2022年醫(yī)學(xué)專題-第20章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-1

第二十章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs藥學(xué)院藥理學(xué)教研室第一頁，共五十頁。

學(xué)習(xí)目標(biāo)

1.解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用及作用機(jī)制(jīzhì)？

2.阿司匹林的藥理作用、作用機(jī)制、用途及不良反應(yīng)？

3.阿司匹林哮喘的機(jī)制是什么？應(yīng)如何治療？第二頁，共五十頁。第三頁，共五十頁。第四頁，共五十頁。19世紀(jì)20年代，一位瑞士化學(xué)家從合葉子屬植物內(nèi)提取出了有效的止痛藥--水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很劇烈的人才(réncái)服用它。第五頁，共五十頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)

一、概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用(zuòyòng)的藥物。

---又稱為非甾體抗炎藥。第六頁，共五十頁。解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)作用部位(－)第七頁，共五十頁。膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趨化）收縮支氣管增加血管通透性第八頁，共五十頁。

環(huán)氧酶(COX)

COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型（固有(gùyǒu)型）誘導(dǎo)型生成固有的，誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于正常組織中存在于受損傷（血管、胃、腎）的組織中功能穩(wěn)定細(xì)胞功能具有強(qiáng)烈的致

保護(hù)細(xì)胞炎、致痛作用如被抑制不良反應(yīng)治療作用第九頁，共五十頁。二、NSAID基本藥理作用

（一）抗炎、抗風(fēng)濕作用：

1.

環(huán)氧酶

花生四烯酸

COX-2(誘導(dǎo)型)

ＰG

2.炎癥介質(zhì)---ＰG

的作用

⑴引起血管擴(kuò)張，通透性增加⑵局部充血，組織水腫、疼痛⑶增強(qiáng)緩激肽的致炎作用⑷并直接刺激(cìjī)外周痛覺感受器，引起痛覺。第十頁，共五十頁。

3.

NSAID可抑制體內(nèi)的環(huán)氧酶(COX)的活性，包括COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)兩種同工酶，使ＰG生成減少，炎癥反應(yīng)減弱；但不能根治也不能防止疾病的發(fā)展。

4.但COX-1(結(jié)構(gòu)型)為正常構(gòu)型,多分布于胃、腎、血管中，起到保護(hù)組織的作用；

5.除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均有此作用，能抑制(yìzhì)炎癥局部ＰG合成,使炎癥緩解或消失，緩解炎癥的紅腫熱痛。第十一頁，共五十頁。

（二）解熱作用：

1.

發(fā)熱機(jī)制

致熱原中樞ＰG增多體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點上調(diào)（＞370C）引起熱量蓄積增加，散熱減少，病人(bìngrén)體溫升高、發(fā)熱。第十二頁，共五十頁。

2.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性，減少(jiǎnshǎo)前列腺素(PG)的合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點恢復(fù)正常，降低體溫。

3.NSAID只是抑制中樞環(huán)氧酶(COX)

，減少中樞PG的合成，即對已經(jīng)出現(xiàn)的PG無作用。

4.僅影響散熱過程，不影響產(chǎn)熱過程。

5.僅使高熱體溫降至正常，對正常體溫?zé)o影響。第十三頁，共五十頁。

（三）鎮(zhèn)痛作用：

1.疼痛機(jī)制

組織損傷或炎癥時,局部釋放炎癥介質(zhì)

(PG、緩激肽、組胺等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信號），直接刺激外周痛覺(tòngjié)感受器，感覺中樞，引起疼痛。

2.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，因為PG增多，直接刺激外周痛覺感受器，引起疼痛。第十四頁，共五十頁。3.鎮(zhèn)痛機(jī)制是NSAID抑制炎癥局部PG合成，減輕PG致痛作用，減弱(jiǎnruò)疼痛；且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。4.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶，對慢性鈍痛有中等鎮(zhèn)痛作用，對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。5.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。第十五頁，共五十頁。三、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類（一）水楊酸類：

