不典型，但病情進(jìn)展快，病死率高，更應(yīng)引起重視。腫瘤性疾病占FUO的10%-18%，幾乎所有常見惡性腫瘤均可表現(xiàn)有不明原因發(fā)熱，但最常見的是淋巴瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著診斷手段的進(jìn)步，惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病在FUO中所占比例近年來有下降趨勢。4.1.3風(fēng)濕性疾病占FUO的15%-28%,結(jié)締組織病并非都以發(fā)熱為主要癥狀，但如有發(fā)熱則為長程發(fā)熱。各種結(jié)締組織病根據(jù)出現(xiàn)發(fā)熱機(jī)率的高低排列為：成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肌肉或（和）皮肌炎、系統(tǒng)性硬皮癥。多系統(tǒng)受損為結(jié)締組織病的臨床特征，實(shí)驗室檢查有循環(huán)自身抗體和高球蛋白血癥。其他疾病如組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎、Crohn病、結(jié)節(jié)病、慢性肝炎、藥物熱等。有慢性腎病、糖尿病、血液病或接受腎上腺皮質(zhì)激素（激素）、免疫抑制劑患者易并發(fā)機(jī)會感染。部分地區(qū)如新疆等牧區(qū)可有布氏桿菌病、黑熱病和寄生蟲病散發(fā)流行。但仍有小部分的發(fā)熱原因始終不明，值得進(jìn)一步研究探討。4.2.1搜集詳盡的病史很重要，包括飲酒、用藥情況、職業(yè)、寵物、旅行、家族性疾病和過去病史。通過病史可提供線索的疾病包括阿米巴?。ㄍ鈬眯校?、家族性地中海發(fā)熱（家族史）、鸚鵡熱（接觸鸚鵡）、轉(zhuǎn)移癌（過去原發(fā)癌）、鈹中毒（職業(yè)）和藥物熱（服藥史）。而主訴并不總是直接揭示診斷,僅有約半數(shù)訴腹部不適和約1/4訴中樞神經(jīng)系統(tǒng)不適的患者，病灶確實(shí)存在于主訴部位。細(xì)致的體格檢查可以發(fā)現(xiàn)提示診斷的體征，尤其要掌握每種疾病最為特征的體征，只有仔細(xì)而全面的體檢才會發(fā)現(xiàn)這些提示診斷的體征，有報道異常體征中有60%提示診斷，其中有一半體征是在再次體檢時發(fā)現(xiàn)的。4.2.3根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗室檢查項目，并結(jié)合臨床表現(xiàn)正確解釋檢查結(jié)果，將有助于診斷。4.2.4影像學(xué)技術(shù)對FUO的診斷作用日漸增加，有報道稱可診斷約1/4的FUO病例；腹部B超和CT有助于腹腔內(nèi)疾病的診斷，但當(dāng)在正常解剖結(jié)構(gòu)破壞、腫塊體積過小或未用造影劑等時，可能會出現(xiàn)假陰性CT的結(jié)果；核磁共振（MRI）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷意義優(yōu)于CT，但CT對腦部鈣化病變（如肉芽腫性疾病、寄生蟲疾病）的診斷優(yōu)于MRI。在上述檢查完成后仍不能提示FUO診斷時，常需選擇侵入性檢查。在B超或CT引導(dǎo)下的穿刺活檢,可能獲得直接提示診斷的結(jié)果；骨髓穿刺做細(xì)胞學(xué)檢查和病原體培養(yǎng)或直接檢查，均有助于診斷。但FUO患者僅有貧血，并不是骨髓穿刺的指征。有皮膚或肌電圖異常的部位可行皮膚或肌肉活檢；全身性淋巴結(jié)疾病時可行淋巴結(jié)活檢；4.2.6只有當(dāng)臨床、實(shí)驗室、影像學(xué)檢查均提示腹腔內(nèi)異常時而缺乏其他依據(jù)時，才考慮腹腔鏡檢查或剖腹探查；腹腔鏡結(jié)合直視下活檢可有助于診斷。4.3FUO的診斷應(yīng)遵循一個基本的簡單思維法則：先常見病、多發(fā)病，后少見病、罕見?。幌绕髻|(zhì)性疾病，后功能性疾??；先一元論，后二元論。具體歸納如下：【15】（1）概率診斷法。如：發(fā)熱年齡概率法：年輕患者以感染性疾病居多，女性尿路感染明顯高于男性，在兒童，呼吸道感染是第一位病因。發(fā)熱時間概率法：發(fā)熱4周內(nèi)，多提示感染性發(fā)熱；隨時間的延長，腫瘤、結(jié)締組織疾病的可能性增加。發(fā)熱程度概率：高熱伴畏寒者多提示感染性疾病，低熱傾向于非感染性發(fā)熱。發(fā)熱地點(diǎn)概率法：應(yīng)重點(diǎn)了解本地區(qū)常見傳染病的流行情況，有些疾病有明顯的自然疫源性，由于人口流動性增加，使本地罕見病也不斷碰到，這一點(diǎn)容易忽略。病變部位定位診斷法。通過發(fā)熱的伴隨癥狀進(jìn)行相應(yīng)檢查可得出定位診斷。體檢要全面，尤其應(yīng)注意容易忽略的部位：咽部、扁桃體、牙齦、鼻腔、淋巴結(jié)、脊柱，女性應(yīng)做婦科檢查，它們往往可提供診斷和鑒別診斷的線索。排除診斷法。先提出一組與臨床表現(xiàn)相似的疾病，根據(jù)概率大小排序，然后針對性收集臨床資料逐一排除可能性小的疾病，常與診斷性治療并用。4.4臨床診斷的誤區(qū)：（1）臨床醫(yī)師本身內(nèi)科基礎(chǔ)不扎實(shí)，所考慮到的發(fā)熱原因不全面和系統(tǒng)。（2）詢問病史不詳細(xì)，體格檢查不仔細(xì)，或患者因某些自身原因隱瞞病史，容易遺漏重要信息造成誤診和漏診。（3）缺乏動態(tài)觀察和思維。疾病和臨床表現(xiàn)是動態(tài)發(fā)展的過程，要求臨床醫(yī)生多詢問和觀察，及時掌握病情的變化、順應(yīng)疾病的發(fā)展思考問題，而不是停留在初診的病史和體檢上。（4）缺乏系統(tǒng)性診斷思維。臨床表現(xiàn)的多樣化已經(jīng)給診斷帶來困難，如果醫(yī)生不能全面分析、綜合考慮，只見樹木、不見森林的錯誤就不能避免。醫(yī)生所遇到的疾病現(xiàn)象并不都代表疾病的本質(zhì)，有時甚至是假象，因此我們的思維不能僵化。（5）過早和盲目的對發(fā)熱的某些對癥治療干預(yù)，掩蓋了病情。參考文獻(xiàn)【1】PetersdorfRG,BeesonPD.Feverofunexplainedorigin:reporton100cases.Medicine,1996;40（1