乙酰水楊酸水楊酸鈉（二）苯胺類：

對乙酰氨基酚非那西?。ㄈ┻吝蛲悾罕Ｌ┧闪u基(qiǎngjī)保泰松（四）其他有機(jī)酸類：吲哚美辛芬酸類布洛芬吡羅昔康第十六頁，共五十頁。

第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

阿司匹林(aspirin，乙酰水楊酸)

一、體內(nèi)過程：

1.吸收口服(kǒufú)易吸收，吸收部位在胃及小腸上段，在體內(nèi)被酯酶水解為水楊酸，血漿蛋白結(jié)合率高（80%～90%）。

2.分布體內(nèi)分布廣。第十七頁，共五十頁。3.代謝：肝臟代謝，能力有限口服劑量(jìliàng)<1g，一級動力學(xué)消除，T1/2約2-3h；口服劑量>1g，零級動力學(xué)消除，T1/2約15-30h。

4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大阿司匹林aspirin(乙酰水楊酸)

在堿性尿液中可排出85%；在酸性尿液中可排出5%左右；

中毒時，血中水楊酸濃度過高，處理→可堿化尿液，抑制重吸收，促進(jìn)水楊酸的排泄。第十八頁，共五十頁。二、藥理作用及臨床應(yīng)用：

1.解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕、抗炎⑴

Aspirin

解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠，組成復(fù)方（復(fù)方阿司匹林，APC），可用于治療感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛(yátònɡ)、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等慢性鈍痛；⑵應(yīng)避免大量使用解熱、鎮(zhèn)痛藥，以免病人大汗淋漓、虛脫、抵抗力下降；

第十九頁，共五十頁。第二十頁，共五十頁。第二十一頁，共五十頁。⑶Aspirin有很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，能迅速緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀；⑷抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，療效迅速確實,較大劑量治療(zhìliáo)急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抗風(fēng)濕應(yīng)用到最大耐受量；注意監(jiān)測血藥濃度，以防中毒；

⑸對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛、消炎；⑹風(fēng)濕和類風(fēng)濕首選。第二十二頁，共五十頁。第二十三頁，共五十頁。第二十四頁，共五十頁。血小板膜磷脂(línzhī)磷脂酶A2花生(huāshēnɡ)四烯酸（AA）環(huán)氧酶TXA2合成酶TXA2PGH2PGG2

注：TXA2(血栓素A2)具有強(qiáng)大的聚集(jùjí)血小板作用；小劑量aspirin→抗血栓↑(－)小劑量阿司匹林第二十五頁，共五十頁。膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量Aspirin抗血栓形成(一)

大劑量Aspirin血栓形成PGI2呈動態(tài)平衡TXA2第二十六頁，共五十頁。

2.影響血小板的功能：

⑴小劑量Aspirin

→

抑制炎癥部位血小板PG合成酶→減少血小板中血栓素A2

(TXA2)生成→抑制血小板的凝集

→

抗血栓形成；⑵大劑量Aspirin→

直接抑制血管壁中的PG合成酶→減少前列環(huán)素(PGI2)的合成→PGI2是TXA2的生理拮抗劑，

PGI2減少，則TXA2相對(xiāngduì)占優(yōu)勢→

引起血栓形成；第二十七頁，共五十頁。

⑶血小板PG合成酶對Aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高；⑷抗血小板聚集作用

小劑量(jìliàng)時，Aspirin（50～150mg/日），主要抑制炎癥部位血小板PG合成酶→使TXA2生成減少→抗血栓；⑸促血小板聚集作用

大劑量時，Aspirin（＞600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶→使PGI2的生成減少→血栓形成。第二十八頁，共五十頁。

⑹臨床應(yīng)用

小劑量、長期應(yīng)用，可用于預(yù)防腦血栓心肌梗塞

3.其他(qítā)作用⑴酸化膽道：用于膽道驅(qū)蟲；⑵抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排出，用于治療痛風(fēng)病。第二十九頁，共五十頁。

三、不良反應(yīng)：

1.胃腸道反應(yīng)⑴機(jī)制對胃粘膜的直接(zhíjiē)刺激作用；興奮延腦CTZ；抑制COX-1(結(jié)構(gòu)型)→抑制PGs對粘膜的保護(hù)作用。⑵表現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適；大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血。第三十頁，共五十頁。2.凝血障礙

⑴加重出血傾向，延長出血時間維生素K可預(yù)防；對嚴(yán)重肝損害，凝血酶原過低，維生素K缺乏及血友病人可引起出血，故這些病人應(yīng)避免(bìmiǎn)使用。⑵術(shù)前一周及臨產(chǎn)婦不宜應(yīng)用第三十一頁，共五十頁。

3.過敏反應(yīng)⑴以蕁麻疹和哮喘最常見⑵阿司匹林哮喘某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)(yòufā)的哮喘；故有哮喘史者禁用。第三十二頁，共五十頁。

⑶腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療。

PGE2→擴(kuò)張支氣管平滑肌；

β2-R→擴(kuò)張支氣管平滑??；白三烯對PGE2的作用依賴性強(qiáng)，依賴β2-R的作用??；

思考：嗎啡(mafēi)、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素適用于哪種哮喘？為什么？第三十三頁，共五十頁。膜磷脂(línzhī)花生(huāshēnɡ)四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)PGI2擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管擴(kuò)張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.Aspirin

第三十四頁，共五十頁。4.水楊酸反應(yīng)

⑴劑量過大時(≥5g)可引起；⑵大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀(zhèngzhuàng)；⑶處理停藥，并靜滴碳酸氫鈉，以促進(jìn)藥物排泄。

第三十五頁，共五十頁。5.Reye`s綜合征(瑞夷綜合征)：⑴少數(shù)小兒在病毒感染發(fā)熱后使用Aspirin，可引起肝脂肪變性—腦病綜合征；⑵可能與抑制體內(nèi)干擾素有關(guān)；⑶罕見(hǎnjiàn)，較嚴(yán)重，預(yù)后差。所以，病毒感染者，禁用Aspirin。第三十六頁，共五十頁。

對乙酰氨基酚及非那西汀

acetaminophenandphenacetin

對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚；對乙酰氨基酚是非那西汀體內(nèi)的代謝物；二者具有(jùyǒu)相似的藥理作用。第三十七頁，共五十頁。非那西汀對氨基(ānjī)苯乙醚對乙酰氨基酚毒性(dúxìnɡ)代謝物→與谷光甘肽結(jié)合結(jié)合物肝臟毒性、腎臟損害(sǔnhài)、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙?；危?0%～90%去乙基）5%羥化第三十八頁，共五十頁。第三十九頁，共五十頁。

對乙酰氨基酚（Acetaminophen）

又名撲熱息痛（Paracetamol）

1.解熱鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)緩和而持久，強(qiáng)度似Aspirin；

2.抗炎抗風(fēng)濕作用弱，無抗炎應(yīng)用價值；

3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱；

4.用于對Aspirin過敏或不能耐受者；

5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮(zhèn)痛，是小兒退熱的首選藥。第四十頁，共五十頁。

6.不良反應(yīng)⑴治療量很少而輕，偶見過敏(guòmǐn)；較少引起胃潰瘍、出血及穿孔。

⑵大劑量可致肝損害；高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血。第四十一頁，共五十頁。第二節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥特點：

1.對環(huán)氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用

→因而其抗炎作用強(qiáng)；

2.不抑制環(huán)加氧酶(COX-1)→副作用?。?/p>

3.適應(yīng)證同吡羅昔康（炎痛喜康）→抗炎、抗風(fēng)濕；

4.目前臨床用的不多，是將來(jiānglái)的發(fā)展方向。第四十二頁，共五十頁。

解熱(jiěrè)和降溫的區(qū)別藥物阿司匹林

氯丙嗪對正常體溫---

+物理降溫不必需必需降至正常以下不

可機(jī)制抑制PG生成抑制體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫調(diào)節(jié)點恢復(fù)正常途徑增加出汗體溫調(diào)節(jié)失靈用途退燒低溫、人工冬眠第四十三頁，共五十頁。

嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較藥物嗎啡

阿司匹林作用部位CNS外周機(jī)制